DE2545497C2 - ω-Aminoalkansäure-arylamide, Verfahren zur Herstellung derselben und Arzneimittel mit einem Gehalt derselben - Google Patents
ω-Aminoalkansäure-arylamide, Verfahren zur Herstellung derselben und Arzneimittel mit einem Gehalt derselbenInfo
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Description
umsetzt, worauf man gegebenenfalls die Schutzgruppe entfernt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft die im Hauptanspruch angegebenen ω-Aminoalkansäure-arylamide und deren pharmakologisch
annehmbare Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben und Arzneimittel mit einem Gehalt
derselben.
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man jeweils auf an sich bekannte Weise
eine ω-Aminoalkansäure der Formel Il
in der η für 4 bis 8 steht und deren Aminogruppe durch eine Schutzgruppe geschützt sein kann oder ein funktionelles
Derivat derselben mit einem aromatischen Amin der Formel III
RNH, (ΠΙ)
in der R Phenyl, das durch ein Halogenatom oder cine Nitro-, Hydroxyl- oder Acetylaminogruppe substituiert
sein kann, femer p-Tolyl, 2,6-Dimethylphcnyl, 2-Methyki-chlorphenyl, p-Mcthoxy-phenyl, p-Äthoxycarbonylphenyl
oder Naphthyl bedeutet, umsetzt und anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppe entfernt.
Als ω-Aminoalkansäuren der Formel Il kommen (5-Aminovaleriansäurc, ^Aminocapronsäure, (T-Aminoönanthsäure,
»,-Aminocaprylsäurc, (?-Aminopclargonsäure in Frage.
Die Aminogruppe der ω-Aminoalkansäure kann mit einer Schutzgruppe, z. B. mit einer Acetylgruppe, einer
Phthaloylgruppe oder einer Carboxybenzoxylgruppe gcschüt/.t sein. Als funktionell Derivate der (u-Aminoalkansäuren
kommen Säurehalogenidc in Frage, wie Säurcchloride, Säurebromide oder Säureester, Säureanhydride,
gemischte Säurcanhydride der ω-Aminoalkansäurc und einer anderen Säure, z. B. eines Chlorkohlensäureesters.
Die aromatischen Amine der Formel Il umfassen o-Chloranilin, m-Chloranilin, p-Chloranilin, p-Bromanilin,
p-Nitroanilin, p-Toluidin, 2,6-XyIidin, 2-Amino-6-chlortoluol, p-Anisidin, p-Aminophenol, p-Aminoacetanilid,
Äthyl-p-aminobcnzoat, Anilin,jS-Naphthylamin.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die ω-Aminoalkansäure (II) oder ein funktionelles Derivat derselben
mit dem aromatischen Amin (III) in Gegenwart eines Lösungsmittels vermischt und umgesetzt. Wenn
M) man ein Säurehalogonid einsetzt, so kann man eine alkalische Verbindung, wie Pyridin oder Triethylamin als
Dchydrohalogcnicrungsmittcl einsetzen. Man kann lerner das I lalogenwasscrstoffgasausdcm Reaktionssystem
durch Erhitzen entfernen. Das Lösungsmittel wird sodann cnlfcrnt und der Rückstand wird nach herkömmlichen
Verfahren zur Isolierung des Reaktionsproduktes aufgearbeitet. Die Entfernung der Schutzgruppe von
der Acylverbindung kann nach herkömmlichen Methoden erfolgen. Das Molverhältnis des aromatischen
Amins zur w-Aminoalkansäure oder zum funktioncllen Derivat derselben liegt vorzugsweise im Bereich von
0,5-20 und insbesondere im Bereich von 1-10. Das Verhältnis des Lösungsmittels zur ω-Aminoalkansiiure oder
zum funktioneilen Derivat derselben liegt vorzugsweise im Bereich von 2-100 (Gewichtsverhältnis). Die Reaktionstemperatur
liegt vorzugsweise im Bereich von -200C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Es ist bevor-
zugt, die ω-Aminoalkansäure in ein funktionelles Derivat derselben umzuwandeln und insbesondere in das entsprechende
ω-Aminoalkansäurehalogenid. Dies geschieht in einem Lösungsmittel durch Zugabe eines Halogenierungsmittels,
wie Thionylchlorid, Phosphorpenlachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid oder SuI.
