DE2553918B2 - Menrzweck-Blutverdiinnungsmittel - Google Patents

Menrzweck-Blutverdiinnungsmittel

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Description

Die Erfindung betrifft ein Mehrzweck-Blutverdünnungsmittel zur Verdünnung einer auf eine Anzahl charakteristischer Parameter in einem elektronischen Teilchenanalysiergerät nach dem Coulter-Prinzip zu analysierenden Blutprobe, bestehend aus einer die Komponenten: 3()
a) Metall-Halogenide und Metall-Phosphate,
b) ein Konservierungsmittel und
c) ein Chelatbildner
enthaltenden wäßrigen Lösung mit einem pH-Wert zwischen 7,0 und 8,0 und einer Osmolalität zwischen 300 und 380 Milliosmol.
Ein solches Verdünnungsmittel ist eine beständige wäßrige Lösung chemischer Salze, die eine elektrolytische Lösung ergeben, welche die Großzahl der Erythrozyten und Leukozyten sowie anderer ßlutbestandteile einer beigemengten Blutprobe verdünnen und somit die Bestimmung, Zählung und Auswertung der gesuchten Parameter dieser Blutbestandteile ermöglicht.
Es ist in der Medizin allgemein üblich, für diagnosti- 4^ sehe Zwecke die Butprobe eines Patienten zu analysieren und zu untersuchen, um bestimmte charakteristische Blutwerte zu ermitteln. Die Blutanalyse ist für den Arzt ein sehr wichtiges Hilfsmittel, und die hierbei gemeinhin sechs wichtigsten zu ermittelnden Parameter sind:
die Erythrozytenzahl (RBC),
der Hämatokrit-Index (HCT),
der Hämoglobingellalt (HGB),
das mittler« Zellvolumen (MCV), «
der mittlere Hämoglobingehalt (MCH), und
die mittlere Hämoglobinkonzentration (MCHC).
Ein aufschlußreicher siebenter Parameter ist die Leukozytenzahl. Mit Hilfe eines bekannten Gerätes (DE-OS 17 73 226) lassen sich diese Parameter aus einer Blutprobe des Patienten automatisch und kontinuierlich ermitteln. Die Beschreibung des bekannten Gerätes enthält allgemein gültige Definitionen dieser Parameter und beleuchtet auch die sich für die Aufbereitung der zu analysierenden Blutprobe im Zusammenhang mit dem Flüssigkeitssystem des bekannten Gerätes ergebenden Schwierigkeiten.
Für die Zählung und Analyse von Blutkörperchen gibt es auch andere Geräte mit einfacherem Aufbau als das vorgenannte, die aber ebenfalls die Erythrozyten- und Leukozytenzahl sowie die davon abzuleitenden, obengenannten Kennwerte liefern. Ein Mehrzweck-Verdünnungsmittel muß sich auch für diese Geräte eignen, denn die mit der Aufbereitung der Blutprobe verbundenen Probleme bleiben die gleichen. Ein derartiges Blutverdünnungsmittel muß also mit allen auf dem »Coulter-Prinzip« arbeitenden Teilchenanalysiergeräten verwendbar sein, die nachstehend auch pauschal als »Coulter-Counter« bezeichnet werden.
Zum besseren Verständnis der Erfindung sind bestimmte Eigenschaften der Erythrozyten wie folgt zu erläutern.
Erythrozyten sind bikonkave scheibenförmige Zellen mit einer zentralen Delle und elastischer Zwischenmembran. Im Zellinneren sind das Hämoglobin und andere Bestandteile enthalten. Die jeweils mit einem elektronischen Gerät nach dem Coulter-Prinzip klinisch zu messenden Parameter schreiben die Eigenschaften des zu verwendenden Verdünnungsmittels zwingend vor.
Zum Beispiel läßt sich anhand des gemessenen Volumeninhalts der Erythrozyten und der ermittelten Erythrozytenzahl das Sedimentvolumen bzw. der Hämatrokrit-Index errechnen. Das Verdünnungsmittel muß daher ein Elektrolyt sein, der die Durchführung elektronischer Messungen nach dem Couiter-Prinzip ermöglicht und das Volumen der Erythrozyten in der Blutprobe im Gleichgewicht halten und stabilisieren kann, damit das Kubikvolumen, d. h. MCV, gemessen werden kann.
