DE2951783A1 - Mittel zum eichen von geraeten zum messen der haematologischen werte von vollstaendigen blutproben und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Mittel zum eichen von geraeten zum messen der haematologischen werte von vollstaendigen blutproben und verfahren zu seiner herstellung

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DE2951783A1 DE19792951783 DE2951783A DE2951783A1 DE 2951783 A1 DE2951783 A1 DE 2951783A1 DE 19792951783 DE19792951783 DE 19792951783 DE 2951783 A DE2951783 A DE 2951783A DE 2951783 A1 DE2951783 A1 DE 2951783A1
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Description

Patentanwalt· .; ; : . Dlpl.-lng. E. Eder : Dlpl.-Ing. K. Schieachke .:. - 4 -
βΜ0η*βη40.EllsabethstraBeM 2 9 5 Ί 7 8 3
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Mittel zum Eichen von Geräten zum Messen der hämatologischen Werte von vollständigen Blutproben sowie ein Verfahren zum Herstellen eines derartigen Mittels.
Ein übliches medizinisches Diagnoseverfahren besteht darin, die Blutprobe eines Patienten zu analysieren und zu prüfen, um gewisse klassische Bestimmungen bezüglich der Blutproben vorzunehmen. Dieses Verfahren ist eine wichtige Hilfe für den Arzt. Die zu bestimmenden charakteristischen Parameter sind die Anzahl der roten Blutkörperchen, die Anzahl der weißen Blutkörperchen,das Sedlirentvolumen, das Hämoglobin, das mittlere Teilchenvolumen und die mittlere korpuskulare Hämoglobinkonzentration. Von Coulter Electronics Inc. Hialeah, USA und anderen Herstellern sind mehrere Modelle von bekannten Geräten zum Zählen und Analysieren von Blutzellen erhältlich. Es sind Geräte erhältlich, die die Blutprobe eines Patienten annehmen und dieselbe Probe automatisch und fortlaufend verarbeiten, um einen der oben genannten Parameter oder mehrere, der oben genannten Parameter zu liefern.
Derartige Geräte arbeiten im allgemeinen so, daß ein Lösungsmittel einer Suspension einer verdünnten vollständigen Blutprobe zugegeben wird, die ein Antikoagulationsmittel enthält. Daβ Lösungsmittel zerstört die roten Blutkörperchen und gibt ihren Gehalt in Lösung frei. Die resultierende Suspension hat die Farbe, die durch die gespaltenen roten Blutkörperchen und die nicht beeinflußten weißen Blutkörperchen erzeugt wird. Es wird ein Reagenz zugegeben, um das Hämoglobin in Lösung zu halten, so daß die Färbe beibehalten wird und zur Messung des Hämoglobins zur Verfügung steht.
Vor der Benutzung der automatischen Anlage zur diagnostischen Untersuchung von Blutproben in vitro muß das Gerät in Abhängigkeit von der Art und dem Ausmaß der Automatisierung der
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Anlage geeicht werden. Dazu wird ein Eichmittel hergestellt, das in seiner Beschaffenheit ähnlich der Blutprobe ist, die durch den Benutzer gewöhnlich angetroffen wird,und werden die Werte dieses Eichmittels gegenüber einem Gerät vollständig und gründlich bestimmt, das durch Vergleichsverfahren geeicht wurde. Dieses Mittel mit einem angegebenen Wert wird dem Benutzer angeboten, damit er sein Gerät auf den angegebenen Wert schnell und genau eichen kann.
Wie es zu erwarten ist, besteht die Gefahr, daß ein hämatologisches Mittel für eine derartige Eichung durch Bakterien und Pilze verunreinigt wird. Es muß daher ein geeignetes Konservierungsmittel zugesetzt werden. Es hat sich jedoch herausgestellt, daß die typischen Koriservierungsstoffe, die in der Hämatologie verwandt werden, zu Nebeneffekten führen oder in anderer Weise diesen Zweck unzureichend erfüllen.
