DE2552137A1 - Attenuiertes felines calicivirus - Google Patents
Attenuiertes felines calicivirusInfo
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Description
u.Z.: L 472 (Vo/Kä)
Case: PM 20 '
PITMAN-MOORE, INC. ' .
Bear Tavern Road, Washington Crossing, New Jersey, V.St.A.
11 Attenuiertes felines Calicivirus "
Priorität: 21. November 1974, V.St.A., Nr. 525 689
Die Infektion mit felinen Caliciviren ist eine weit verbreitete
und schwere Erkrankung der Katze, die sich gewöhnlich im Respirationstrakt manifestiert. Aus der Literatur ist bekannt,
daß sehr viele Serotypen vorkommen, die unterschiedlich pathogen sind, d.h. leichte respiratorische Symptome bis schwere
Pneumonien verursachen können. Berichte aus der Literatur sprechen davon, daß diese Infektionen für ungefähr die Hälfte
aller klinischen Fälle von respiratorischen Erkrankungen der Katze verantwortlich gemacht werden müssen.
Das Virus infiziert die Epithelzellen" der Nase, Lunge, des
Pharynx, der Trachea und der Augen und verursacht in diesen Lysis und Nekrose. Daraus resultieren entweder klinisch
inapparente Infektionen oder leichte Affektionen des Respirationstraktes bis schwere Erkrankungen mit Pneumonien und ge-
609822/1035
Γ .2. I
legentlichen Todesfällen. Ulcerative Läsionen an der Nase und auf der Zunge sowie Fieber und Inappetenz sind häufig mit dieser
Erkrankung vergesellschaftet. Virus wird über die Nase, die Augen und das Maul während der klinischen Erkrankung ausgeschieden.
Infektionen mit felinen Caliciviren werden bedingt durch Resistenzminderungen, häufig durch bakterielle Sekundärinfektionen
kompliziert. Die Mortalität kann hoch sein, vor allem wenn junge Katzen erkranken. Die Übertragung der felinen
Caliciviren auf empfängliche Katzen erfolgt im allgemeinen aerogen, z.B. durch Tröpfchen beim Niesen oder durch Kontakt
(gewöhnlich von Nase zu Nase). Das Überstehen von natürlichen wie experimentellen Infektionen führt zu einer nur relativ kurzen
Immunität.
Die Serotypen der Gruppe der felinen Caliciviren wurden früher Picornaviren genannt. Dieser Name wurde 1971 durch das International
Committee on Viral Nomenclature geändert. Die Virusgruppe bzw. -familie heißt nun "Picornaviridae", das Genus
"Calicivirus". Über die erste Isolierung eines felinen Calicivirus
wurde von L.B Fastier, Am. J. Vet. Res., Bd. 18, (1957), S. 382, berichtet. Seitdem sind verschiedene Veröffentlichungen
erschienen, die über die Isolierung von felinen Calici- ·
viren aus Katzen in verschiedenen Teilen der Welt berichten. Sie beschreiben die Identifizierung dieser Viren als Caliciviren,
ihre Übertragung, Epidemiologie und die charakteristischen histologischen Veränderungen der Erkrankung, sowie auch den
unterschiedlichen Verlauf der Infektion, je nachdem welcher Serotyp beteiligt war; vgl. beispielsweise
L 609822/1035 J
J.L. Bittle u. Mitarb., Amer. J. Vet. Res., Bd. 21 (1960),
S. 547 und Bd. 22, (1961), S. 374; F. Burki, Arch. F. die
Gesam. Vir., Bd. 15, (1965) S. 69Ο; R.A, Crandall, Proc. Soc.
Exptl. Biol. & Med., Bd. 126, (I967) S. 240; Kahn & Gillespie,
Cornell Vet., Bd. 60 (1970) S. 669; Holzinger & Kahn, Amer. J. Vet. Res., Bd. 31 (1970), S. 1623; und E. Takahashi u.
Mitarb., Jap. J. Vet. Sei., Bd. 33 (1971), S. 81.
Eine ausgezeichnete, sich auf den neuesten Stand befindende Monographie von Gillespie und Scott findet sich in dem Buch
" Advances in Veterinary Science and Comparative Medicine", Bd. 17, herausgegeben von CA. Brandly und C.E. Cornelius,
Seiten 176 bis 188, Academic Press, Inc., New York, 1973.