Wie bereits in Verbindung mit dem vorgenannten Gerät bekannt, erfordert das Zählen der Blutzellen mit einem Coulter-Counter eine exakte und gute Verdünnung der in das Flüssigkeitssystem eingeführten Blutprobe. Eine derartige Analyse setzt für eine erfolgreiche und exakte Funktion des Geräts bestimmte Eigenschaften des Verdünnungsmittels voraus. Zum Beispiel muß das Verdünnungsmittel die chemische und physikalische Unversehrtheit der Blutzellen vor und während des Analyseverfahrens gewährleisten. Die Erythrozyten müssen in der verdünnten Lösung die gleichen physikalischen Eigenschaften wie in der unverdünnten Probe haben. Zu diesem Zweck muß das Blutverdünnungsmittel isotonisch, d. h. osmotisch gegenüber den in den Blutzellen befindlichen Lösungen ausgeglichen sein.
Die Resistenz der Erythrozyten gegen die zum Zwecke der Hämoglobinbestimmung durchzuführende Hämolyse darf durch das Blutverdünnungsmittel in keiner Weise beeinflußt werden. Das Blutverdünnungsmittel darf auch in keiner Weise den Prozeß der Umwandlung des ausgetretenen Hämoglobins in eine mengenmäßig charakteristische Verbindung, z. B. Zyanhämiglobin, beeinträchtigen, da sonst die Genauigkeit der Hämoglobinbestimmung in Frage gestellt wäre.
Außerdem darf ein gutes Blutverdünnungsmittel keine Teilchen einer Fremdsubstanz enthalten, da etwa vorhandene Fremdteilchen als Blutzellen oder deren Bestandteile gezählt werden würden. Aus dem Blutverdünnungsmittel müssen schon bei der Herstellung alle Teilchen mit einem Durchmesser über 0,2 μ ausgefiltert werden. Darüber hinaus muß das Blutverdünnungsmittel auch bakteriostatisch wirken, um das Wachsen von Mikroorganismen nach erfolgter Verpackung des Verdünnungsmittels auszuschließen. Außerdem hat sich erwiesen, daß ein für Analysiergeräte und Hämoglobinometer bestimmtes Blutverdünnungsmittel reaktions-
los und osmotisch ausgeglichen sein muß, um reproduzierbare, genaue Resultate erhalten zu können.
Derartige zur Zählung und Größenbestimmung von Blutzellen zu verwendende elektrolytische Lösungen müssen daher in ihrer Konzentration derart beschaffen sein, daß der von den elektrolytischen Ionen ausgeübte osmotische Druck dem der im Zelünneren enthaltenen Flüssigkeit entspricht. In einer Lösung mit niedrigerem osmotischen Druck, d. h. in einer hypotonischen Lösung suspendierte Zellen nehmen Wasser auf und schwellen bis zum Bersten an, so daß alle Zellflüssigkeiten in die Lösung austreten. Werden Blutzellen in einer elektrolytischen Lösung mit höherem osmotischen Druck suspendiert, so wird ihnen die Zellflüssigkeit durch die Lösung entzogen und sie schrumpfen zu sogenannten »Stechapfelformen« ein. Man muß zwar Konservierungsmittel verwenden, um Bakterien- und Pilzwach> tum zu verhindern, das verwendete Konservierungsmittel darf aber nicht zu einer Vergrößerung des Zellvolumens der suspendierten Blutzellen führen.
Aus den folgenden Druckschriften: Davidsohn und Henry, »Clinical Diagnosis by Laboratory Methods«, W.B. Saunders Co, 1969, Seite 141, und Frankel, Reitman und Sonnerwirth, »Gradwohl's Clinical Laboratory Methods and Diagnosis«; 2r> Mosby (1970), Band 1, Seiten 26,455, Band 2, Seite 1557 sind Blutverdünnungsmittel der eingangs genannten Gattung bekannt, die seit Jahren erfolgreich in Coulter-Zählern und Hämoglobinometer verwendet werden; sie besitzen aber einige unerwünschte Eigen- so schäften.