Furylchlorid. Das erhaltene ω-Aminoalkansäurehalogenid wird gewöhnlich ohne vorherige Abtrennung zur
Reaktion mit dem aromatischen Amin gebracht. In diesem Fall ist «lie Aminogruppe des ω-Aminoalkansäureha-
!ogenids gewöhnlich mit einem Hydrochlorid geschützt, auch wenn eine Schutzgruppe nicht vorgesehen ist. Bei
der Umsetzung des ω-Aminoalkansäurehalogenids mit dem aromatischen Amin ist bevorzugt, den Halogenwassersloff
durch Zugabe eines alkalischen Mittels, z. B. von Pyridin oder Triethylamin oder durch Abdampfen des
Halogenwasserstoffs unter Erhitzung der Reaktionsmischung zu entfernen. Es ist bevorzugt, das Lösungsmittel
vor einer Reinigung abzutrennen, wenn die Aminogruppe der ω-Aminoalkansäure durch eine Schulzgruppe
geschützt ist. Die Schutzgruppe kann in herkömmlicher Weise entfernt werden.
Die Erfinder haben die pharmakoiogische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht. Es
wurde gefunden, daß Verbindungen der Formel I eine die Aggregation der Blutplättchen inhibierende Wirkung
haben. Sie eignen sich daher als prophylaktische und therapeutische Mittel gegen Thrombosen des Herzgefäßsystems
und des Hirngefäßsystems. Zur Untersuchung der die Aggregation von Blutplättchen inhibierenden
Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde ein an Blutplättchen angereichertes Plasma hergestellt.
Hierzu wurde eine Mischung aus frischem menschlichem Blut und 3,8 % Natriumeitrat (Verhältnis 9:1) durch
Zentrifugieren getrennt. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Aggregation der Blutplättchen
wurde untersucht, wobei eine Induktion durch Kollagen, Adcnosindiphosphat (ADP), Epinephrin oder
Thrombin erfolgte. Die BIutplättchen-Aggregation wurde mit einem Aggregometer untersucht. Dabei wird die
Änderung der Lichtdurchlässigkeit gemessen. Die Lichtdurchlässigkeit steigt proportional zum Grad der BIutplättchen-Aggregation.
Die Lichtdurchlässigkeit eines Blutplasmas aus dem die Blutplättchen durch Zentrifugieren
abgetrennt wurden, wird mit der Zahl 100 bewertet und die Licb.tdurchlässigkeit des mit Blutplättchen
angereicherten Plasmas wird mit der Zahl 0 bewertet. Die Zunahme uer Lichtdurchlässigkeit aufgrund von BIutplättchen-Aggregation
wird als Aggregationsgrad (%) bezeichnet. Den relativen Aggregationsgrad (%) erhält
man durch Dividieren des Aggregationsgrades durch den Aggregationsgrad einer Vergleichsprobe, bei der die
Inhibitorverbindung durch eine gepufferte isotonischc Natriumchloridlösung ersetzt wurde. Der InhibierungsT
grad (%) der Blutplättchen-Aggrcgation ergibt sich durch Subtraktion des relativen Aggregationsgrades von 100.