Bisherige Versuche mit der Immunisierung gegen feline Caliciviren bezeichnen Gillespie und Scott, a.a.O., Seite 189, als
nicht praktikabel. Bis jetzt steht keine wirksame Vaccine zum Schutz der Katzen gegen das feline Calicivirus zur Verfügung.
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, eine feline Calicivirus Vaccine zu schaffen. Die Lösung dieser Aufgabe beruht
auf dem Befund, daß das feline Calicivirus (FCV) in Katzenzellkultüren,
bevorzugt aus Nieren und der Zunge, gezüchtet werden kann. Dadurch wird die Virulenz des Virus so modifiziert
und vermindert, daß die parenterale Inokulation zu keinen erkennbaren Symptomen mehr führt.
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Γ -4- ■>
Die Erfindung betrifft somit einen modifizierten oder attenuierten
Stamm eines vermehrungsfähigen felinen Calicivirus, das bei der parenteralen Inokulation, die Katze gegen virulente
feline Caliciviren immunisiert. Das Virus ist so weit attenuiert, daß es die Antikörperbildung intensiv stimuliert und
einen wirksamen Immunschutz der Katzen über einen längeren Zeitraum gewährleistet.
Das attenuierte FCV ist sicher, d.h. es macht Katzen, die es ' parenteral erhalten, nicht krank, und es wird nicht durch Kontakt
einer vaccinierten Katze auf eine andere Katze übertragen. Dadurch wird die Möglichkeit ausgeschlossen, daß die Virulenz
des Virus durch Tierpassagen wieder erhöht wird. Dies bedeutet einen großen Fortschritt für die Behandlung aller Erkrankungen,
die durch feline Caliciviren verursacht werden.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines attenuierten felinen Calicivirus, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man virulentes felines Calicivirus serienmäßig bei Temperaturen von 3P±.2°C über jeweils 1 bis 6 Tage und über mindestens 10 Passagen in einer Katzenzellkultur in einem Nährmedium
passagiert und gegebenenfalls das erhaltene Virusmaterial bei Temperaturen von 32 bis 37 C in einer Katzenzellkultur in
einem Nährmedium vermehrt.
Lebendes, virulentes felines Calicivirus kann entsprechend
den in der Literatur beschriebenen Methoden der Isolierung und Identifizierung aus infizierten Katzen gewonnen werden; '
■ vgl. z.B. J.L. Bittle u. Mitarb., Amer. J. Vet. Res., Bd. 21
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(1960), S. 547. Die Verfahrensgemäß bevorzugt eingesetzten
Serotypen sind serologisch verwandt. Die serologische Verwandtschaft wird durch konventionelle Methoden, z.B. den Kreuzneutralisationstest,
bestimmt. In der Monographie von Gillespie und Scott, a.a.O., Seite 183, Tabelle 1, sind die Serotypen
der felinen Caliciviren zusammengestellt. Im erfindungsgemäßen Verfahren werden besonders bevorzugt die mit "F-911 und
"F-S" bezeichneten Serotypen eingesetzt. Der "F-9" Stamm wurde bei der American Type Culture Collection (ATCC) unter der
Code-Nr. VR-782 hinterlegt.
Grundsätzlich können Virusisolierungen folgendermaßen durchgeführt
werden: Die Nasen- oder Konjunktivalschleimhaut infizierter Katzen wird mit einem sterilen, feuchten Wattetupfer
bestrichen und der Tupfer anschließend in ein Zellkulturmedium, das optimal für Katzenzellen ist, gegeben. Um das
Virus zu vermehren und zu isolieren, werden darauf Serienpassagen durchgeführt. Ein besonders geeignetes Kulturmedium
wird von der Rindenschicht der Nieren 8 bis 12 Wochen alter Katzen gewonnen. Es wird durch die von Youngner, Proc. Soc.
Exptl. Biol. &Med., Bd. 85 (1954), S. 202 für Affennierenzellen
beschriebene Methode der Trypsinierung gewonnen.