Das Konservierungsmittel sollte mit der in der oben beschriebenen Weise gelösten Blutprobe kompartibel sein und die konservierenden Eigenschaften des Mittels sollten durch das Vorhandensein des Blutproteins nicht merklich vermindert werden. In ähnlicher Weise sollte das Konservierungsmittel keine Pigmente mit dem Bluthämolysat oder mit anderen später zuzugebenden Mitteln bilden, um eine Hämoglobinbestimmung durchführen zu können. Es sollte weiterhin kein Gel bilden, das es erschweren würde, das Hämolysat für eine begrenzte Zeitdauer t während der das Eichmittel benutzt wird, zweckmäßigerweise für etwa 120 Tage bei 4°C im flüssigen Zustand zu halten.
Das Konservierungsmittel sollte in ausreichendem Maße im Hämolysat bei einem pH-Wert löslich sein, der sich aus der Konzentration und der Menge des speziellen verwandten Lösungsmittels ergibt, damit eine gegenüber den gewöhnlich in der Umgebung zu findenden Bakterien und insbesondere gegenüber Pseudomonas aeruginosa, die gewöhnlich in der Umgebung
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anzutreffen sind, konservierende Menge des Mittels zugegeben werden kann.
Erfindungsgemäß sind bestimmte halogensubstituierte Phenolverbindungen, die im folgenden als Halogenphenole bezeichnet werden, als antibakterielle und Pilzbefall verhindernde Mittel zum Konservieren von Eichmitteln verwendbar, die dadurch hergestellt werden, daß eine vollständige Blutprobe in Saponin gelöst wird , so daß diese Mittel als Eichmittel für Geräte verwandt werden können, die die. hämatologisehen Werte in Blutproben bestimmen.
Es ist bekannt, daß Phenole wirksame Bakterizide gegenüber Krankheitserregern sind, wenn sie in geeigneten Konzentrationen verwandt werden,und daß ihre antibakterielle Aktivität vergleichsweise unabhängig von der bakteriellen Konzentration und organischen Substanz sind. Die Einführung von Alkylgruppen und von Halogenatomen in das Phenolmolekül führt zu einer ausgeprägten Zunahme des Phenolkoeffizienten. Sie führt jedoch auch zu einer ausgeprägten Abnahme der Löslichkeit in wässrigen Lösungen insbesondere dann, wenn der pH-Wert im Bereich von 4 bis 7 liegt. Viele Phenole können folglich als Bakterizide nur mit bestimmten organischen Lösungsmitteln oder in basischen Lösungen als Phenolsalζ verwandt werden.
Es hat sich überraschenderweise herausgestellt, daß bestimmte Halogenphenole, die nur sehr schwach in destilliertem Wasser löslich sind, eine um ein Vielfaches größere Löslichkeit in einem Hämolysat aus roten Blutkörperchen haben, das in Saponin gelöst worden ist, so daß der resultierende pH-Wert zwischen 4 und 7 liegt. Obwohl beispielsweise 4-Chlor-3,5-Xylenol in destilliertem Wasser nur bis zu 1 : 3000 G/V löslich ist, was für eine Konservierungswirkung gegenüber Pseudomonas aeruglnosa unzureichend ist, erhöht eine Konzentration von 1 % G/V Saponin im Hämolysat die Löslichkeit auf einen Wert von mehr als 1 : 1000 G/V , eine Konzentration, bei der dieses Chlorphenol gegenüber den üblichen Bakterien in der
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Umgebung einschließlich den Pseudomonas aeruginosa wirksam ist, wie es beispielsweise aus "Disinfectans, Their Values and Uses"von W.E. Finch, The Macmillan Company» New York 1953, bekannt ist. Die bevorzugte Konzentration des Halogenphenols im Hämolysat liegt zwischen etwa 1 : 1000 bis 1 : 1750 G/V.
Laboruntersuchungen haben bestätigt, daß in einer 2%-igen Saponin-Lösung eine Menge an 4-Chlor-3,5-Xylenol löslich ist, wie in der Größenordnung eines Vielfachen der Menge liegt, die in destilliertem Wasser löslich ist.
