DE2559764C2 - 2.3-Epoxialkane - Google Patents

Description

Es wurde gefunden, daß 2,3-Epoxialkane der allgemeinen Formel

CH,- A-CH — CH-CH,

(T)

in welcher A einen Kohlenwasserstoffrest in Form von (CH₂)₁₅, (CH₂J₁₆, (CH₂J₁₇, (CH₂J₁₈, (CH₂),, oder (CH₂J₂O darstellt, therapeutisch wirksam sind, vornehmlich bei der Behandlung von Beschwerden der Prostata-Drüsen und insbesondere bei der Behandlung des Prostata-Ade-

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einer an sich bekannten Methode durch Umsetzung eines entsprechenden Alkens mit einer Persäure hergestellt werden. Hierbei wird so vorgegangen, daß 1 Mor Alken gemäß der Formel

CH₃-A-CH = CH-CH₃

(H)

in welcher A die oben im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, mit mehr als 1 Mol Persäure bei Raumtemperatur (15—25°C) umgesetzt wird.

Unter den hierfür brauchbaren Persäuren können vornehmlich die Peressigsäure, Perbenzoesäure, Perphthalsäure und m-Chlorperbenzoesäure genannt werden. Diese Persäuren sind gleichwertig; es konnte aber festgestellt werden, daß aus technischer Sicht, insbesondere was die Reinheit des. Endproduktes angeht, die Verwendung der m-Chlorperbenzoesäure einen größeren Vorteil bringt. Praktisch läßt sich die während der Reaktion gebildete m-Chlorbenzoesäure leichter als die anderen Säuren entfernen.

Zur Durchführung der Reaktion läßt man 1,1 Mol m-Chlorperbenzoesäure mit 1 Mol Alken in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, reagieren (Formel 1).

Die 2-Alkene nach der Formel II können vornehmlich a) aus entsprechenden 2-Alkanolen durch Behandlung mit Schwefelsäure oder b) durch Umsetzung einer Organomagnesiumverbindung III mit 1 -Chlor-2-buten IV hergestellt werden nach dem Schema

Br-Mg-A'-CH, + CiCHj-CH = CH-CH₃ (III) (IV)

CHj-CH = CH-CH₂-A-CH₃

wo A' einen Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 14

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C-Atomen bedeutet

Die folgenden Herstellungen A und B erläutern jeweils eine Herstellungsweise von 23-Epoxi-eicosan aus 2-Eicosen durch Oxidation mit m-Chlorperbenzoesäure (Herstellung A) und mit Peressigsäure (Herstellung B). Die Herstellungen C und D betreffen die Erzeugung von 2-Eicosen, eines Ausgangs-Alkens.

Herstellung A

Man löst 6 g 2-Eicosen in 100 ml Methylenchlorid und bringt diese Lösung in einen Glaskolben, der mit einem Kühler und mit einem Rührer versehen ist; der Glaskolben kann ggf. in ein Kälte- oder Heizbad getaucht werden.

Etwa innerhalb 30 Minuten führt man nun allmählich 4 g m-Chlorperbenzoesäure, das ist ein molarer Überschuß von ungefähr 10%, bezogen auf die stöchiometrische Menge, ein. Die Mischung hält man anfangs mit Hilfe von fließendem Wasser unter Rühren bei Raumtemperatur (15—25°C); danach wird das Wasser für 10 Stunden bei Raumtemperatur abgestellt Schließlich wird unter Rückfluß während 2 Stunden erhitzt, um die Persäure zu zerstören.

Nach dem Abkühlen fällt eine große Menge der gebildeten m-Chlorbenzoesäure aus. Sie wird durch Filtration entfernt Die Methylenchloridlösung wird mit 100 ml Natriumsulfit (100 g/Liter), danach mit 100 ml Natriumbicarbonat (100 g/Liter) und schließlich mit Wasser auf einen pH-Wert oberhalb 6 gewaschen. Die organische Lösung wird über Calciumchlorid getrocknet und zur Entfernung des Methylenchlorids destilliert Es wurden 4,8g Produkt, d.i. eine Rohausbeute von 76%, erhalten.