Zur Herstellung des attenuierten FCV der Erfindung hat es sich
als ausreichend erwiesen, die Attenuierung und Modifizierung des felinen Calicivirus mit relativ wenigen, mindestens etwa
10, vorzugsweise mindestens 13 und im allgemeinen durch 13 bis 35 Serienpassagen vorzunehmen, die gleichzeitig die
Reinigung durch die Standard-Endverdünnungs-Methode ein-
609822/1035 ^
Γ - 6- ■ . "
schließen. Diese Passagen werden in Katzenzellkultüren bei
niedrigen Temperaturen von ungefähr 3.0+20C, vorzugsweise "bei
29 bis 310C durchgeführt. Eine Reinigung der Viruspräparationen
kann mit Hilfe konventioneller Röhrchenkulturen oder mit Hilfe der Plaquemethode während)oder nach Abschluß der Serienpassagen
durchgeführt werden.
Das feline Calicivirus kann beispielsweise in Katzenzellkulturen folgender Herkunft vermehrt werden: Lunge, Hoden, Niere,
Thymus, Zunge und embryonale Gewebe sowie ab der 3· Zellkulturpassage in permanenten Zell-Linien, wie Crandells Katzennieren-Zell-Linie
(CrFK), Katzenzungen-Zeil-Linie (Fc3Tg) und einer felinen Neurofibrosarcom-Zeil-Linie (FNFS). Katzenzungen
Zell-Linien werden bevorzugt.
Die Dauer einer Passage soll so gewählt werden, daß sich ausreichend
Virus vermehren kann. Vorzugsweise beträgt sie 1 bis 6 Tage. Die optimale Passagedauer kann leicht durch Standardmethoden,
wie die Beurteilung des cytopathischen Effektes (cpE) bestimmt werden. Man inkubiert hierbei so lange, bis
die Kultur fast vollständig virusspezifisch zerstört ist.
Die Herstellung eines für die Bereitung einer wirksamen Vaccine geeigneten attenuierten FCV nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
der Passagierung bei niedrigen Temperaturen ist um so überraschender, als Serienpassagen in Katzenzellkul türen bei
normalen Temperaturen von 35 bis 370C das Virus oder dessen
Pathogenität bei der gleichen Passagenzahl nicht zu ändern oder zu modifizieren vermögen.
609822/1035 J
Das erfindungsgemäß hergestellte Viruspräparat kann zur Vereinheitlichung
seiner Wirksamkeit verdünnt werden. Ferner können Stabilisatoren zugefügt werden, wie Glucose und Lactose
oder andere, nicht toxische Verbindungen. Das Viruspräparat kann außerdem zur Lagerung oder·nachfolgenden Herstellung
einer flüssigen Vaccine getrocknet werden, z.B. durch Lyophilisierung. Stabilisatoren, die sich für die Lyophilisierung
von Virusmaterial eignen, sind beschrieben von W. A. Rightsel u. Mitarb., Cryobiology, Bd. 3 (1967), S. 423
und D. Greiff u. Mitarb., Advances in Freeze Drying, herausgegeben
von L. Rey, Seiten 103 bis 122, Hermann, Paris, I966.
Die Erfindung betrifft somit auch eine Vaccine zum Schutz von
Katzen gegen das feline Calicivirus, die aus dem attenuierten FCV und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen und/
oder Hilfsstoffen besteht. Die Vaccine kann auch im Gemisch mit
anderen immunogenen Vaccinen für die Impfung von Katzen verwendet werden. Vorzugsweise wird die Vaccine intramuskulär
inokuliert.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Eine Probe von vermehrungsfähigem virulentem felinen Calicivirus
(F-9 Serotyp ATCC-Nr. VR-782), kultiviert und isoliert nach der von J.L. Bittle u. Mitarb., Amer. J. Vet. Res.,
Bd. 21 (i960) S. 547 beschriebenen Methode, wird auf Einschichtzellkulturen einer diplöiden Katzenzungen-Zell-Linie
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in normalen Kulturröhrchen oder in Leighton-Röhrchen
(16x125 mm) gegeben. Die Zellkulturen werden auf die nachstehend geschilderte Weise hergestellt.