Löslichkeit von 4-Chlor-3,5-Xylenol:
in destilliertem Wasser 31,50 mg/dl
in 2 %-Saponin in Wasser 236,86 mg/dl
Die obigen Ergebnisse wurden durch Messungen mit ultravioletten Strahlen (λmax für 4-Chlor-3,5-Xylenol bei 280 mm) für eine 1 : 1000 G/V Verdünnung erhalten.
4-Chlor-3,5-Xylenol kann von Ferro Corporation Ohio, USA auf dem Markt unter der Handelsbezeichnung "OTTASEPT" erhalten werden. Nach Angaben des Herstellers beträgt die Löslichkeit in Wasser bei 250C o,025 g/dl. Der Phenolkoeffizient beträgt 60.
Durch die Erfindung wird ein Verfahren zum Eichen von Geräten geliefert, die die hämatologisehen Werte einschließlich der Anzahl der weißen Blutkörperchen in Blutproben bestimmen, bei dem die roten Blutkörperchen durch Rühren in einer wässrigen Lösung von Saponin zur Bildung eines Hämolysats gelöst werden, wobei das erfindungsgemäße Verfahren sich dadurch auszeichnet, daß dem Hämolysat eine konservierende Menge eines Halogenphenols zugegeben wird, dessen Phenolkoeffizient zwischen 20 und 90 liegt und dessen Konzentration im Hämolysat zwischen etwa 1 : 1000 bis etwa 1 : 1750 G/V liegt, und
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wobei das Hämolysat einen pH-Wert zwischen 4 und 7 hat.
Gegenstand der Erfindung 1st weiterhin ein stabiles Mittel zum Elchen von Geräten, die die häroatologlschen Werte In vollständigen Blutproben bestimmen aus einem Hämolysat aus roten Blutkörperchen, die in einer wässrigen Saponin-Lösung gelöst sind, wobei das erfindungsgemäße Mittel durch eine konservierende Menge eines Halogenphenol gekennzeichnet ist, dessen Phenolkoeffizient zwischen 20 und 90 liegt und dessen Konzentration im Hämolysat zwischen etwa 1 : 1000 bis 1 : 1750 G/V liegt, wobei das Hämolysat einen pH-Wert zwischen 4 und 7 hat.
Ein weiterer Gedanke der Erfindung besteht darin, ein Halogenphenol zum Stabilisieren eines Mittels zum Eichen von Geräten zu verwenden, die die hämatologisehen Werte in vollständigen Blutproben bestimmen, wobei erfindungsgemäß eine konservierende Menge eines Halogenphenols verwandt wird, das einen Phenolkoeffizienten zwischen 20 und 90 hat, das Halogenphenol dem Hämolysat aus roten Blutkörperchen, die in einer wässrigen Saponin-Lösung gelöst sind, zugegeben wird, die Konzentration des Halogenphenol im Hämolysat zwischen etwa 1 : 1000 bis etwa 1 : 1750 G/V liegt und das Hämolysat einen pH-Wert zwischen 4 und 7 hat.
Beispiele für andere Halogenphenole mit einem hohen Phenolkoeffizienten, die erfindungsgemäß verwendbar sind, sind 2,4-Dichlor-3,5-Dimethylphenol, 4-Bromphenol, 2-Chlorphenol, 3-Chlorphenol und 4-Chlor-3-Methylphenol. Der Phenolkoeffizient der einzelnen Halogenphenole wird in verschiedenen Nachschlagwerken, beispielsweise im Merck-Index, 9. Ausgabe 1976, wiedergegeben oder kann durch bekannte Verfahren bestimmt werden. Ein Phenolkoeffizient zwischen 20 und 90 ist bevorzugt.
