DE2917535C2 - Gegen Denaturierung beständige Insulinlösungen - Google Patents
Gegen Denaturierung beständige InsulinlösungenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Insulinlösungen insbesondere solche aus Rinder-, Schweine-, Humaninsulin oder einem
Des-Bl-Phenylalanin-Derivat dieser Insuline, die gegen Denaturierung von Insulin an Grenzflächen beständig
sind.
Rinder-, Schweine-, Humaninsulin oder deren Des-Bl-Phenylalaninderivate mit einem Zinkgehalt bis 0,8%
öezogen auf das Insulingewicht sind in wäßrigen Medien unterhalb von pH 4,3 und oberhalb von pH 6,5 klar
gelöst. Die genannten Insuline bilden in wäßriger Lösung Aggregate, so daß die Lösung einen Gleichgewichtszustand
aus monomeren, dimeren, tetrameren, bexameren und oligomeren Insulinmolekülen darstellt. Es ist bekannt,
daß Insulin an hydrophoben Oberflächen, wozu auch die Grenzfläche Lösung/Luft zählt, stark adsorbiert
wird (Weisenfeld et al„ Diabetes 17, 766 [1968] und Browne et al, Eur. J. Biochem. 33, 233 [1973]). Eigene
Versuche haben ergeben, daß das adsorbierte Insulin an der Oberfläche denaturieren kann. Dieser Prozeß wird
durch Temperatur und Bewegung der Lösung beeinflußt. Das denaturierte Produkt wird als polymeres Aggregat
wieder desorbiert und fällt bei einer genügend hohen Konzentration in der Lösung als Niederschlag aus oder
bildet ein thixotropes Gel. Das denaturierte Insulin ist biologisch unwirksam und führt zu Verstopfungen von
Förderschläuchen, z. B. in einer kontinuierlich oder gesteuert arbeitenden Insulin-Infusionspumpe, wie sie in
künstlichen Betazellen verwendet wird.
Daneben kann das denaturierte Insulin zu immunologischen Unverträglichkeiten Anlaß geben. Es sind Untersuchungen
bekannt, die die physikalische Zustandsform von Insulin für die Bildung von Antikörpern gegen
Insulin verantwortlich machen (Kumar et al., Horm. Metab. Res. 6,175 [1974]). Es ist darüber hinaus bekannt, daß
selbst Humaninsulin, beim Menschen angewandt, zu immunologischen Reaktionen führen kann (A. Teuscher et
al„ Diabetologia 13,435 [1977]).
Nach dem Stand der Technik hergestellte wäßrige Insulinlösungen für therapeutische Zwecke können neben
dem Wirkstoff, Rinder- oder Schweineinsulin oder einem Des-Bl-Phenylalaninderivat dieser Insuline, gelöstes
Zink bis zu 0,8% bezogen auf das Insulingewicht, ein Mittel zur Einstellung der Isotonie, wie Natriumchlorid,
Glycerin oder Glucose, ein Konservierungsmittel, wie Phenol, Kresol oder p-Hydroxybenzoesäuremethylester
und ein Salz zur Pufferung des pH-Wertes, wie Natriumphosphat Acetat oder Citrat enthalten. Daneben können
noch Depothilfsstoffe, wie Protamin oder Surfen, zur Erzielung einer verzögerten Insulinwirkung zugesetzt sein
oder die Lösungen sind mit kristallinen oder amorphen Depotformen des Insulins gemischt. Es wurde festgestellt,
daß gelöstes Insulin in allen diesen Präparaten an Grenzflächen denaturiert.
Eigene Versuche haben ferner ergeben, daß die Denaturierungsgeschwindigkeit mit der Temperatur, Bewegung
der Lösung und dem pH-Wert der Lösungen anstiegen. Humaninsulin denaturierte in wäßriger Lösung
ebenfalls. Zusätze, die die Aggregationsgleichgewichte des Insulins in wäßriger Lösung in Richtung des monomeren
Moleküls verschieben, wie Guanidin, Harnstoff, Pyridin oder gut lösliche Detergentien, beschleunigten
die Denaturierung. Substanzen, die die Gleichgewichte in die entgegengesetzte Richtung verschieben, wie Zink
und andere zweiwertige Metallionen, verzögerten die Denaturierung. Aber selbst eine Kombination aller
günstigen Bedingungen konnte die Denaturierung von Insulin nicht verhindern. Diese Denaturierung war auch,
wenn auch langsamer, bei ruhender Lagerung der Lösungen zu beobachten.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß durch den Zusatz von geringen Mengen bestimmter
schwach löslicher nichtionischer oberflächenaktiver Substanzen die Grenzflächen so verändert werden, daß die
Adsorption und Denaturierung von Insulin verhindert wird.