Es wird die Zungen-Zeil-Linie Fc3Tg verwendet, die von
K.M.Lee u. Mitarb., Cornell Veterinarian, Bd. 59 (1969), S. 539 beschrieben ist. Jedes Kulturröhrchen enthält 1 bis
2 ml Wachstumsmedium, das aus Eagles Minimalmedium (MEM) mit 10 % fetalem Kälberserum, 0,1 % Lactalbuminhydrolysat,
30 I.E. Penicillin, 30 ^ig Streptomycin und 2,5 Ug Amphotericin
besteht. Pro Röhrchen werden 1 ml Zellsuspension (200 000 feline Zungenzellen/ml) gegeben. Wenn nötig, wird der
pH-Wert mit Hilfe von Natriumbicarbonat auf 7,2 bis 7,8 eingestellt.
Bis zum Auswachsen eines geschlossenen Zellrasens werden die Kulturen bei 35± 2°C inkubiert. Das Wachstumsmedium
wird anschließend entfernt und durch 1 bis 2 ml Erhaltungsmedium (MEM, jedoch mit 1 bis 2 % fetalem Kälberserum)
ersetzt. Pro Passage werden 4 bis 6 Röhrchen verwendet.
Jedes Kulturröhrchen wird nun mit dem felinen Calicivirus
F-9 beimpft und bei 29 bis 31°C so lange bebrütet, bis sich
ein cytopathischer Effekt (cpE), der durch mikroskopische Betrachtung sichtbar ist, entwickelt hat. Dies erfordert ungefähr
2 bis 7 Tage. Wenn der cpE etwa 75 bis 90 % erreicht hat, wird der Inhalt der Röhrchen geerntet, und jeweils
0,2 ml werden für identische Serienpassagen in weiteren 6 Passagen verwendet (insgesamt 7 Passagen). Nach der
7. Passage wird eine Standard-Endverdünnungs-Reihe mit dem ■
609822/1035 . J
vorstehend "beschriebenen Eagles MEM unter Zusatz der vorgenannten
Antibiotika als Verdünnungsmittel angesetzt und bei 29 bis 31°C inkubiert. Nach 7 Tagen wird das letzte Kulturröhrchen,
das einen 75 bis 90prozentigen cpE zeigt, geerntet, und die gesamte
Prozedur mit dieser Virusernte noch zweimal wiederholt, so daß insgesamt 10 Passagen durchgeführt werden. Die 11.Passage
wird zu dem Zweck angesetzt, das Virus zu vermehren. Hierfür werden Rouxflaschen, die Monolayer von diploiden Katzenzungen-Zellen
enthalten, die nach der vorstehend beschriebenen Methode angezüchtet wurden, mit 0,5 ml der Virusernte der
10. Passage beimpft. Nach Abschluß der 11. Passage wird die Charge geerntet, identifiziert und nach bekannten Methoden
titriert.
Die erhaltene Charge stellt eine Rohvaccine dar, die durch Verdünnung
auf einen bestimmten Titer eingestellt werden kann oder der Stabilisatoren oder andere nicht toxische Substanzen zugesetzt
werden können. Zur Verwendung als Vaccine kann sie entweder lyophilisiert oder in flüssiger Form vorliegen.
Für die Züchtung und Attenuierung des Virus kann jedes nicht toxische flüssige Nährmedium verwendet werden. Zusätzlich zu dem
mit verschiedenen Zusätzen versehenen Eagles MIM kann selbstverständlich auch jedes andere nicht toxische flüssige Nährmedium
verwendet werden.
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Γ -ίο- -■
Beispiele
1 ml einer Vaccine, die gemäß Beispiel 1 hergestellt, titriert
1 ml einer Vaccine, die gemäß Beispiel 1 hergestellt, titriert
Zl Λ
η
und auf einen Virusgehalt von 10 ' KID^0/ml bei 35^2 C (bestimmt
mit Hilfe des cpE) eingestellt wurde, wird 3 empfänglichen Katzen
intramuskulär verabreicht. Zwei andere Katzen werden als Kontrollen gehalten.