Saponin ist ein Naturstoff, der in den Wurzeln einiger Pflanzen vorkommt und in wässrigen Lösungen schäumt. Chemisch besteht jedes Saponin aus einem Sapogenin, das ein Stereoid
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ein Triterpen sein kann und aus einem Zucker, der Glykose Galaktose, Pentose oder Methylpentose sein kann. Saponin kann von verschiedenen Quellen bezogen werden. Das erfindungsgemäß bevorzugt verwandte Saponin ist ein handelsübliches Produkt mit starker hämolytischer Eigenschaft. Das Saponin wird in einer Konzentration von 0,5 bis 3 % G/V des Endproduktes zugegeben. Wenn es als Lösungsmittel für die roten Blutkörperchen in der vollständigen Blutprobe verwandt wird, hat die sich ergebende Lösung einen pH-Wert zwischen 4 und 7. Es hat sich herausgestellt, daß die gemeinsame Verwendung von Saponin und 4-Chlor-3,5-Xylenol die Löslichkeit des 4-Chlor-3,5-Xylenol soweit erhöht, daß es als wirksames Konservierungsmittel wirkt, so daß sich ein stabiles Eichmittel für Geräte ergibt, die die hämatologischen Werte in Blutproben bestimmen.
Für Verfahren und Anlagen, die die Anzahl der weißen Blutkörperchen bestimmen, werden aldehydgebundene rote Blutkörperchen (vom Menschen, vom Tier, von Vögeln oder Reptilien), die die weißen Blutkörperchen ersetzen, Blutplättchen oder rote Blutkörperchen, die in üblichen Blutproben zu finden sind, dem Hämolysat zugesetzt, das das Konservierungsmittel enthält, so daß sich ein geeignetes Eichmittel für die hämatologische Analyse ergibt.
Im folgenden wird im einzelnen das Verfahren der Herstellung eines stabilen Eichmittels beschrieben, das für Geräte verwandt werden kann, die die weißen Blutkörperchen und/oder das Hämoglobin bestimmen. Dieses Verfahren kann auch für Geräte verwandt werden, die eine dieser Bestimmungen oder beide Bestimmungen in einer Kombination mit oder zusätzlich zu anderen Messungen von Blutzellparametern durchführen.
1. Einheiten frischer und dreimal mit steriler Salzlösung gewaschener (o,9 %'G/V Natriumchlorid in destilliertem Wasser) und abgefüllter roter Blutkörperchen werden zusammengesetzt, so daß sich ein Volumen ergibt, das größer als das Volumen ist, das für die Chargengröße des fertigen Produktes erforderlich ist.
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2. Nach einer vollständigen Durchmischung beispielsweise dadurch, daß die geschlossene Flasche mit 8 bis 12 Umdrehungen pro Minute für 15 bis 30 Minuten gerollt wird, wird eine Probe entnommen und wird der Hämoglobinwert bestimmt. Aus dem bestimmten Hämoglobinwert wird das Volumen der abgefüllten roten Blutkörperchen berechnet, das erforderlich 1st, um den gewünschten Hämoglobinwert des Produktes zu liefern.
3. Das erforderliche Volumen der abgefüllten Blutkörperchen wird anschließend in eine andere sterile Flasche abgemessen, die ein Volumen hat, das für die Endproduktmenge erforderlich ist.
4. Den abgefüllten Zellen wird ein berechnetes Volumen einer gefilterten wässrigen Saponin-Lösung aus sterilem destilliertem Wasser mit einer Konzentration von 2 % G/V zugesetzt, um das Hämoglobin auf seinen gewünschten Wert zu bringen. Dazu wird Saponin mit auf dem Markt erhältlicher Qualität über eine Filtermembran mit einer Porengröße von 1,2 um gefiltert. Die Endkonzentration des Saponine im Hämolysat beträgt etwa 1 % G/V.
5. Die Flasche wird anschließend geschlossen und mehrmals umgedreht. Die Lösung der roten Blutkörperchen ist an der tiefroten Farbe der Lösung erkennbar.
6. 4-Chlor-3,5-Xylenolpulver wird anschließend dem Hämolysat in einem Verhältnis von 0,1 g/dl des Volumens der Endproduktmenge zugegeben.
7. Die Flasche wird geschlossen, mehrere Male umgedreht und anschließend für etwa 2 bis 3 Stunden auf eine mechanische RoI!mischvorrichtung gesetzt. Nachdem die Lösung vollständig durchmischt ist, wird ein berechnetes Volumen von formaldehydgebundenen roten Blutkörperchen der Lösung zugesetzt. Das berechnete Volumen der gebundenen roten Blutkörperchen wird von
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der gewünschten Anzahl von weißen Blutkörperchen im Endprodukt aushängen.
