DE2545497C2 - ω-Aminoalkansäure-arylamide, Verfahren zur Herstellung derselben und Arzneimittel mit einem Gehalt derselben - Google Patents

ω-Aminoalkansäure-arylamide, Verfahren zur Herstellung derselben und Arzneimittel mit einem Gehalt derselben

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DE2545497C2 DE2545497A DE2545497A DE2545497C2 DE 2545497 C2 DE2545497 C2 DE 2545497C2 DE 2545497 A DE2545497 A DE 2545497A DE 2545497 A DE2545497 A DE 2545497A DE 2545497 C2 DE2545497 C2 DE 2545497C2
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Description

umsetzt, worauf man gegebenenfalls die Schutzgruppe entfernt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft die im Hauptanspruch angegebenen ω-Aminoalkansäure-arylamide und deren pharmakologisch annehmbare Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben und Arzneimittel mit einem Gehalt derselben.
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man jeweils auf an sich bekannte Weise eine ω-Aminoalkansäure der Formel Il
NH2(CHj)nCOOH (H)
in der η für 4 bis 8 steht und deren Aminogruppe durch eine Schutzgruppe geschützt sein kann oder ein funktionelles Derivat derselben mit einem aromatischen Amin der Formel III
RNH, (ΠΙ)
in der R Phenyl, das durch ein Halogenatom oder cine Nitro-, Hydroxyl- oder Acetylaminogruppe substituiert sein kann, femer p-Tolyl, 2,6-Dimethylphcnyl, 2-Methyki-chlorphenyl, p-Mcthoxy-phenyl, p-Äthoxycarbonylphenyl oder Naphthyl bedeutet, umsetzt und anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppe entfernt.
Als ω-Aminoalkansäuren der Formel Il kommen (5-Aminovaleriansäurc, ^Aminocapronsäure, (T-Aminoönanthsäure, »,-Aminocaprylsäurc, (?-Aminopclargonsäure in Frage.
Die Aminogruppe der ω-Aminoalkansäure kann mit einer Schutzgruppe, z. B. mit einer Acetylgruppe, einer Phthaloylgruppe oder einer Carboxybenzoxylgruppe gcschüt/.t sein. Als funktionell Derivate der (u-Aminoalkansäuren kommen Säurehalogenidc in Frage, wie Säurcchloride, Säurebromide oder Säureester, Säureanhydride, gemischte Säurcanhydride der ω-Aminoalkansäurc und einer anderen Säure, z. B. eines Chlorkohlensäureesters.
Die aromatischen Amine der Formel Il umfassen o-Chloranilin, m-Chloranilin, p-Chloranilin, p-Bromanilin, p-Nitroanilin, p-Toluidin, 2,6-XyIidin, 2-Amino-6-chlortoluol, p-Anisidin, p-Aminophenol, p-Aminoacetanilid, Äthyl-p-aminobcnzoat, Anilin,jS-Naphthylamin.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die ω-Aminoalkansäure (II) oder ein funktionelles Derivat derselben mit dem aromatischen Amin (III) in Gegenwart eines Lösungsmittels vermischt und umgesetzt. Wenn
M) man ein Säurehalogonid einsetzt, so kann man eine alkalische Verbindung, wie Pyridin oder Triethylamin als Dchydrohalogcnicrungsmittcl einsetzen. Man kann lerner das I lalogenwasscrstoffgasausdcm Reaktionssystem durch Erhitzen entfernen. Das Lösungsmittel wird sodann cnlfcrnt und der Rückstand wird nach herkömmlichen Verfahren zur Isolierung des Reaktionsproduktes aufgearbeitet. Die Entfernung der Schutzgruppe von der Acylverbindung kann nach herkömmlichen Methoden erfolgen. Das Molverhältnis des aromatischen Amins zur w-Aminoalkansäure oder zum funktioncllen Derivat derselben liegt vorzugsweise im Bereich von 0,5-20 und insbesondere im Bereich von 1-10. Das Verhältnis des Lösungsmittels zur ω-Aminoalkansiiure oder zum funktioneilen Derivat derselben liegt vorzugsweise im Bereich von 2-100 (Gewichtsverhältnis). Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von -200C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Es ist bevor-
zugt, die ω-Aminoalkansäure in ein funktionelles Derivat derselben umzuwandeln und insbesondere in das entsprechende ω-Aminoalkansäurehalogenid. Dies geschieht in einem Lösungsmittel durch Zugabe eines Halogenierungsmittels, wie Thionylchlorid, Phosphorpenlachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid oder SuI. Furylchlorid. Das erhaltene ω-Aminoalkansäurehalogenid wird gewöhnlich ohne vorherige Abtrennung zur Reaktion mit dem aromatischen Amin gebracht. In diesem Fall ist «lie Aminogruppe des ω-Aminoalkansäureha- !ogenids gewöhnlich mit einem Hydrochlorid geschützt, auch wenn eine Schutzgruppe nicht vorgesehen ist. Bei der Umsetzung des ω-Aminoalkansäurehalogenids mit dem aromatischen Amin ist bevorzugt, den Halogenwassersloff durch Zugabe eines alkalischen Mittels, z. B. von Pyridin oder Triethylamin oder durch Abdampfen des Halogenwasserstoffs unter Erhitzung der Reaktionsmischung zu entfernen. Es ist bevorzugt, das Lösungsmittel vor einer Reinigung abzutrennen, wenn die Aminogruppe der ω-Aminoalkansäure durch eine Schulzgruppe geschützt ist. Die Schutzgruppe kann in herkömmlicher Weise entfernt werden.