Alle 5 Katzen werden vorher serologisch auf das Fehlen von Antikörpern
gegenüber felinen Caliciviren getestet. Eine schwere FCV-Erkrankung beginnt in der Regel am 2. Tag nach normalem
Kontakt oder nach einer Belastungsinfektion mit virulentem felinen Calicivirus mit Fieber. Andere klinische Symptome werden
ab dem 4. Tag beobachtet. Alle 5 Katzen besaßen vor dem Versuch einen Antikörpertiter von
<Ί:3· Einen Monat später, vor der Belastungsinfektion, hatten die vaccinierten Katzen einen
durchschnittlichen Antikörpertiter von 1:15» die 2 Kontrollkatzen waren weiterhin negativ (
< 1:3)· Alle 5 Katzen wurden mit Hilfe eines Aerosol-Gerätes intranasal mit virulentem felinen Calicivirus
(F-9 Serotyp) infiziert. Jede Katze erhielt in einem geschlossenen System eine Gesamtdosis von 10 KIDcq in
0,025 ml. Die Katzen wurden weitere 3 Wochen klinisch überwacht. Alle 3 geimpften Katzen blieben gesund und zeigten keinerlei
klinische Erkrankung oder Symptome. Im Gegensatz dazu erkrankten die 2 Kontrollkatzen schwer. Sie zeigten die charakteristischen
Symptome einer FCV-Infektion, wie Fieber, Nasen- und
Augenausfluß, Inappetenz und Störung des Allgemeinbefindens.
60982.2/1035
Γ - 11 - "
Beispiel 3
Vermehrungsfähiges, virulentes felines Calicivirus, kultiviert und isoliert nach der von J.L.Bittle u. Mitarb., a.a.O., beschriebenen
Methode und von den genannten Autoren als "F-9" Isolat bezeichnet, wird 7 mal in,primären Katzennierenkulturen
passagiert. Die Passagen werden mit Intervallen von 1 bis 6 Tagen bei etwa 35°C durchgeführt. Daran schließen sich 3 Passagen
mit Endverdünnungen in den gleichen Kulturen an (insgesamt 10 Passagen, virulentes Virus). Das Virus wird nun auf die feline
Zungen-Zell-Linie Fc3Tg bei 370C adaptiert (11. Passage).
3 weitere Passagen werden in CrFK-Zellen bei 37° C durchgeführt.
Die Virusernte der 14. Passage wurde in Katzen getestet und ver ursachte typische klinische Symptome einer FCV-Infektion;das Virus
war also noch virulent.
Die 11. Passage (bezeichnet als P-O) wurde 8 mal in Katzenzungenzellen
(Fc3Tg) bei 29 bis 310C passagiert (P-8). Die Passagen
wurden-mit Intervallen von 1 bis 6 Tagen durchgeführt. In
3 weiteren Passagen in Fc3Tg-Zellen wurden Eridverdünnungen bei der gleichen Temperatur angesetzt (P-11). 2 weitere Passagen
dienten dazu, einen Pool zu gewinnen (P-13)j die 2 folgenden,
um als Saatmaterial (master seed) Verwendung zu finden (P-15).
In 5 weiteren Passagen wurde das Volumen vermehrt (P-20). Die P-13, P-15 und P-20 Virusernten wurden mit Hilfe des Serumneutralisationstests
gegen ein F-9 Ziegenimmunserum geprüft. Die Impfung von Katzen mit den P-13, P-15 und P-20 Virusernten
hatte die Bildung von Antikörpern zur Folge, die ausreichten, um die Tiere vor einer Infektion mit virulentem felinen CaIi-
• eivirus zu schützen.
6098 2 2/1035 J
Γ π
Beispiel 4
Je 1 ml der gemäß Beispiel 3 hergestellten Vaccine (P-20 Passage),
mit einem Virustiter von 10^'^KID50/ml bei 35 C (bestimmt
mit Hilfe des cpE) wurde 4 Katzen, welche in vorangegangenen Testen serologisch positiv gegenüber FCV (unbekannter Serotyp)
reagiert hatten, intramuskulär injiziert. Der durchschnittliche Antikörpertiter lag vor der Impfung bei 1:64, 1 Monat nach
der Impfung betrug der durchschnittliche Titer 1:292. 2 dieser Katzen wurden einer Belastungsinfektion mit virulentem felinen
Calicivirus (FPV-255 Serotyp; vgl. Kahn und Gillespie, Cornell
Vet., Bd. 60 (1970), S. 669 und Amer. J. Vet. Res., Bd. 32 (1971),
S. 521; und Holzinger & Kahn, Amer. J. Vet. Res., Bd. 31 (1970), S. 1623; Probe von Kahn erhalten) nach 3 1/2 Monaten und 2 andere
Katzen nach 5 Monaten ausgesetzt. Die Belastungsinfektion erfolgte wie im Beispiel 2 mit einem Aerosol-Gerät. Die Katzen
wurden bis 3 Wochen nach der Belastungsinfektion täglich auf . klinische Symptome kontrolliert. Alle geimpften Tiere blieben
gesund, während die ungeimpften Kontrolltiere an einer schweren FCV-Infektion erkrankten. Dieses Beispiel zeigt, daß eine einfache
Dosis dieser Vaccine genügt, um bei Katzen mit vorangegangenem Kontakt mit FCV einen 4- bis 5-fachen Antikörperanstieg
zu induzieren und die Tiere vor einer Belastungsinfektion mit virulentem felinen Calicivirus zu schützen.