Gegenstand der Erfindung sind somit wäßrige Insulinlösungen, ggf. mit üblichen Zusätzen zur Einstellung der
Isotonie, Konservierung und/oder Depot-Wirkung, die zusätzlich eine oberflächenaktive Substanz der allgemeinen
Formel I
R,
R2O-I-CH2-CH-O-I-R3 (D
R2O-I-CH2-CH-O-I-R3 (D
enthalten, worin R, Wasserstoff, Methyl oder Äthyl η die Zahl 2—80, vorzugsweise 8—45, bedeutea und R2 und
R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkylalkoholreste mit 1—20 C-Atomen, Carbonsäurereste mit
2—20 C-Atomen, Alkylphenolreste mit einer Alkyikette von 1 — 10 C-Atomen oder Alkylaminreste mit 1—20
C-Atomen bedeuten, als Homopolymerisat, Blockpolymerisat oder Mischpolymerisat, dadurch gekennzeichnti,
daß die oberflächenaktive Substanz in einer Konzentration von 2 bis 200 mg/1 enthalten ist. ι ο
Als Alkylalkohole seien beispielsweise genannt Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Laurylalkohol oder
Myristylalkohol, als Carbonsäuren Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, als Alkylphenole
ζ. B. Nonylphenol und als Alkylamine Oleylamin oder Stearylamin.
Die Behinderung der Adsorption und Denaturierung durch die erfindungsgemäßen Zusätze ist umso überraschender,
als gerade, wie oben beschrieben, ein Zusatz von gut löslichen oberflächenaktiven Stoffen (Detergentien),
die Denaturierung von Insulin beschleunigt.
Die erfindungsgemäßen oberflächenaktiven Substanzen kann man einer Insulinlösung zumischen.
Der Zusatz dieser schwach löslichen oberflächenaktiven Substanzen zu Insulinlösungen ist nicht auf Lösungen
für therapeutische Zwecke begrenzt, sondern man kann auch diese Substanzen den Insulinlösungen während des
Herstellungs- und Reinigungsprozesses von Insulin zusetzen zur Vermeidung von Adsorption und Denaturierung
an Grenzflächen, insbesondere bei der Gelchromatographie. Ultrafiltration und Kristallisation von Insuliniösungen.
Die Denaturierung von Insulin ist ein reversibler Prozeß. Durch Behandeln des denaturierten Insulins mit
leicht löslichen Detergentien (ζ. B. Natriumdodecylsulfat), mit wäßrigen alkalischen Medien oberhalb pH 10,5
oder mit konzentrierter Trifluoressigsäure konnten die denaturierten Produkte renaturiert werden. Es ist also
möglich, die geringen Anteile von denaturiertem Insulin in den Insulinen, wie sie beim üblichen Herstellungsprozeß
anfallen, unter den genannten Bedingungen zu renaturieren, bevor man die Lesungen dieser Produkte mit
den erfindungsgemäßen oberflächenaktiven Substanzen in Berührung bringt
Insulinlösungen für therapeutische Zwecke können nach folgender allgemeiner Herstellungsvorschrift hergestellt
werden:
Bis zu 1 500 000 I.E. Rinder-, Schweine- oder Humaninsulin oder eines Des-Bl-Phenylalanin-Derivates dieser
Insuline, das bis zu 0,8 Gewichtsprozent Zink enthalten kann, werden in 400 ml Wasser unter Zugabe von 1 π
Salzsäure gelöst. Diese Lösung wi-.d mit 500ml einer Lösung gemischt, die ein Konservierungsmittel, z.B.
Phenol, Kresol oder p-Hydroxybenzoesäuremethylester, ein Mittel zur Einstellung der Isotonie, z. B. Natriumchlorid,
Glycerin, Glucose oder ein Ljnliches Kohlenhydrat und ein Salz zur Pufferung des pH-Wertes z. B.
Natriumphosphat, Acetat, Citrat,5,5-Diäthylenberbitelnatrium oder Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan enthält.