Kollagen wird hergestellt durch Dispergieren von 300 mg unlöslichen Kollagens in 15 ml einer isotonischen
Natriumchloridlösung und Entfernen der groben Teilchen durch Zentrifugenabscheidung. ADP wird her»
gestellt durch Auflösung von ADP in einer isotonischen Natriumchloridlösung (3,7 XlO4 M). Diese Lösung
wird in gefrorenem Zustand gehalten. Unmittelbar vor der Anwendung wird die Lösung aufgetaut und mit dem
8-fachen einer isotonischen Natriumchloridlösung verdünnt. Epinephrin wird hergestellt durch Verdünnen
einer Adrenalinlösung (1 mg/ml) mit dem 20-fachen einer isotonischen Natriumchloridlösung. Thrombin wird
hergestellt durch Auflösung von 500 Einheiten menschlichen Thrombins in 2 ml 50% Glycerin. Die Lösung
wird auf -200C gehalten und mit dem 20-fachen einer isotonischen Natriumchloridlösung verdünnt.
Die nachstehende Tabelle zeigt die Ergebnisse der Untersuchung der BIutplättchen-Aggregation durch
Kollagen.
Die Verbindungen (A)-(H), welche in diesen Test eingesetzt wurden, werden gemäß den nachfolgenden Beispielen
erhalten.
Teslbcdingungcn | Testverbindung | KndkanMMUriition | Aggregaliuns- | relativer | lnhibierungsgrad |
gruri | Aggre | ||||
gations | |||||
grad | |||||
(M) | (%) | (%) | (%) | ||
Kollagen 8 μΙ | keine | 76 | 100 | ||
Zahl der Blut | Verbindung E | 4,5 x 10 4 | 36,5 | 48 | 52 |
plättchen | Verbindung A | 4,5 X 10" | 0 | 0 | 100 |
33,1 x 104/mm3 | Verbindung A | 3,4 X 10 4 | 0 | 0 | 100 |
Verbindung A | 1,1 x 10" | 19,8 | 26 | 74 | |
Verbindung A | 5,7 x 10 5 | 31 | 41 | 59 | |
Kollagen 10 μΙ | keine | 68 | 100 | ||
Zahl der Blut | Verbindung H | 9x 10" | 63 | 93 | 7 |
plättchen | Verbindung D | 9 x 10 4 | 57 | 84 | 16 |
40 X 104/mm' | |||||
Kollagen 8 μΙ | keine | 67 | 100 | ||
Zahl der Blut | Verbindung B | I.I X IO 4 | 15 | 23 | 77 |
plättchen | Verbindung B | 1,1 x IO 4 | I | 2 | 98 |
28 x lOVmnr1 | Verbindung B | 5,7 x 10 s | 37,5 | 56 | 44 |
Verbindung C | 1,1 x 10 4 | 62 | 92 | 8 | |
Verbindung G | κι χ ίο 4 | 66 | 99 | 0-1 | |
Verbindung F | 1,1 X 10" | 63 | 94 | 6 |
I '.'/ |
5 | Fortsetzung | festverbindung | 25 45 497 | Aggregations grad |
relativer Aggre gations grad |
Inhibierungsgrad |
χ | 10 | Tesibedingungen | keine Verbindung H Verbindung H Verbindung H |
Endkonzentration (M) |
85,5 7,6 49,7 83,6 |
100 8,9 58 98 |
91 42 2 |
Kollayon 8 μ] Zahl der Blut plättchen 34 X 104/nW |
1,4 X 10 4 9 X 10 5 3X10 5 |
||||||
Verbindung A
Verbindung B
Verbindung C
Verbindung D
Verbindung E
Verbindung F
Verbindung G
Verbindung H
Verbindung B
Verbindung C
Verbindung D
Verbindung E
Verbindung F
Verbindung G
Verbindung H
Beispiel 4
Beispiel 7
Beispiel 8
Beispiel 9
Beispiel 10
Beispiel 11
Beispiel 16
Beispiel 17
Beispiel 7
Beispiel 8
Beispiel 9
Beispiel 10
Beispiel 11
Beispiel 16
Beispiel 17
Aus den Ergebnissen erkennt man klar, daß die Verbindungen A, B und H sich am wirksamsten zur Inhibierung
der Blutplättchen-Aggregation eignen. Bei einer Endkonzentration von 5,7 x IO~S M wird die Blutplättchen-Aggregation
durch Kollagen bis zu einem Grad von etwa 40-60% inhibiert. Man erkennt, daß die Inhibierungswirkung
mit der Dauer des Kontakts zwbshen der Verbindung und den Blutplättchen zunimmt. Ferner ist
der InhibierungsefTekt umso größer je kleiner die Zahl der Blutplättchen ist und je geringer die Kollagen-Menge
ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen den gleichen lnhibicrungseffekt auf die Blutplättchen-Aggregation
in den Fällen einer Aggregation durch Epinephrin oder Thrombin. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
sind nicht wirksam zur lnhibicrung einer primären Aggregation durch ADP. Sie zeigen jedoch einen bemerkenswerten
Effekt auf die sekundäre Aggregation durch ADP. Es wird daher angenommen, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen die irreversible Aggregation inhibieren, welche durch die Reaktion verschiedener
Amine und Koagulationspromotoren bewirkt wird, wobei morphologische Veränderungen der Blutplättchen
durch die verschiedenen Stimulantien erfolgen.