Die Erfinder haben die pharmakoiogische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht. Es wurde gefunden, daß Verbindungen der Formel I eine die Aggregation der Blutplättchen inhibierende Wirkung haben. Sie eignen sich daher als prophylaktische und therapeutische Mittel gegen Thrombosen des Herzgefäßsystems und des Hirngefäßsystems. Zur Untersuchung der die Aggregation von Blutplättchen inhibierenden Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde ein an Blutplättchen angereichertes Plasma hergestellt. Hierzu wurde eine Mischung aus frischem menschlichem Blut und 3,8 % Natriumeitrat (Verhältnis 9:1) durch Zentrifugieren getrennt. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Aggregation der Blutplättchen wurde untersucht, wobei eine Induktion durch Kollagen, Adcnosindiphosphat (ADP), Epinephrin oder Thrombin erfolgte. Die BIutplättchen-Aggregation wurde mit einem Aggregometer untersucht. Dabei wird die Änderung der Lichtdurchlässigkeit gemessen. Die Lichtdurchlässigkeit steigt proportional zum Grad der BIutplättchen-Aggregation. Die Lichtdurchlässigkeit eines Blutplasmas aus dem die Blutplättchen durch Zentrifugieren abgetrennt wurden, wird mit der Zahl 100 bewertet und die Licb.tdurchlässigkeit des mit Blutplättchen angereicherten Plasmas wird mit der Zahl 0 bewertet. Die Zunahme uer Lichtdurchlässigkeit aufgrund von BIutplättchen-Aggregation wird als Aggregationsgrad (%) bezeichnet. Den relativen Aggregationsgrad (%) erhält man durch Dividieren des Aggregationsgrades durch den Aggregationsgrad einer Vergleichsprobe, bei der die Inhibitorverbindung durch eine gepufferte isotonischc Natriumchloridlösung ersetzt wurde. Der InhibierungsT grad (%) der Blutplättchen-Aggrcgation ergibt sich durch Subtraktion des relativen Aggregationsgrades von 100.
Kollagen wird hergestellt durch Dispergieren von 300 mg unlöslichen Kollagens in 15 ml einer isotonischen Natriumchloridlösung und Entfernen der groben Teilchen durch Zentrifugenabscheidung. ADP wird her» gestellt durch Auflösung von ADP in einer isotonischen Natriumchloridlösung (3,7 XlO4 M). Diese Lösung wird in gefrorenem Zustand gehalten. Unmittelbar vor der Anwendung wird die Lösung aufgetaut und mit dem 8-fachen einer isotonischen Natriumchloridlösung verdünnt. Epinephrin wird hergestellt durch Verdünnen einer Adrenalinlösung (1 mg/ml) mit dem 20-fachen einer isotonischen Natriumchloridlösung. Thrombin wird hergestellt durch Auflösung von 500 Einheiten menschlichen Thrombins in 2 ml 50% Glycerin. Die Lösung wird auf -200C gehalten und mit dem 20-fachen einer isotonischen Natriumchloridlösung verdünnt.
Die nachstehende Tabelle zeigt die Ergebnisse der Untersuchung der BIutplättchen-Aggregation durch Kollagen.
Die Verbindungen (A)-(H), welche in diesen Test eingesetzt wurden, werden gemäß den nachfolgenden Beispielen erhalten.