Daneben kann diese Lösung noch einen Depothilfsstoff, wie Surfen, zur Erzielung einer verzögerten Insulinwirkung
enthalten. Mit 1 η Salzsäure oder 1 η Natronlauge wird ein pH-Wert von 3,0—4,0 oder 6,8—7,5 eingestellt.
Anschließend werden 50 ml einer wäßrigen Lösung, die 2—200 mg einer der erfindungsgemäQen ob ^rflächenaktiven
Substanzen enthält, zugefügt. Die Lösung wird mit Wasser auf 1,0001 ergänzt. .
Eine solche Insulinlösung für therapeutische Zwecke kann mit einer Suspension, die amorphes oder kristallines
Insulin mit verzögerter Wirkung enthält, gemischt werden.
Kristallisiertes Rinderinsulin (40 000 I.E.) mit 0,5 Gewichtsprozent Zink wurde in 200 ml Wasser unter Zugabe
von 3 ml 1 π Salzsäure gelöst. Diese Lösung wurde mit 700 ml einer Lösung von 1 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester,
16 g Glycerin und 1,4 g Natriumacetat · 3 H2O versetzt. Die Lösung wurde mit 1 π Natronlauge auf
pH 6,9—7,4 eingestellt. Nach Zugabe von 5 ml einer wäßrigen O,l°/oigen Lösung von linearem Polypropylenglykol
mit einem mittleren MG von 2000 Dalton wurde mit Wasser auf 1,000 1 aufgefüllt und die Lösung sterilfiltriert.
Kristallisiertes Des-Bl-Phenylalanininsulin vom Rind (100 000 I.E.) mit 0,6 Gewichtsprozent Zink wurde in
200 ml Wasser unter Zugabe von .1 ml 1 π Salzsäure gelöst. Diese Lösung wurde mit 700 ml einer Lösung von 2 g
Phenol, 17 g Glycerin und 6,057 g Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, die mit 35 ml 1 π Salzsäure auf pH 7,6
eingestellt worden war. versetzt. Die Lösung wurde auf pH 7,2—7,6 eingestellt. Nach Zugabe von 10 ml einer
wäßrigen l°/oigen Lösung der Verbindung
CH]-(CH3),;- CH2- O—(— CH2- CH2- O—)4—
CH3 -CH2-CH-O-
wurde mit Wasser auf 1,000 laufgefüllt und die Lösung sterilfiltriert.
Amorphes Rinderinsulin (1 000 000 I.E.) mit 0,8 Gewichtsprozent Zink wurde in 400 ml Wasser unter Zugabe
von 5 ml 1 π Salzsäure gelöst Diese Lösung wurde mit 500 ml einer Lösung von 2,5 g Phenol, 16 g Glycerin und
1,78 g Na2HPC>4 ■ 2 H2O versetzt Die Lösung wurde auf pH 7,2—7,5 eingestellt. Nach Zugabe von 5 ml einer
wäßrigen 0,1 %igen Lösung von linearem Polypropylenglykol mit einem mittleren MG von 1750 Dalton wurde
mit Wasser auf 1,000 I aufgefüllt und die Lösung sterilfiltriert.
Beispiel 4
10
10
Rinderinsulin (40 000 I.E.), das in Gegenwart von einem Blockpolymerisat, bestehend aus einer linearen Kette
von Polypropylenglykol mit einem mittleren MG von 1750 Dalton, der beidseitig jeweils 5% Polyäthylenglykol
anpolymerisiert waren, durch Chromatographie gereinigt worden war und 0,6 Gewichtsprozente Zink enthielt,
wurde in 200 ml Wasser unter Zugabe von 3 ml 1 π Salzsäure gelöst. Diese Lösung wurde mit 700 ml einer
Lösung von 2,5 g m-KresoI, 50 g Glucose, 1,4 g Natriumacetat - 3 H2O und 10 mg des oben genannten Blockpolymerisats
versetzt. Die Lösung wurde mit 1 π Natronlauge auf pH 6,9 bis 7,4 eingestellt, mit Wasser auf 1,000 1
ergänzt und sterilfiltriert
Beispiel 5
20
20
Kristallisiertes Schweineinsuiin (40 000 LE) mit 0,6 Gewichtsprozent Zink wurde in 200 Pi! Wasser unter
Zugabe von 3 ml 1 /2 HCl gelöst Diese lösung wurde mit 700 ml einer Lösung von 1 g p-Hydroxybenzoesäure-
methylester, 17 g Glycerin, 1,4 g Natriumacetat · 3 H2O und 10 mg linearem Polypropylenglykol mit einem
mittleren MG von 1750 Dalton versetzt Die Lösung wurde auf pH 6,9—7,4 eingestellt Mit Wasser wurde auf
1,000 1 ergänzt und die Lösung sterilfiltriert
Kristallisiertes Rinderinsulin (450 000 I.E.), das in Gegenwart eines Blockpolymerisats, bestehend aus einer