Die Wirkung der Verbindungen aufdie Blutgefäße wurde unter Verwendung einer isolierten Kaninchen-Aorta
in Rocks-Lösung bei 37°C untersucht. Die isolierte Kaninchen-Aorta ist in Gegenwart von 1 XlO"4 der Verbindungen
beträchtlich entspannt.
0,9 g (5-Aminovaleriansäure werden in 10 ml 1,2-Dichloräthan suspendiert und sodann gibt man eine Lösung
von 0,935 g Thionylchlorid in 10 ml 1,2-Dichloräthan und 0,2 ml Dimethylformamid zu der Suspension. Die
Mischung wird bei Zimmertemperatur während 2 h bis zur vollständigen Auflösung gerührt. Eine Lösung von
0,675 g p-Chloranilin in 20 ml 1,2-Dichloräthan wird zu der Lösung gegeben und die Mischung wird heftig bei
Zimmertemperatur während etwa 20 min gerührt, wobei eine Aufschlämmung gebildet wird. Die Aufschlämmung
wird während 2 h am Rückfluß erhitzt, bis die Chlorwasserstoffgascntwicklung beendet ist. Nach dem
Abkühlen wird der Niederschlag abfiltricrt und aus Äthanol umkristallisicrt. Man erhält 0,83 g der nachstehenden
Verbindung in Form farbloser nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 183-184°C (Ausbeute
60%).
berechnete1',.) C 50.20
gefundene/.) C 50.18
gefundene/.) C 50.18
H 6.13
116.17
116.17
N 10,64
N 10.64
N 10.64
3,6 g (5-Aminovaleriansäure werden in 35 ml 1,2-Dichlorüthan suspendiert und sodann gibt man eine Lösung
von 3,66 g Thionylchlorid in 30 ml 1,2-Dichloräthan und 0,55 ml Dimethylformamid zu der Suspension. Die
Mischung wird bei /immertempenitur wiihrcnd 2 h zur vollständigen Auflösung gerührt. Eine Lösung von
2,69 g m-Chloraniün in 100 ml 1,2-Dichloräthan wird zu der Lösung gegeben und die Mischung wird bei Zimmertemperatur
während etwa 30 min gerührt, wobei eine Aufschlämmung gebildet wird. Die Aufschlämmung
wird während 4 h am Rückfluß unter Rühren erhil/.t. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abllltricrt gnd
aus Äthanol umkristallisicrt, wobei man 4,3 g der nachstehenden Verbindung in Form farbloser nadclartigcr Kristalle
mit einem Schmelzpunkt von I54-155°C (Ausbeute 77,h%) erhall.
berechnet (%) C 50,37 H 6,14 N 10,67
gefunden (%) C 50,20 H 6,13 N 10,64
gefunden (%) C 50,20 H 6,13 N 10,64
3,90 g ci-Aminovalcriansäurehydrochlorid werden in 40 ml 1,2-l)ichlorülhan suspendier! und sodann gibt man
eine Lösung von 3,96 g Thionylchlorid in 40 ml 1,2-Dichlorälhan und 0,6 ml Dimethylformamid zu der Suspension.
Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während 2 h bis /ur vollständigen Auflösung gerührt. Eine
Lösung von 3,93 g p-Bromanilin in 80 ml 1,2-Dichloräthan gibt man zu der Lösung und die Mischung wird bei
Zimmertemperatur während etwa 30 min gerührt, wobei eine Aufschlämmung gebildet wird. Die Aufschlämmung
wird während 3 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltrierl und aus
Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3,65 g der nachstehenden Verbindung in Form farbloser nadelartiger Kristalle
mit einem Schmelzpunkt von 186-187°C (Ausbeute 52,3%).
-NHCO(CHj)4NH2- HCI
berechnet (%) C 42,98 115,12 N 9,19 ;°
gerunden (%) C 42,95 H 5,24 N 9,11
1,31 g ^Aminocapronsäure werden in 20 ml 1,2-Dichloräthan suspendiert. Danach gibt man eine Lösung von js
1,31g Thionylchlorid in 10 ml 1,2-Dichloräthan und 0,2 ml Dimethylformamid zu der Suspension. Die
Mischung wird bei Zimmertemperatur während I h gerührt und dann noch während 1 h bei 40-450C bis zur
ständigen Auflösung geschüttelt. Eine Lösung von 1,27 g p-Chloranilin in 20 ml 1,2-Dichloräthan wird zu der
Lösung gegeben und die Mischung wird heftig bei Zimmertemperatur gerührt, wobei eine Aufschlämmung
gebildet wird. Die Aufschlämmung wird während 3 h unter Rühren am Rückfluß erhitzt bis die Entwicklung von
Chlorwasserstoffgas beendet ist. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält 2,6 g der nachstehenden Verbindung in Form larbloser prismatischer Kristalle mit einem
Schmelzpunkt von 191-I92°C (Ausbeute 94%).
-NHCO(CHj)5NH2HCI (A)
berechnet (%) C 51,99 !16,54 N 10,10
gefunden (%)' C5U99 116,75 N 9,98
gefunden (%)' C5U99 116,75 N 9,98
Das Verfahren gemäß Beispiel 4 wird wiederholt, wobei man 1,65 g Äthyl-p-aminobenzoat anstelle von
p-Chloranilin einsetzt. Das Produkt wird nach dem Waschen mit Aceton aus Äthanol umkristallisiert. Man
erhält 2,5 g der nachstehenden Verbindung in Form farbloser prismatischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt
von 177-178°C (Ausbeute 79,5%).
berechnet (%) C 57,22 H 7,36 N 8,90
gefunden(%) C 57,46 H 7,40 N 8,90
gefunden(%) C 57,46 H 7,40 N 8,90
j Beispiel 6 l\
2,4 g der nachstehenden Verbindung in Form farbloser nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von
166-1670C (Ausbeute 82,5%).
CH1
in
in
HCI
berechnet (%) C 53,61 116,92 N 9,b2
gefunden (%) C 53,88 116,99 N 9,55
gefunden (%) C 53,88 116,99 N 9,55
Das Verfahren gemäß Beispiel 4 wird wiederholt, wobei man 1,43 gjS-Naphthylamin anstelle von p-Chloranilin
einsetzt. Das Produkt wird aus Wasser umkristallisicrt. Man erhält 2,3 g der nachstehenden Verbindung in
Form farbloser nadelartigcr Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 199-20O°C (Ausbeute 78,8%).
// -s/ ^^_NHC0(CH2KNH7- HCI (B)
■%0 berechnet (%) C 65.63 117,23 N 9,57
gefunden (%) C 65,19 H 7,41 N 9,70
gefunden (%) C 65,19 H 7,41 N 9,70
.-5 Das Verfahren gemäß Beispiel 4 wird wiederholt, wobei man 1,27 g m-Chloranilin anstelle von p-Chloranilin
einsetzt. Das Produkt wird aus Äthanol/Äther umkristallisicrt. Man erhält 2,1 g der nachstehenden Verbindung
in Form farbloser nadclartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 112-113°C (Ausbeute 80%).