Die Reinigung erfolgt chromatographisch an der Kolonne.

Man bringt in eine gläserne Säule mit dem Durchmesser von 34 cm 100 g Kieselsäure zur Chromatographie als Suspension in Petroläther. Wenn das Gel aufgebracht ist, gibt man das Rohprodukt auf den Kopf der Säule, nachdem man in seinem Volumen eine minimale Menge Petroläther aufgelöst hat Anschließend wird die Säule mit Petroläther gewaschen; dies ermöglicht die Gewinnung von 0,2 g Abfallprodukt in 1 Liter Waschlösungsmittel. Die Eluierung wird danach mit einem Gemisch aus Petroläther-Äthyläther (90 : 1OJ vorgenommen. Aus 500 ml dieses Eluats erhält man 4^ g 23-Epoxi-eicosan. Schmelzpunkt: 40⁰C, Siedepunkt: 200- 210⁰C (15 mm Hg).

Herstellung B

7 g 2-Eicosen werden in 20 g Peressigsäure in Lösung gebracht. Die Oxidation der Äthylenbindung geht in der Kälte vor sich. Die gebildete Essigsäure wird mit 10 ml wässeriger n-NaOH neutralisiert. Die so erhaltene wässerige Lösung wird mit Äther extrahiert Nach Abtreiben des Äthers erhält man 6 g 2,3-Epoxi-eicosan, das wie oben beschrieben gereinigt wird. Schmelzpunkt: 4O°C.Siedepunkt:2OO-2IO°C(I5 mm Hg).

Herstellung C

Man gibt in einen Glaskolben, der mit einem Kühler und mit einem Rührer versehen ist und in einem ölbad erhitzt wird, 35 g Schwefelsäurelösung (60 Gew.-%). In diesen führt man 7 g 2-Eicosanol (0,0234 Mol) ein und erhitzt unter Rückfluß 16 Stunden auf 100- 110⁰C.

Nach dem Abkühlen extrahiert man mit 20Ci ml Chloroform, wäscht die Chloroformlösung zweimal mit 150 ml Natriumcarbonat (100 g/Liter) und danach

mehrere Male mit Wasser bis auf einen pH-Wert oberhalb 6. Die Chloroformlösung wird über Calciumchlorid getrocknet und vom Chloroform durch Destillation befreit Den Rückstand destilliert man bei 180⁰C unter 15 mm Hg, Es werden 6 g 2-EiCOESn bei einer Ausbeute von 85% erhalten.

Herstellung D

61 g 1-Bromhexadecan werden in 100 ml trockenem Äther gelöst In den Kolben fügt man 4,86 g Magnesiumspäne hinzu. Dies sind stöchiometrische Mengen.

Die Grignard-Reaktion wird, wie üblich, mit einem Jodkristall in Gang gebracht und dann, wenn sie ausgelöst ist durch Regulierung von außen mit Hilfe eines Eisbades bei Rückfluß gehalten. Nach einigen Minuten kommt sie von selbst zum Stillstand.

Wenn die Operation zu Ende ist setzt man in der Kälte eine Lösung von 18 g 1-Chlor-2-buten in 20 ml trockenem Äther .hinzu. Die exotherme Reaktion hält man unter natürlichem Rückfluß; sie klingt nach etwa einer Viertelstunde ab.

Die abgekühlte Lösung wird mit Wasser gewaschen, das zur Auflösung des gebildeten Magnesiumoxids überschüssige Chlorwasserstoffsäure enthält Die mit Äther versetzte Lösung wird abdekantiert und getrocknet Man erhält quantitativ die äthylemsche Verbindung, d.i. 2-Eicosen. Es wird durch Vakuumdestillation bei 160°C/l mm Hg gereinigt

Nach Eliminierung des Vorlaufs und Rückstandes fallen 7 g Produkt an. dessen Zusammensetzung und Reinheit bequem duich N.M.R.-Spectroskopie bestätigt werden.