500 ml Virusmaterial der 20. Passage aus Beispiel 3 (P-20)
wurden mit 500 ml N-Z-Amin-Lactose-Glutamat-Stabilisator ge- ^\.
mischt, in üblichen Vacinneampullen abgefüllt und in üblicher Weise lyophilisiert. Für die Impfungen wurde der Inhalt einer
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Γ -13-
Ampulle jeweils in 1 ml pyragen-freiem sterilem destilliertem
Wasser resuspendiert (durchschnittlicher Titer 10 ' KID,-0/ml).
Für die Impfversuche wurden Katzen ausgewählt, die serologisch
negativ reagierten (Titer <1:2). 10 empfängliche Katzen erhielten
je 1 ml der vorstehend beschriebenen Vaccine intramuskulär, 5 weitere empfängliche Katzen dienten als Kontrollen. Einen Monat
später erhielten die 10 geimpften Katzen eine Boosterinjektion mit der gleichen Dosis intramuskulär. Die Antikörpertiter
wurden 2 V/ochen vor und 2 Wochen nach der Boosterimpfung bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt. Sie
zeigen einen 7-fachen Antikörperanstieg.
| 1 | ■ | vor der | 2 Wochen nach | |
| 2 | Boosterung | der Boosterung | ||
| Katze Nr. | 3 | 1:3 | 1:93 | |
| Katze Nr. | 4 | 1:23 | 1:370 | |
| Katze Nr. | 5 | 1:30 | 1:837 | |
| Katze Nr. | 6 | 1:8 | 1:40 | |
| Katze Nr. | 7 | 1:40 | 1:70 | |
| Katze Nr. | 8 | 1:70 | 1:120 | |
| Katze Nr. | 9 | 1:53 | 1:70 | |
| Katze Nr. | 10 | 1:4 | 1:14 | |
| Katze Nr. | 1:53 | 1:471 | ||
| Katze Nr. | 1:53 | 1:160 | ||
| 1:34(Mittel | 1:225 (Mittel | |||
| wert) | wert) | |||
Die Erfindung betrifft nicht nur die Herstellung einer Vaccine aus vermehrungsfähigem, virulentem felinen Calicivirus sondern
auch die Herstellung einer FCV-Vaccine aus einem Virus, bevorzugt dem F-9 Serotyp, das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
modifiziert bzw. attenuiert wurde. Für die technische Herstellung wäre es unpraktisch, bei der Herstellung jeder
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Γ - 14 - · "■
neuen Charge von Impfstoff von einem frischen Isolat aus infizierten
Katzen auszugehen und die erforderlichen Serienpassagen zur Modifizierung des Virus durchführen zu müssen.
Die Erfindung betrifft somit auch die Verwendung des erfindungsgemäß
hergestellten attenuierten FCV-Materials zur Herstellung
einer FCV-Vaccine. Das "Sa'atvirus" wird aus einem "master batch" von attenuiertem Virus genommen. Das erfindungsgemäße Verfahren
zur Herstellung einer felinen Calicivirus Vaccine ist dadurch gekennzeichnet, daß man serienmäßig das attenuierte feline
Calicivirus bei Inkubierungstemperaturen von 32 bis 37°C in
Katzenzellkul türen unter Verwendung eines für das Virus nicht toxischen flüssigen Nährmediums passagiert. Die Passagierung
wird so lange fortgesetzt, bis die Virusernten mit dem attenuierten Virus im Medium ungefähr 1CP bis 10 kulturinfektiöse
Dosen pro ml Kulturmedium enthalten.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es leicht möglich,
modifiziertes felines Calicivirus in großen Mengen und hohen Konzentrationen herzusteilen.Duch Einsatz eines in Katzenzell-.