A—^
-NHCO(CH,),NH, · HCl (C)
berechnet (7n) C 51.99 116,54 N 10,11
gefunden (%) C 51,72 H 6,59 N 10,14
gefunden (%) C 51,72 H 6,59 N 10,14
Das Verfahren gemäß Beispiel 4 wird wiederholt, wobei man 1.27 g o-Chloranilin anstelle von p-Chloranilin
einsetzt.JDas Produkt wird aus Äthanol/Accton umkristallisiert. Man erhält 1.72 g der nachstehenden Verbindung
in rorm farbloser biättchenformiger Gestalt mit einem Schmelzpunkt von 132-133°C (Ausbeute 62%).
-NHCO(CHj)5NH2 HCi (D)
berechnet (%) C 51,99 H 6,54 N 10,10
gefunden (%) C 52,08 H 6,66 N 10,02
gefunden (%) C 52,08 H 6,66 N 10,02
Das Verfahren gemäß Beispiel 4 wird wiederholt, wobei man 0,93 g Anilin anstelle von p-Chloranilin einsetzt.
Das Produkt wird aus Äthanol/lsopropyläther umkristallisiert. Man erhält 2,25 g der nachstehenden Verbindung
in Form farbloser biättchenformiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 175-176°C (Ausbeute
92,5%).
-NHC()(CH2)5NH3 HCl (E)
Llementar-Analyse:
berechnet (%) C 59,37 117,89 N 11,54
gefunden (%) C 59,40 117,92 N 11,49
gefunden (%) C 59,40 117,92 N 11,49
Das Verfahren gemäß Beispiel 4 wird wiederholt, wobei man 1,07 g p-Toluidin anstelle von p-Chloranilin einsetzt.
Das Produkt wird aus Äthanol/Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 2,08 g der nachstehenden Verbindung
in Form nadelartiger farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 183-184°C (Ausbeute 81,2%).
CH3-<y~~V— NHCO(CH2)JNH2 HCI (F)
Klcmentar-Analyse: C12H2IN2OCl
berechnet (%) C 60,80 118,24 N 10,91
gefunden (%) C 61,05 H 8,20 N 10,93
Das Verfahren gemäß Beispiel 4 wird wiederholt, wobei man 1,21 g 2,6-Xylidin anstelle von p-Chloranilin einsetzt.
Das Produkt wird aus Äthanol/Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 1,3 g der nachstehenden Verbindung
in Form farbloser nadclarliger Krislalle mit einem Schmelzpunkt von 149-151°C (Ausbeute 48%).
CH3
30
NHCO(CHj)5NH2 HCI
35
Elementar-Analyse: CnH21N2OCI
bcrechnet(%) C 62,09 H 8,56 N 10,35
gefunden (%) C 61,44 H 9,21 N 9,61
gefunden (%) C 61,44 H 9,21 N 9,61
40
Bei spie! 13
1,31 g ^-Aminocapronsäure werden in 10 ml 1,2-Dichloräthun suspendiert und dann gibt man eine Lösung
von 1,31 g Thionylchlorid in 10 ml 1,2-Dichloräthan und 0,2 ml Dimethylformamid zu der Suspension. Die
Mischung wird bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt und bei 40-450C während 1 h geschüttelt bis zur
vollständigen Auflösung. Eine Lösung von 1,5 g ρAminoacetanilid in 10 ml Dimethylformamid und 1,2 g Tnäthylamin
wird zu der Lösung gegeben und die Mischung wird während 2 h gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch
mit 1,2-Dichloräthan verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltrierl und aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält 2,2 g der nachstehenden Verbindung in Form von farblosen nadelartigen Kristallen mit einem
Schmelzpunkt von 239° C (Ausbeute 48,8 %).