In der folgenden Tabelle I werden verschiedene Epoxialkane nach der Formel I und zwt Vergleichsprodukte A] und A2 aufgeführt; sie alle wurden nach dem Verfahren der Herstellung A erzeugt

Pharmakologische Untersuchungen

Es wurden die histologischen Modifikationen untersucht die im Epithel erwachsener Ratten hervorgerufen worden waren. So wurde in der Praxis festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Produkte fähig waren, die Funktion der Prostata erwachsener Ratten zu stimulieren, die oral über 15 Tage bis zu drei Monaten mit sehr schwachen Dosen behandelt wurden, da sich eine merkliche Verbesserung beispielsweise bei einer Dosis von 0,5 mg/kg des Gewichtes des Tieres je Tag mit den Produkten der Beispiele 1 -6 ergab.

Technik

Erwachsene Ratten im Alter von etwa 9 Monaten erhalten täglich während der angegebenen Versuchsdauer das Versuchs-Epoxialkan in einem Excipiens. z. B. Olivenöl, mit der vorgesehenen Dosis. Vergleichsratten erhalten nur das Excipiens. In dem beschriebenen Versuch wurden die Tiere wöchentlich an 6 Tagen über 7 Wochen behandelt Jedes Epoxialkan wurde in Lösung mit einer Menge von 0,1 ml/100 g des Gewichts des Tieres, also mit einer Konzentration von 0,5 g Produkt/Liter Öl verabreicht.

Am Ende des Versuchs wurden die Vergleichstiere und die behandelten Tiere getötet, die Bauchpartie der Prostata wurde entfernt, in Alkohol fixiert und danach histologisch untersucht

Das auf den Schnitten der Prostata-Oberfläche festgestellte Aussehen wurde nach folgender Skala bewertet:

Epithel +1

Ausbreitung des Randepithels der Zentraldrüsen, das ein kubisches Aussehen annimmt und mehr als die äußere Hälfte der Prostata-Oberfläche bedeckt

Epithel+2

Ausbreitung des Epithels, das überall zylindrischen Charakter annimmt

Epithel+3

Das Epithel ist überall mit dem der Randdrüsen identisch.

Epithel+4

Warzenförmige Hyperplasie des Epithels mit Supersekretion (diese Stufe wurde in den durchgeführten Versuchen nicht beobachtet).

In der folgenden Tabelle II wurden die diesbezüglichen Ergebnisse aufgeführt die an den untersuchten Bauch-Prostata nach Tötung der Vergleichstiere und der Tiere erhalten wurden, welche mit den Epoxialkanen nach den Beispielen 1—6 und den Vergleichsbeispielen Ai und A2 behandelt wurden.

Die Tabelle II enthält ebenfalls die Resultate der Versuchsst.atistik nach der Methode »Chi 2« (χ²) und den Index EPP. Die Methode »Chi 2« gestattet die Wahrscheinlichkeit »p« abzuleiten. Der Index EPP (Examen der Peripherie der Prostata) wird als das Verhältnis der Summe der Gesamtheit der Vergleichstiere, die nach »Epithel 1+« eingestuft wurden, nach Einwirkung des Koeffizienten 1, die nach »Epithel 2 + « eingestuft wurden, nach Einwirkung des Koeffizienten 2, und die nach »Epithel 3 + « eingestuft wurden, nach Einwirkung des Koeffizienten 3, zur Zahl der Tiere definiert; er gestattet die Bestätigung dei' Versuchsstatistik. Wie in Tabelle U festgestellt, besteht Inaktivität, wenn EPP kleiner ist als 1,80, und Aktivität im Gebiet der Prostata, wenn EPP größer als oder gleich ist mit 1,80.