8. Nach der Zugabe der formaldehydgebundenen roten Blutkörperchen wird die Flasche geschlossen und für etwa 30 Minuten auf die mechanische Rollmischvorrichtung gesetzt. Wenn die Lösung vollständig durchmischt ist, wird eine Probe zur Bestimmung der Anzahl der weißen Blutkörperchen und zur Hämoglobinbestimmung entnommen, wobei das Meßgerätemodell verwandt wird, auf das das Eichmittel angewandt werden soll.
9. Wenn die Anzahl der weißen Blutkörperchen und/oder der Hämoglobinwert außerhalb des Bereiches der erwarteten Werte liegt bzw. liegen, können diese Werte dadurch reguliert werden, daß mehr abgefüllte rote Blutkörperchen oder mehr Saponin-Lösung oder gebundene Zellen zugegeben werden, was immer auch der Fall sein mag. .
10. Wenn einmal eine Menge des Eichmittels hergestellt oder fertiggestellt ist, kann sie unmittelbar zum Füllen kleiner Glasfläschchen oder Ampullen verwandt werden, die dann bei niedriger Temperatur von beispielsweise 40C gelagert werden. Es kann auch die große Flasche bei der niedrigen Temperatur von beispielsweise 40C gelagert werden, bis sie zum Abfüllen benötigt wird. Vor dem Abfüllen in Ampullen wird die Lösung auf etwa 22 °C erwärmt und gerollt, bis sich eine vollständige Durchmischung ergibt.
11. Wenn das Eichmaterial in geeignete Ampullen abgefüllt ist, wird eine statistisch gültige Probenentnahme der Ampullen vorgenommen, um die Eichwerte des Eichmittels zu bestimmen.
12. Die Eichwerte des Eichmittels werden dadurch erhalten, daß alle Probeampullen durch das Gerät oder die Anlage laufen gelassen werden, für die das Eichmittel gedacht ist. Das Gerät oder die Anlage ist vorher unter Verwendung einer frischen normalen Blutprobe geeicht worden. Der Hämoglobinwert und die Anzahl der weißen Blutkörperchen einer frischen normalen Blut-
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probe wurden durch anerkannte Vergleichsverfahren bestimmt. Wenn die Elchwerte des Elchmittels einmal bestimmt sind und statistisch analysiert sind, werden die endgültigen Elchwerte für den Benutzer zum Elchen seiner eigenen Geräte oder seines eigenen Gerätes dem Elchmittel zugeschrieben.
Obwohl das obige Verfahren Insbesondere für die Verwendung bei einer Anlage entwickelt wurde, die nach dem Prinzip von Coulter Electronics Incorporation, Hialeah, USA, arbeitet, kann das erfindungsgemäße Elchmittel auch bei anderen Hämoglobinverfahren und Teilchenzählsystemen verwandt werden, wenn vorherige Vergleichswerte für das Eichmittel mit den anderen Verfahren oder Systemen erhalten wurden, wie es bei dem oben beschriebenen Ausführungsbeispiel der Fall war.
Durch die Erfindung wird somit ein stabiles Mittel zum Eichen von Geräten zur Bestimmung der hämatologischen Werte in vollständigen Blutproben geliefert, das aus einem Hämolysat aus roten Blutkörperchen, die in einer wässrigen SaponinLösung gelöst sind und aus einer konservierenden Menge eines Halogenphenol besteht, das einen Phenolkoeffizienten zwischen 20 und 90 hat, wobei die Konzentration des Halogenphenols im Hämolysat zwischen etwa 1 : 1000 bis etwa 1 : 1750 G/V liegt und das Hämolysat einen pH-Wert zwischen 4 und 7 hat. Dieses Eichmittel wird dadurch hergestellt, daß rote Blutkörperchen zweckmäßigerweise in Saponin gelöst werden und daß dem Hämolysat eine konservierende Menge eines Halogenphenols mit den oben beschriebenen Eigenschaften zugegeben wird.