kultüren modifizierten felinen Calicivirus, z.B. des Serotyps
F-9, in einer Konzentration von mindestens 10 und gewöhnlich
10 Ms 10 kulturinfektiösen Dosen pro ml der fertigen Vaccine
ist es möglich, Katzen zu immunisieren. Katzen, die mit 1 ml einer derartigen Vaccine parenteral geimpft v/erden, produzieren
Antikörper gegen das FCV, die denen nach einer natürlichen Infektion ebenbürtig sind. Die Applikation dieses modifizierten
felinen Calicivirus führt dabei nicht zu den für eine FCV-Infektion
charakteristischen klinischen Symptomen. Die geimpften
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Katzen sind außerdem gegenüber einer Belastungsinfektion mit virulentem Virus geschützt.
Ein signifikanter Antikörperanstieg kann beobachtet werden, wenn nach der parenteralen Applikation der Vaccine eine zweite oder
dritte Boosterinjektion vorgenommen wird. So konnten z.B. gute Resultate durch eine zweite intramuskuläre Impfung zwei Wochen
nach der ersten Impfung erzielt werden. Um optimale Resultate zu erhalten wird empfohlen, die 2. Impfung nicht früher als
ungefähr 3 bis 4 Wochen nach der ersten durchzuführen.
Ferner wurde festgestellt, daß ein Boostereffekt auch anders erzielt
werden kann. Neben der bereits beschriebenen Applikation einer zweiten Dosis der modifizierten felinen Calicivirus-Vaccine,
z.B. mit dem Serotyp F-9, auf parenteralem, vorzugsweise intramuskulärem Wege, können die kürzlich geimpften Katzen
auch über die intranasale Route geboostert werden. Das verwendete Virusmaterial kann hierbei sowohl in modifizierter als auch
in nicht modifizierter Form vorliegen.
Derartige intranasale Applikationen, die nach einer ersten parenteralen Impfung vorgenommen werden, produzieren signifikant
hohe Antikörperspiegel, die über eine lange Zeit anhalten. Wenn derartig behandelte Tiere zum Beispiel mit einem virulenten
Virus infiziert werden, ist der Immunschutz wesentlich ausgeprägter und äußert sich in dem Fehlen jeglicher klinischer
Symptome, auch wenn das virulente,nicht modifizierte Virus in hohen kulturinfektiösen Dosen verabreicht wird. Zur Erzielung
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r fi -ι
optimaler Ergebnisse wird empfohlen, eine ausreichende Zeit
verstreichen zu lassen, bevor Katzen nach der ersten parenteralen Impfung intranasal geboostert werden. Sie sollen zuvor eine
gute (solide) Grundimmunität, die sich am Antikörperanstieg erkennen läßt, entwickeln, bevor,sie auf intranasalem Wege
mit virulentem FCV- in Kontakt gebracht werden. Am besten wird die intranasale Boosterung ungefähr 2 bis 5 Wochen nach der
ersten parenteralen Impfung durchgeführt.
Die intranasale Applikation von felinem Calicivirus kann leicht
entweder mittels eines Aerosolpräparats, d.h. durch das Ein- - bringen in die Nasengänge mittels Spray, oder durch Aufbringen
von Tropfen auf die äußere Nasenöffnung oder in die Nasengänge durchgeführt werden. Für die intranasale Applikation
von felinem Calicivirus im Anschluß an eine vorangegangene parenterale Impfung liegt die geeignete Viruskonzentration bei
■ζ ο
10 bis 10 kulturinfektiösen Dosen pro ml. Das feline Calicivirus,
z.B. der Serotyp F-9, wird dabei entweder in der vorstehend
beschriebenen, modifizierten Form oder in vermehrungsfähiger, virulenter, nicht attenuierter Form angewendet.
Die vorstehend beschriebene Methode, eine erste parenterale Impfung mit einer nachfolgenden Boosterimpfung über den Respirationstrakt
mit modifiziertem oder nicht modifiziertem felinen Calicivirus zu kombinieren, induziert in den Tieren-.eine humorale
Antikörperantwort und eine lokale Immunität im Respirationstrakt, die einen erheblich besseren Schutz gegen.eine Erkrankung
durch eine FCV Infektion vermitteln. Es wird ein wirk-
L 609822/1035 J
samer und langanhaltender Schutz gegen die meisten Serotypen des felinen Calicivirus erzielt.