CH3CONH-<^ S-NHCO(CH2)SNH2-HCI-HjO
Elementar-Analyse: C14H22N3O2CI · — H2O
berechnete/·) C 54,54 H 7,36 N 13,63
gefunden(%) C 54,42 H 7,59 N 13,54
gefunden(%) C 54,42 H 7,59 N 13,54
60
Das Verfahren gemäß Beispiel 13 wird wiederholt, wobei man 1,09 g p-AminophcnoI anstelle von p-Aminoacetanilid
einsetzt Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2 g der folgenden Verbindung in
Form farbloser prismatischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 198-2010C (Ausbeute 77,3%).
HO—<^>— NHCCKCHj)sNH2 · HCI
berechnet (%) C 55.70 117,40
gefunden (%) C 55.58 117,55
gefunden (%) C 55.58 117,55
N 10,83 N 10,87
Das Verfahren gemäß Beispiel 13 wird wiederholt, wobei man 1,38 gp-Nitrcanilin anstelle von p-Aminoacetanilid
einsetzt. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisicrt. Man erhält 1,9 g der nachstehenden Verbindung
in Form blaßgelber nadclartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 229°C (Zersetzung) (Ausbeute 66,3 %).
berechnet (%)
gefunden (%)
gefunden (%)
C 50,09
C 50.02
C 50.02
116,30
H 6,40
H 6,40
N 14,60 N 14,64
Das Verfahren gemäß Beispiel 13 wird wiederholt, wobei man 1,23 gp-Anisidin anstelle von p-Aminoacetanilid
einsetzt. Das Produkt wird aus n-Propanol umkristallisicrt. Man erhält 2 g der nachstehenden Verbindung in
Form farbloser blättehenförmigcr Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 167-168°C (Ausbeute 73,7%).
CH,O
berechnet (%)
gefunden (%)
gefunden (%)
C 57,24
C 57,00
C 57,00
H 7,76
117,81
117,81
N 10,27 N 10,26
1,82 g (f-Aminoönanthsäure-hydrochlorid werden in 10 ml 1,2-Dichloräthan suspendiert und dann gibt man
1 mlThionylchlorid und 0,5 ml Dimethylformamid hinzu. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während
etwa 30 min bis zur vollständigen Auflösung gerührt. Eine Lösung von 1,3 gp-Chloranilin in 10 ml 1,2-Dichloräthan
wird zu der Lösung gegeben und die Mischung wird heftig während etwa 30 min gerührt. Dann gibt man
2.9 g Triäthylamin hinzu und die Mischung wird nochmals während 2,5 h gerührt, wobei eine Aufschlämmung
gebildet wird. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus der 50-fachen Menge Wasser umkristallisiert, sodann
aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,75 g der nachstehenden Verbindung in Form farbloser prismatischer
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 178-18O°C (Ausbeute 60%).
(H)
berechnet (%)
gefunden (%)
gefunden (%)
C 53,6i
C 53,56
C 53,56
H b.92
H 7,19
H 7,19
N 9,63 N 9,58
3,46 g Θ-Aminopelargonsäure werden in 40 ml 1,2-Dichloräthan suspendiert und dann gibt man 2 ml Thionylchlorid
und 0,2 ml Dimethylformamid hinzu. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während 2 h bis zur
Auflösung gerührt. Danach gibt man 20 ml einer Lösung von 2,6 g p-Chloranilin in 1,2-Dichloräthan hinzu und
die Mischung wird bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt. Dann gibt man 2 ml Triäthylamin hinzu.