Tabelle
Teslbcdingungcn Testverbindung KndkanMMUriition Aggregaliuns- relativer lnhibierungsgrad
gruri Aggre
gations
grad
(M) (%) (%) (%)
Kollagen 8 μΙ keine 76 100
Zahl der Blut Verbindung E 4,5 x 10 4 36,5 48 52
plättchen Verbindung A 4,5 X 10" 0 0 100
33,1 x 104/mm3 Verbindung A 3,4 X 10 4 0 0 100
Verbindung A 1,1 x 10" 19,8 26 74
Verbindung A 5,7 x 10 5 31 41 59
Kollagen 10 μΙ keine 68 100
Zahl der Blut Verbindung H 9x 10" 63 93 7
plättchen Verbindung D 9 x 10 4 57 84 16
40 X 104/mm'
Kollagen 8 μΙ keine 67 100
Zahl der Blut Verbindung B I.I X IO 4 15 23 77
plättchen Verbindung B 1,1 x IO 4 I 2 98
28 x lOVmnr1 Verbindung B 5,7 x 10 s 37,5 56 44
Verbindung C 1,1 x 10 4 62 92 8
Verbindung G κι χ ίο 4 66 99 0-1
Verbindung F 1,1 X 10" 63 94 6
I
'.'/		 5 Fortsetzung festverbindung 25 45 497 Aggregations
grad		 relativer
Aggre
gations
grad		 Inhibierungsgrad
χ 10 Tesibedingungen keine
Verbindung H
Verbindung H
Verbindung H		 Endkonzentration
(M)		 85,5
7,6
49,7
83,6		 100
8,9
58
98		 91
42
2
Kollayon 8 μ]
Zahl der Blut
plättchen
34 X 104/nW		 1,4 X 10 4
9 X 10 5
3X10 5
Die Verbindungen (A)-(H) werden gemäß den nachstehenden Beispielen hergestellt:
Verbindung A
Verbindung B
Verbindung C
Verbindung D
Verbindung E
Verbindung F
Verbindung G
Verbindung H
Beispiel 4
Beispiel 7
Beispiel 8
Beispiel 9
Beispiel 10
Beispiel 11
Beispiel 16
Beispiel 17
Aus den Ergebnissen erkennt man klar, daß die Verbindungen A, B und H sich am wirksamsten zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation eignen. Bei einer Endkonzentration von 5,7 x IO~S M wird die Blutplättchen-Aggregation durch Kollagen bis zu einem Grad von etwa 40-60% inhibiert. Man erkennt, daß die Inhibierungswirkung mit der Dauer des Kontakts zwbshen der Verbindung und den Blutplättchen zunimmt. Ferner ist der InhibierungsefTekt umso größer je kleiner die Zahl der Blutplättchen ist und je geringer die Kollagen-Menge ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen den gleichen lnhibicrungseffekt auf die Blutplättchen-Aggregation in den Fällen einer Aggregation durch Epinephrin oder Thrombin. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nicht wirksam zur lnhibicrung einer primären Aggregation durch ADP. Sie zeigen jedoch einen bemerkenswerten Effekt auf die sekundäre Aggregation durch ADP. Es wird daher angenommen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die irreversible Aggregation inhibieren, welche durch die Reaktion verschiedener Amine und Koagulationspromotoren bewirkt wird, wobei morphologische Veränderungen der Blutplättchen durch die verschiedenen Stimulantien erfolgen.
Die Wirkung der Verbindungen aufdie Blutgefäße wurde unter Verwendung einer isolierten Kaninchen-Aorta in Rocks-Lösung bei 37°C untersucht. Die isolierte Kaninchen-Aorta ist in Gegenwart von 1 XlO"4 der Verbindungen beträchtlich entspannt.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielcn näher erläutert. Beispiel 1
0,9 g (5-Aminovaleriansäure werden in 10 ml 1,2-Dichloräthan suspendiert und sodann gibt man eine Lösung von 0,935 g Thionylchlorid in 10 ml 1,2-Dichloräthan und 0,2 ml Dimethylformamid zu der Suspension. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während 2 h bis zur vollständigen Auflösung gerührt. Eine Lösung von 0,675 g p-Chloranilin in 20 ml 1,2-Dichloräthan wird zu der Lösung gegeben und die Mischung wird heftig bei Zimmertemperatur während etwa 20 min gerührt, wobei eine Aufschlämmung gebildet wird. Die Aufschlämmung wird während 2 h am Rückfluß erhitzt, bis die Chlorwasserstoffgascntwicklung beendet ist. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltricrt und aus Äthanol umkristallisicrt. Man erhält 0,83 g der nachstehenden Verbindung in Form farbloser nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 183-184°C (Ausbeute 60%).