Ein unerwünschtes Merkmal war z. B. durch die Verwendung von Natriumazid als wirksames Bakteriostatikum bedingt. Im übrigen wurde Natriumazid allgemein in isotonischen Blutverdünnungsmitteln ver- « wendet. Natriumazid ist eine verhältnismäßig hochtoxische Substanz, und bei seiner Verwendung muß berücksichtigt werden, daß wäßrige Lösungen des Azids und Hydrazosäure-Dämpfe möglicherweise zu gesundheitlichen Schädigungen der mit dem Azid arbeitenden Laboranten führen. Bei Rohrsystemen mit Verrohrungen und Dichtungen aus Kupfer und Blei, durch welche die Azidlösungen abfließen müssen, sind sehr sorgfältige und zweckentsprechende Spülungen erforderlich, um eine übermäßige Ansammlung von Schwermetallaziden *". über eine längere Zeitdauer zu vermeiden.
Man war daher bestrebt, das Natriumazid durch ein gleichwertig wirksames Bakteriostatikum zu ersetzen, bisher ist ist dies aber nicht gelungen.
Im Zusammenhang mit den genannten Blutverdün- w nungsmitteln hat man auch Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Natriumhydroxid verwendet. Auch die Verwendung eines Chelatbildners ist bekannt, welches in Zusammenwirken mit dem verwendeten Phosphatsalz als Puffermittel zur Erzielung eines bestimmten r>r> pH-Bereichs diente, innerhalb welchem das Verdünnungsmittel wirksam war. Ein solcher Chelatbildner war Äthylendiamintetraessigsäure(ÄDTA).
Aufgabe der Erfindung ist daher ein Blutverdünnungsmittel der eingangs genannten Gattung, das t>o praktisch ungiftig ist und eine noch zuverlässigere Hämoglobinkonzentrationsbestimmung erlaubt.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Mehrzweck-Blutverdünnungsmittel der genannten Gattung gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Lösung als Konservierungsmittel 2-Phenoxyäthanol sowie weiterhin die Komponente Natriumfluorid enthält.
Es konnte überraschend festgestellt werden, daß das 2-Phenoxyäthanol als Konservierungsmittel vollwertig das nach dem Stand der Technik verwendete Natriumazid ersetzt, ohne irgendeinen störenden Einfluß auf die Blutprobe sowie die Messung der benötigten Parameter auszuüben. Ferner wurde überraschend festgestellt, daß durch den Zusatz von Natriumfluorid die Umwandlung des Hämoglobins in Zyanhämiglobin, die für die korrekte Bestimmung der Hämoglobinkonzentration notwendig ist, störungsfreier als bisher verläuft, ohne daß Natriumfluorid einen störenden Einfluß auf die Zusammensetzung der verdünnten Blutprobe und die Messung der gewünschten Parameter ausübt Ferner wird durch den Zusatz von Natriumfluorid das Zellvolumen der roten Blutkörperchen stabilisiert
Das enindungsgemäße Blutverdünnungsmitte! ist osmotisch ausgeglichen und »reaktionslos. Das enthaltene Antikoagulans verhindert eine Agglutination der Erythrozyten im Falle etwaiger in der Blutprobe enthaltener anomaler Plasma-Proteine sowie ein Ausfällen von Schwermetallsalzen in dem Verdünnungsmittel, die die Zählung verfälschen würden.
Somit läßt sich das Verdünnungsmittel nach der Erfindung mit den bereits existierenden Coulter-Analysiergeräten verwenden und ist mit deren zur Durchführung einer hämatologischen Analyse vorgegebenen Eichung vereinbar.