In Zusammenfassung zeigt das Studium der Prostata-Oberflächen an den Schnitten der Bauchpartie der erwähnten Prostata, daß die Vergleichsbeispiele Ai und A2, die einen Kohlenwasserstoffrest mit C9 und bzw. mit Cn aufweisen, inaktiv s'nd, weil sie ein Ergebnis bringen, das dem Anteil der Vergleichstiere analog ist Dieses Fehlen der Aktivität für die Produkte Ai und A₂ wird durch die Versuchsstatistik mit dem Verhältnis zu den Vergleichstieren nach der Methode »Chi 2« bekräftigt. Darüber hinaus beginnt in der Reihe der Epoxialkane gemäß der Formel I Aktivität im Gebiet der Prostata zu erscheinen, sobald der Kohlenwasserstoffrest A mindestens 15 C-Atome aufweist, wie es für das Produkt des Beispiels 1 der Fall ist, bei welchem man einen bemerkenswerten Unterschied in bezug auf die Vergleichstiere beobachtet. Die Produkte der Beispiele 2 und 3 sind deutlich aktiv.

Aus den vorstehenden Ausführungen folgt, daß die 2,3-Epoxialkane gemäß der Formel I dann aktiv sind, wenn sie im Molekül mindestens 19 C-Atome enthalten.

EivK'ö

Tabelle I

Kummer Strukturformel

des Beispiels

Summenformel Elementaranalysc

O H

berechnet gefunden berechnet

gefunden

Schmelzpunkt	Siedepunkt	Ln	Ul
0C	15 mm Hg 0C		cn
flüssig bei Raumtemperatur	118-120	764
langsame Kristallisation	171-173
40	200-210

A₁ CH₃-(CH₂),-CH-CH₂

1,2-Epoxi-dodecan A₂ CH₃-(CHi)₁₃-CH-CH₂

1,2-Bpoxi-hexadocan

1 CH₃-(CH₂J₁₆-CH- CH-CH₃

(T-20) 2,3-Epoxi-eicosan

2 CH₃-(CHJ₁₈-CH-CH-CH₃

(T-22) 2,3-Epoxi-docosan

3 CH₃-(CHz)₂O-CH-CH-CH₃

C]₂H₂₄O 78,19

77,8

184,31

Ci₆H₃₂O 79,93 79,43

240,42

C₂₀H₄₀O 81,01 81,0

296

C₂₂H₄₄O 81,41 81,4

324

C₂₄H₄₈O 81,74 81,5

13,13

13,42

13,60

13,66

13,72

48-50 52

205-215

210-220

(T-24)

2,3-Epoxi-tetracosan

352,62

Tabelle il

Produkt
Nummer des
Boispielü

Zahl
der Tiere

Aktivität Epithel 1 +

Epithel 2 +

Vergleich mit Vergleichstiererr¹)

Epithel 3 +

E.P.P^b)

Bemerkungen

Anteil der	40	29	8	3	2,807	n.b.d)	1,35	nur zum	Ui
Vergleichstiere								Vergleich1")	C η
A1	20	13	7	0	1,937	n.b.u)	1,35	nur zum	\j ■
								Vergleich1")
A2	, 19	11	7	1	12,252	0,01-0,001	1,47	aktiv	σ!
					9,914	0,01-0,001		aktiv
1 (T-20)	20	5	11	4	15,181	oberhalb 0,COl	1.95	aktiv
2 (T-22)	20	6	10	4		1,90
3 (T-24)	20	4	10	6		2,10

') Versuchsstatistik.

^b) _ IX (Epithel 1+) + 2 X (Epithel 2+) + 3 x (Epithel 3+)

Zahl der Versuchstiere

^c) Statistisch nicht aktiv.

^d) n. b. - nicht bedeutsam.

Claims (4)

1. Patentansprüche:

   I, V-Epoxiaücane der allgemeinen Formel (I)

   CH₃-A—CH — CH-CH₃

   (D

   in welcher A einen Kohlenwasserstoffrest in Form von (CH₂)IS, (CHj)₁₆, (CH₂)i7, (CH₂J₁₈, (CH₂J₁₉ oder (CH₂J₂₀ darstellt
2. 2. iß-Epoxi-eicosan.
3. 3.23-Epoxi-docosan.
4. 4.23-Epoxi-tetracosan.

   IS