NHCO(CHj)4NH2- HCI Elementar-Analyse: CnH
berechnete1',.) C 50.20
gefundene/.) C 50.18
H 6.13
116.17
N 10,64
N 10.64
Beispiel 2
3,6 g (5-Aminovaleriansäure werden in 35 ml 1,2-Dichlorüthan suspendiert und sodann gibt man eine Lösung von 3,66 g Thionylchlorid in 30 ml 1,2-Dichloräthan und 0,55 ml Dimethylformamid zu der Suspension. Die Mischung wird bei /immertempenitur wiihrcnd 2 h zur vollständigen Auflösung gerührt. Eine Lösung von 2,69 g m-Chloraniün in 100 ml 1,2-Dichloräthan wird zu der Lösung gegeben und die Mischung wird bei Zimmertemperatur während etwa 30 min gerührt, wobei eine Aufschlämmung gebildet wird. Die Aufschlämmung
wird während 4 h am Rückfluß unter Rühren erhil/.t. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abllltricrt gnd aus Äthanol umkristallisicrt, wobei man 4,3 g der nachstehenden Verbindung in Form farbloser nadclartigcr Kristalle mit einem Schmelzpunkt von I54-155°C (Ausbeute 77,h%) erhall.
NMCO(CMj)4NH2- MCI Elementar-Analysc: C, ,H I6NjOCI2
berechnet (%) C 50,37 H 6,14 N 10,67
gefunden (%) C 50,20 H 6,13 N 10,64
Beispiel 3
3,90 g ci-Aminovalcriansäurehydrochlorid werden in 40 ml 1,2-l)ichlorülhan suspendier! und sodann gibt man eine Lösung von 3,96 g Thionylchlorid in 40 ml 1,2-Dichlorälhan und 0,6 ml Dimethylformamid zu der Suspension. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während 2 h bis /ur vollständigen Auflösung gerührt. Eine Lösung von 3,93 g p-Bromanilin in 80 ml 1,2-Dichloräthan gibt man zu der Lösung und die Mischung wird bei Zimmertemperatur während etwa 30 min gerührt, wobei eine Aufschlämmung gebildet wird. Die Aufschlämmung wird während 3 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltrierl und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3,65 g der nachstehenden Verbindung in Form farbloser nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 186-187°C (Ausbeute 52,3%).
-NHCO(CHj)4NH2- HCI
F.lementar-Analyse: C,,H,,,N2OBrCI
berechnet (%) C 42,98 115,12 N 9,19 ;°
gerunden (%) C 42,95 H 5,24 N 9,11
Beispiel 4
1,31 g ^Aminocapronsäure werden in 20 ml 1,2-Dichloräthan suspendiert. Danach gibt man eine Lösung von js 1,31g Thionylchlorid in 10 ml 1,2-Dichloräthan und 0,2 ml Dimethylformamid zu der Suspension. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während I h gerührt und dann noch während 1 h bei 40-450C bis zur ständigen Auflösung geschüttelt. Eine Lösung von 1,27 g p-Chloranilin in 20 ml 1,2-Dichloräthan wird zu der Lösung gegeben und die Mischung wird heftig bei Zimmertemperatur gerührt, wobei eine Aufschlämmung gebildet wird. Die Aufschlämmung wird während 3 h unter Rühren am Rückfluß erhitzt bis die Entwicklung von Chlorwasserstoffgas beendet ist. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2,6 g der nachstehenden Verbindung in Form larbloser prismatischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 191-I92°C (Ausbeute 94%).
-NHCO(CHj)5NH2HCI (A)
Elementar-Analyse: Ci3H111N2OCL,
berechnet (%) C 51,99 !16,54 N 10,10
gefunden (%)' C5U99 116,75 N 9,98
Beispiel 5
Das Verfahren gemäß Beispiel 4 wird wiederholt, wobei man 1,65 g Äthyl-p-aminobenzoat anstelle von p-Chloranilin einsetzt. Das Produkt wird nach dem Waschen mit Aceton aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2,5 g der nachstehenden Verbindung in Form farbloser prismatischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 177-178°C (Ausbeute 79,5%).