Nach einer bevorzugten Abstimmung kann das Blutverdünnungsmittel nach der Erfindung wie folgt zusammengesetzt sein:
Natriumchlorid ca.-Mengen g/l
1. Kaliumchlorid 7,936
2. Natriumdihydrogenphosphat 0.4
3. Dinatriumphosphat 0,19
4. Natriumäthylendiamintetra- 1,922
5. azetylsäure(ÄDTA)
Natriumfluorid 0,3
6. 2-Phenoxyäthanol 0,5
7. Destilliertes H2O 3,3
8. in für 1 1
erforderlicher
Menge
Das oben spezifizierte Verdünnungsmittel wird durch das Puffermittel, ÄDTA und Phosphatsalz auf einen pH-Wert von 7.2 bis 7.5 gebracht; die Osmolalität liegt zwischen 320 und 340.
Das gewünschte osmotische Gleichgewicht ergibt sich durch Verwendung sowohl von Natrium- als auch Kaliumchlorid. Hierdurch wird ein Puffern mit Natriumhydroxid vermieden.
Das als Bakteriostatikum enthaltene 2-Phenoxyäthanol ist sehr viel ungiftiger als Natriumazid und räumt das Problem etwaiger toxischer Auswirkungen für die Labortechniker völlig aus. Außerdem geht das 2-Phenoxyäthanol keine bekannten gefährlichen Verbindungen mit dem für gewöhnlich in Wasserleitungssystemen verwendeten Kupfer oder Blei ein.
Das Verdünnungsmittel bleibt völlig reaktionslos und osmotisch ausgeglichen, wie für die Bestimmung des mittleren Zellvolumens erforderlich, und die Pufferung wird gemeinsam durch die Phosphatsalze und die ÄDTA bewirkt. ÄDTA dient außerdem auch als Antikoagulans.
Somit ergibt sich eine elektrolytische Lösung, die den Strom leitet und in der die Erythrozyten stabilisiert werden, so daß deren Kubikvolumen exakt gemessen werden kann. Die Leukozyten werden durch das
Verdünnungsmittel nicht beschädigt, so daß dieses auch als Elektrolyt für die Leukozytenzählung nach elektronischer Methodik verwendbar ist Es hat auch keinerlei Auswirkung auf die Blutplättchen und stört auch nicht die Umwandlung von Hämoglobin in das zur Hämoglobinbestimmung dienende Zyanhämiglobin.
Die Herstellung des Verdünnungsmittels erfordert kein spezielles Verfahren noch eine besondere Reihenfolge der einzelnen, dem Wasser zuzusetzenden Ingredienzien. Die Erfindung betrifft daher keine Methodik zur Abstimmung des Verdünnungsmittels. Das Zusammenmischen der Bestandteile erfolgt durch mäßiges mechanisches Rühren über einen Zeitraum von 1 —2 Stunden. Die Lösung wird dann durch ein 0,2 μ Filter gefiltert und kann dann sofort in Kunststoffbehäl-
ter abgefüllt werden.
Ungeachtet der vorstehend angegebenen bevorzugten Abstimmung kann der pH-Bereich und die Osmolalität für praktische Zwecke erweitert werden. Der pH-Bereich läßt sich zwischen 7.0 und 8.0 halten, und auch die Nutzbreite der Osmolalität kann zwischen 300 und 380 Milliosmo! liegen. Dies läßt sich durch Änderung der Menge der für diesen Zweck angegebenen aktiven Bestandteile erreichen.
Für den Fachmann ist ersichtlich, daß sich das Verdünnungsmittel nach der Erfindung auf die gleiche Weise verwenden läßt wie das bekannte »Jsoton«-Verdünnungsmittel, ohne mit dessen nachteiligen Eigenschaften behaftet zu sein.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Mehrzweck-BIutverdOnnungsmittel zur Verdünnung einer auf eine Anzahl charakteristischer Parameter in einem elektronischen Teilchenanalysiergerät nach dem Coulter-Prinzip zu analysierenden Blutprobe, bestehend aus einer die Komponenten:
    a) Metall-Halogeniede und Metall-Phosphate,
    b) ein Konservierungsmittel und
    c) ein Chelatbildner
    enthaltenden wäßrigen Lösung mit einem pH-Wert zwischen 7,0 und 8,0 und einer Osmolalität zwischen 300 und 380 Milliosmol, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung als Konservierungsmittel 2-Phenoxyäthanol sowie weiterhin die Komponente:
    d) Natriumfluorid
    enthält.
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