Die Mischung wird während 1 h gerührt und dann während 3C min am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen
wird der Niederschlag abfiltriert und in die etwa 50-fache Menge Wasser gegeben. Die Mischung wird auf einem
siedenden Wasserbad während 1 h erhitzt und dann eingeengt und getrocknet. Der erhaltene Rückstand wird
aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3 g der nachstehenden Verbindung in Form farbloser nadelartiger
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 189-191°C (Ausbeute 47%).
berechnete/.) C56.4J H 7,58 N 8.78
gefunden {%) C 56,70 H 7,80 N 8,79
gefunden {%) C 56,70 H 7,80 N 8,79
3,46 g Θ-Aminopelargonsäurc werden in 40 ml 1,2-Dichluräthan suspendiert und 2 ml Thionylchlorid und
0,2 ml Dimethylformamid werden hinzugegeben und die Mischung wird bei Zimmertemperatur während 2 h
gerührt, wobei man eine transparente Lösung erhält. 2,86 g.Ä-Naphthylamin werden zu der Lösung gegeben und
die Mischung wird am Rückfluß während 3 h erhitzt, bis die Chlorwasserstoffgasentwicklung beendet ist. Nach
dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und in die etwa 50-fache Menge heißen Wassers gegeben. Die
Mischung wird während 30 min über einem siedenden Wasserbad erhitzt und dann abgekühlt. Die unlöslichen
Stoffe werden abflltriert und das Produkt wird getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2,65 g der
nachstehenden Verbindung in Form farbloser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 209-2110C
(Ausbeute 39,6%).
HCl
berechnet (%) C 68,14 II 8,13 N 8,37
gefunden (%) C 68,11 118,29 N 8,39 2>
3,74 g έ-Acetamidoönanthsäure werden zu einer Lösung von 2,62 g Thionylchlorid in 0,4 ml Dimethylformamid
und 40 ml 1,2-Dichloräthan gegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt und
eine Lösung von 5,2 g p-Chloranilin in 40 ml 1,2-Dichloräthan wird hinzugegeben. Das Lösungsmittel wird
abdestilliert und der Rückstand wird mit 2 N - HCI, Wasser, 2 N-NaOi 1 und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen
und dann an Luft getrocknet, und dann aus Äthanol umkristallisicrt. Man erhält 4,9 g der nachstehenden
Verbindung in Form farbloser prismatischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 164-1650C (Ausbeute
87,5%).
berechnet (%) C 60,70 H 7,13 N 9,44
gefunden (%) C 60,70 H 7,17 N 9,47
gefunden (%) C 60,70 H 7,17 N 9,47
Das erhaltene ^-Acetamidoönanthsäurc-p-chloranilid wird in alkalischer Lösung hydrolysiert. Das Lösungsmittel
wird von der Reaktionsmischung abdestilliert und der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und der
Reihe nach aus 0,5N-HCl und dann Äthanol umkristallisiert. Man erhält c-Amidoönanthsaure-p-chloranilidhydrochlorid
in Form farbloser prismatischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 178 -1800C.
Claims (2)
1. ω-Aminoalkansäure-arylamide der allgemeinen Formel I
O
H2N-(CH2),-C (I)
NH-R
in der R Phenyl, das durch ein Halogenatom oder eine Nitro-, Hydroxyl- oder Acetylaminogruppe substituiert
sein kann, ferner p-Tolyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2-Methyl-3-chlorphenyl, p-Methoxy-phcnyl, p-Äthoxycarbonylphenyl
oder Naphthyl bedeutet und η für 4 bis 8 steht und deren pharmakologisch anwendbare
Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der w-Aminoalkansäure-arylamide gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man jeweils in an sich bekannter Weise eine ω-Aminoalkansäure der Formel II
H2N(CH2)^COOH (ID
welche eine Schutzgruppe für die Aminogruppe tragen kann, oder ein funktionelles Derivat derselben mit
einem aromatischen Amin der Formel IU
RNH2 (III)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP50101124A JPS598269B2 (ja) | 1975-08-22 | 1975-08-22 | オメガ − アミノアルカンサンアリ−ルアミドノ セイホウ |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2545497A1 DE2545497A1 (de) | 1977-03-03 |
DE2545497C2 true DE2545497C2 (de) | 1984-12-06 |
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