C2H5OOC —"\~V- NHCCKCHjJjNHj · HCI Elementar-Analyse: C15H23N2O3CI
berechnet (%) C 57,22 H 7,36 N 8,90
gefunden(%) C 57,46 H 7,40 N 8,90
j Beispiel 6 l\
Das Verfahren gemäß Beispiel 4 wird wiederholt, wobei man 1,42 g 2-Amino-6-chlortoluol anstelle von p- ^ Chloranilin einsetzt. Das Produkt wird nach dem Waschen mit Aceton aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält f|
2,4 g der nachstehenden Verbindung in Form farbloser nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 166-1670C (Ausbeute 82,5%).
CH1
in
HCI
Elementar-Analyse: CnH20N^OCI2
berechnet (%) C 53,61 116,92 N 9,b2
gefunden (%) C 53,88 116,99 N 9,55
Beispiel 7
Das Verfahren gemäß Beispiel 4 wird wiederholt, wobei man 1,43 gjS-Naphthylamin anstelle von p-Chloranilin einsetzt. Das Produkt wird aus Wasser umkristallisicrt. Man erhält 2,3 g der nachstehenden Verbindung in Form farbloser nadelartigcr Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 199-20O°C (Ausbeute 78,8%).
// -s/ ^^_NHC0(CH2KNH7- HCI (B)
Elementar-Analyse: Ci6H2,N2OCI
■%0 berechnet (%) C 65.63 117,23 N 9,57
gefunden (%) C 65,19 H 7,41 N 9,70
Beispiel 8
.-5 Das Verfahren gemäß Beispiel 4 wird wiederholt, wobei man 1,27 g m-Chloranilin anstelle von p-Chloranilin einsetzt. Das Produkt wird aus Äthanol/Äther umkristallisicrt. Man erhält 2,1 g der nachstehenden Verbindung in Form farbloser nadclartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 112-113°C (Ausbeute 80%).
A—^
-NHCO(CH,),NH, · HCl (C)
Elcmentar-Analyse: C,2H|KN2OCI2
berechnet (7n) C 51.99 116,54 N 10,11
gefunden (%) C 51,72 H 6,59 N 10,14
Beispiel 9
Das Verfahren gemäß Beispiel 4 wird wiederholt, wobei man 1.27 g o-Chloranilin anstelle von p-Chloranilin einsetzt.JDas Produkt wird aus Äthanol/Accton umkristallisiert. Man erhält 1.72 g der nachstehenden Verbindung in rorm farbloser biättchenformiger Gestalt mit einem Schmelzpunkt von 132-133°C (Ausbeute 62%).
-NHCO(CHj)5NH2 HCi (D)
Elementar-Analyse: Ci:H18N,OCl·
berechnet (%) C 51,99 H 6,54 N 10,10
gefunden (%) C 52,08 H 6,66 N 10,02
Beispiel 10
Das Verfahren gemäß Beispiel 4 wird wiederholt, wobei man 0,93 g Anilin anstelle von p-Chloranilin einsetzt. Das Produkt wird aus Äthanol/lsopropyläther umkristallisiert. Man erhält 2,25 g der nachstehenden Verbindung in Form farbloser biättchenformiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 175-176°C (Ausbeute 92,5%).
-NHC()(CH2)5NH3 HCl (E)
Llementar-Analyse:
berechnet (%) C 59,37 117,89 N 11,54
gefunden (%) C 59,40 117,92 N 11,49
Beispiel 11
Das Verfahren gemäß Beispiel 4 wird wiederholt, wobei man 1,07 g p-Toluidin anstelle von p-Chloranilin einsetzt. Das Produkt wird aus Äthanol/Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 2,08 g der nachstehenden Verbindung in Form nadelartiger farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 183-184°C (Ausbeute 81,2%).
CH3-<y~~V— NHCO(CH2)JNH2 HCI (F)
Klcmentar-Analyse: C12H2IN2OCl
berechnet (%) C 60,80 118,24 N 10,91 gefunden (%) C 61,05 H 8,20 N 10,93
Beispiel 12
Das Verfahren gemäß Beispiel 4 wird wiederholt, wobei man 1,21 g 2,6-Xylidin anstelle von p-Chloranilin einsetzt. Das Produkt wird aus Äthanol/Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 1,3 g der nachstehenden Verbindung in Form farbloser nadclarliger Krislalle mit einem Schmelzpunkt von 149-151°C (Ausbeute 48%).