Patentanwälte
pg Eder Dipl.-Ing. K/fechleachke
eMönch#n4o/fi|tBbo»hetraBe84
030029/0663

Claims (8)

  1. Patentanwälte : : ....
    Dipl.-Ing. E. Eder .'...:. .:..:..
    Dipl.-Ing. K. Schleechke 2 9 S 1 7 8 3
    eM0nchan40,EII*abethstraee3* AJJ I /OO
    10.463 P/ha
    Coulter Electronics Inc., Hialeah, USA
    MITTEL ZUM EICHEN VON GERÄTEN ZUM MESSEN DER HXMATOLOGISCHEN WERTE VON VOLLSTÄNDIGEN BLUTPROBEN UND VERFAHREN ZU SEINER HERSTELLUNG
    PATENTANSPRÜCHE
    ' i) Mittel zum Elchen von Geräten zum Messen der hämatologischen Werte von vollständigen Blutproben aus einem Hämolysat roter Blutkörperchen, die In einer wässrigen Saponinlösung gelöst sind, gekennzeichnet durch eine konservierende Menge eines Halogenphenols mit einem Phenolkoeffizienten zwischen 20 und 90, wobei die Konzentration des Halogenphenols Im Hämolysat zwischen etwa 1 : 1000 bis etwa 1 : 1750 Gewicht/Volumen liegt und das Hämolysat einen pH-Wert zwischen 4 und 7 hat.
  2. 2. Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch den Zusatz einer berechneten Menge von aldehydgebundenen roten Blutkörperchen, die ausreicht, um die weißen
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    ORIGINAL INSPECTED
    Blutkörperchen zu ersetzen, die gewöhnlich in vollständigen Blutproben zu finden sind.
  3. 3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenphenol 4-Chlor-3,5-Xylenol ist.
  4. 4. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine wässrige Saponin-Lösung in destilliertem Wasser mit einer Konzentration von 2 % Gewicht/Volumen als Lösungsmittel verwandt wird, um für eine annähernde Konzentration von 1 % Gewicht/Volumen im Hämolysat zu sorgen.
  5. 5. Verfahren zum Herstellen eines stabilen Mittels zum Eichen von Geräten zur Messung der hämatologischen Werte einschließlich der Anzahl der weißen Blutkörperchen in Blutproben, bei dem
    a) die roten Blutkörperchen durch Rühren in einer wässrigen Saponin-Lösung zur Bildung eines Hämolysates gelöst werden dadurch gekennze lehnet, daß
    b) dem Hämolysat eine konservierende Menge eines Halogenphenols mit einem Phenolkoeffizienten zwischen 20 und 90 zugesetzt wird, wobei die Konzentration des Halogenphenols im Hämolysat zwischen 1 : 1000 bis etwa 1 : 1750 Gewicht/ Volumen beträgt und das Hämolysat einen pH-Wert zwischen 4 und 7 hat.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine berechnete Menge aldehydgebundener roter Blutkörperchen, die ausreicht, um die weißen Blutkörperchen zu ersetzen, die gewöhnlich in vollständigen Blutproben zu finden sind, dem Hämolysat im Verfahrensschritt b) zugesetzt wird.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenphenol ein 4-Chlor-3,5-Xylenol ist.
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  8. 8. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6/ dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel eine wässrige Saponin-Lösung in destilliertem Wasser mit einer Konzentration von 2 % Gewicht/Volumen verwandt wird, um für eine annähernde Saponin-Konzentration im Hämolysat von 1 % Gewicht/Volumen zu sorgen.
    Patentanwalt»
    DIpI.-Ing. E. Eder
    DIpI.-Ing. K. Schleschke
    β MOnchen 40, Elieabothstraße 34
    030029/0663
DE19792951783 1978-12-26 1979-12-21 Mittel zum eichen von geraeten zum messen der haematologischen werte von vollstaendigen blutproben und verfahren zu seiner herstellung Withdrawn DE2951783A1 (de)

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