Einer Katze (Katze A), die zuvor,auf das Freisein von Antikörpern
gegenüber dem FCV getestet worden war, wurde 1 ml der gemäß Beispiel 3 hergestellten Vaccine (P-20 Passage) mit einem
Virustiter von 10 '^KID^/ml bei 35°C intramuskulär gespritzt«■
Eine zweite Katze (Katze B) wurde als unbehandelte Kontrolk gehalten.
1 Monat nach der ersten Impfung erhielt die geimpfte Katze wiederum 1 ml Vaccine intramuskulär. Ungefähr 3 1/2 Monate
nach der Erstimpfung wurden die geimpfte Katze und die Kon-
■χ
trollkatze mit MO^KIDj-q virulentem felinen Calicivirus
trollkatze mit MO^KIDj-q virulentem felinen Calicivirus
(FPV-255) intranasal infiziert. Die Infektion erfolgte gemäß Beispiel 2 mit einem Aerosolgerät. Die Ergebnisse sind in Tabelle
II zusammengefaßt. Die Ergebnisse zeigen, daß die Antikörperantwort
signifikant höher ist und klinische Symptome nicht auftreten, wenn eine intranasal vorgenommene Belastungsinfektion nach einer parenteralen Vaccinierung durchgeführt
wird.
Tabelle II Antikörp erantwort
Titer zum Zeit- Titer 1 Monat klinische Symppunkt der intra- nach der intra- tome nach der
nasalen Infek- nasalen Infek- intranasalen
tion tion Infektion
Katze A 1:18 1:180 keine
Katze B <1:2 1:120 schwere Er
krankung
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Katzen erhalten einen langanhaltenden Immunschutz gegen das feline Calicivirus durch eine erste parenterale Impfung mit
einer Vaccine, die mindestens 1Cr kulturinfektiöse Dosen eines attenuierten felinen Calicivirus, vorzugsweise des Serotyps
F-9, enthält. Dieses Virus wird durch mindestens 10 Serienpassagen von jeweils 1 Ms 6 Tagen in Katzenzellkulturen mit
einem flüssigen Nährmedium bei einer Bebrütungstemperatür
von 30+.20C attenuiert. Daran anschließend erhalten die Tiere
über den Respirationstrakt ungefähr 10·5 bis 10 kul tür infektiöse
Dosen eines felinen Calicivirus in vermehrungsfähiger, virulenter, nicht attenuierter Form. Gleiche Ergebnisse können
auch durch Applikation von 10-^ bis 10 kulturinfektiösen Dosen
eines erfindungsgemäß attenuierten felinen Calicivirus über den
Respirationstrakt erzielt werden.
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Claims (7)
1. Attenuiertes felines Calicivirus, dadurch gekennzeichnet,
daß es durch serienmäßiges Passagieren von virulentem f elinem Calicivi^s bei Temperaturen von 30+20C
über jeweils 1 bis 6 Tage und über mindestens 10 Passagen in einer Katzenzellkultur in einem Nährmedium und gegebenenfalls
Vermehrung des erhaltenen Virusmaterials bei Temperaturen von 32 bis 37°C in einer Katzenzellkultur in einem Nährmedium
hergestellt worden ist.
2. Verfahren zur Herstellung von attenuiertem felinem
Calicivirus nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man virulentes felines Calicivirus serienmäßig bei Temperaturen
von 30 +20C über jeweils 1 bis 6 Tage und über mindestens
10 Passagen in einer Katzenzellkultur in einem Nährmedium passagiert und gegebenenfalls das erhaltene Virusmaterial bei
Temperaturen von 32 bis 37°C in einer Katzenzellkultur in einem Nährmedium vermehrt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katzenzellkultur Katzenzungenzellen verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 2 und 3» dadurch gekennzeichnet, daß man als virulentes felines Calicivirus den Serotyp 9
(ATCC VR-782) einsetzt.
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5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß man die serienmäßige Passagierung bei Temperaturen von 29 bis 310C durchführt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet,
daß man 13 bis 35 Serienpassagen durchführt.
7. Verwendung des attenuierten felinen Calicivirus nach Anspruch
1 zur Herstellung von Vaccine.
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