linearen Kette von Polypropylenglykol mit einem mittleren MG von 1750 Dalton, der beidseitig jeweils 5%
Polyäthylenglykol anpolymerisiert waren, durch eines der üblichen Chromatographie-Verfahren gereinigt worden
war und 0.5 Gewichtsprozent Zink enthielt, wurde in 400 ml 0,03 η Salzsäure gelöst und diese Lösung mit
einer Lösung von 150 mg ZnCl2 und 5 mg des für die Chromatographie verwendeten Blockpolymerisats in
100 ml 0,03 π HCI versetzt. Die Lösung wurde sterilfiltriert und mit 500 ml einer ebenfalls sterilfiltrierten Lösung
von 70 g NaCl, 14 g Natriumacetat · 3 H20,5 mg des für die Chromatographie verwendeten Blockpolymerisats
und 10ml In NaOH in Wasser gemischt Die Mischung wurde auf pH 5.4 eingestellt und 48 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt, wobei das Insulin in Rhomboedern kristallisierte. Die Kristallsuspension wurde mit
10,25 1 einer sterilen Lösung von 20 g NaCl, 1,75 g Natriumacetat · 3 H2O, 11,25 g p-Hydroxybenzoess.uremethylester
und 102,5 mg des für die Chromatographie verwendeten Blockpolymerisats versetzt. Durch Zutropfen
von 1 .. NaOH wurde pH 6,9—73 eingestellt.
Kristallisiertes Rinderinsulin (40 000 I.E.), das in Gegenwart der Verbindung
/ >
( CH,
CH,-(CH2),,.-CH2-O—(— CH2-CH2-O—)4— I — CH2-CH-O- I4-H
durch eines der üblichen Chromatographieverfahren gereinigt worden war und 0,5 Gewichtsprozent Zink
enthielt, wurde in 200 ml Wasser unter Zugabe von 3 ml 1 77 Salzsäure getost Diese Lösung wurde mit 700 ml
einer Lösung von 1 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester, 50 g Glucose, 0,175 ρ Surfen und 100 mg der gleichen
Substanz wie für die Chromatographie verwendet, versetzt. Die Lösung wurde gegebenenfalls mit 1 η HCl oder
1 η NaOH auf pH 33—3,5 eingestellt, mit Wasser auf 1,0001 ergänzt und sterilfiltriert.
Claims (4)
1. Wäßrige Insulinlösungen, ggf. mit üblichen Zusätzen zur Einstellung der Isotonie, Konservierung und/
oder Depot-Wirkung, die zusätzlich eine oberflächenaktive Substanz der allgemeinen Formel I
R,
R2O-^-CH3-CH-O-I-Rj (D
R2O-^-CH3-CH-O-I-Rj (D
ίο enthalten, worin Ri Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, π die Zahl 2—80, vorzugsweise 8—45, bedeuten und R2
und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkylalkoholreste mit 1 —20 C-Atomen. Carbonsäurereste
mit 2—20 C-Atomen, Alkylphenolreste mit einer Alkylkette von 1 — 10 C-Atomen oder Alkylaminreste
mit 1 —20 C-Atomen bedeuten, als Homopolymerisat, Blockpolymerisat oder Mischpolymerisat, dadurch
gekennzeichnet, daß die oberflächenaktive Substanz in einer Konzentration von 2 bis 200 mg/1
enthalten ist
2. Insulinlösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Lösung aus Rinder-, Schv.-eine-
oder Humaninsulin oder einem Des-Bl -Phenylalaninderivat dieser Insuline ist, die bis zu 0,8% Zink, hezogen
auf das Insulingewicht, enthält.
3. Insulinlösung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der Lösung im Bereich
von 3,0 bis 4,0 liegt
4. Insulinlösung nach Ansprach 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wen der Lösung im Bereich
von 6,8 bis 7,5 liegt
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GB1527605A (en) * | 1975-08-20 | 1978-10-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Insulin preparation for intranasal administration |
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8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
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8364 | No opposition during term of opposition |