CH3
30
NHCO(CHj)5NH2 HCI
35
Elementar-Analyse: CnH21N2OCI
bcrechnet(%) C 62,09 H 8,56 N 10,35
gefunden (%) C 61,44 H 9,21 N 9,61
40
Bei spie! 13
1,31 g ^-Aminocapronsäure werden in 10 ml 1,2-Dichloräthun suspendiert und dann gibt man eine Lösung von 1,31 g Thionylchlorid in 10 ml 1,2-Dichloräthan und 0,2 ml Dimethylformamid zu der Suspension. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt und bei 40-450C während 1 h geschüttelt bis zur vollständigen Auflösung. Eine Lösung von 1,5 g ρAminoacetanilid in 10 ml Dimethylformamid und 1,2 g Tnäthylamin wird zu der Lösung gegeben und die Mischung wird während 2 h gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 1,2-Dichloräthan verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltrierl und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 2,2 g der nachstehenden Verbindung in Form von farblosen nadelartigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 239° C (Ausbeute 48,8 %).
CH3CONH-<^ S-NHCO(CH2)SNH2-HCI-HjO
Elementar-Analyse: C14H22N3O2CI · — H2O
berechnete/·) C 54,54 H 7,36 N 13,63
gefunden(%) C 54,42 H 7,59 N 13,54
60
Beispiel 14
Das Verfahren gemäß Beispiel 13 wird wiederholt, wobei man 1,09 g p-AminophcnoI anstelle von p-Aminoacetanilid einsetzt Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2 g der folgenden Verbindung in Form farbloser prismatischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 198-2010C (Ausbeute 77,3%).
HO—<^>— NHCCKCHj)sNH2 · HCI
Elementar-Analyse: C|,H|VN,OCI
berechnet (%) C 55.70 117,40
gefunden (%) C 55.58 117,55
N 10,83 N 10,87
Beispiel 15
Das Verfahren gemäß Beispiel 13 wird wiederholt, wobei man 1,38 gp-Nitrcanilin anstelle von p-Aminoacetanilid einsetzt. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisicrt. Man erhält 1,9 g der nachstehenden Verbindung in Form blaßgelber nadclartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 229°C (Zersetzung) (Ausbeute 66,3 %).
NHCO(CHj)5NH, · HCI Elementar-Analyse:
berechnet (%)
gefunden (%)
C 50,09
C 50.02
116,30
H 6,40
N 14,60 N 14,64
Beispiel 16
Das Verfahren gemäß Beispiel 13 wird wiederholt, wobei man 1,23 gp-Anisidin anstelle von p-Aminoacetanilid einsetzt. Das Produkt wird aus n-Propanol umkristallisicrt. Man erhält 2 g der nachstehenden Verbindung in Form farbloser blättehenförmigcr Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 167-168°C (Ausbeute 73,7%).
CH,O
NHCO(CH^NH, · HCI Elementar-Analyse: CnH;ιN,O2CI
berechnet (%)
gefunden (%)
C 57,24
C 57,00
H 7,76
117,81
N 10,27 N 10,26
Beispiel 17
1,82 g (f-Aminoönanthsäure-hydrochlorid werden in 10 ml 1,2-Dichloräthan suspendiert und dann gibt man 1 mlThionylchlorid und 0,5 ml Dimethylformamid hinzu. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während etwa 30 min bis zur vollständigen Auflösung gerührt. Eine Lösung von 1,3 gp-Chloranilin in 10 ml 1,2-Dichloräthan wird zu der Lösung gegeben und die Mischung wird heftig während etwa 30 min gerührt. Dann gibt man 2.9 g Triäthylamin hinzu und die Mischung wird nochmals während 2,5 h gerührt, wobei eine Aufschlämmung gebildet wird. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus der 50-fachen Menge Wasser umkristallisiert, sodann aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,75 g der nachstehenden Verbindung in Form farbloser prismatischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 178-18O°C (Ausbeute 60%).
NHCO(CHANH, HCl
(H)
Elemeniar-Analyse:
berechnet (%)
gefunden (%)
C 53,6i
C 53,56
H b.92
H 7,19
N 9,63 N 9,58
Beispiel 18
3,46 g Θ-Aminopelargonsäure werden in 40 ml 1,2-Dichloräthan suspendiert und dann gibt man 2 ml Thionylchlorid und 0,2 ml Dimethylformamid hinzu. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während 2 h bis zur Auflösung gerührt. Danach gibt man 20 ml einer Lösung von 2,6 g p-Chloranilin in 1,2-Dichloräthan hinzu und die Mischung wird bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt. Dann gibt man 2 ml Triäthylamin hinzu. Die Mischung wird während 1 h gerührt und dann während 3C min am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und in die etwa 50-fache Menge Wasser gegeben. Die Mischung wird auf einem siedenden Wasserbad während 1 h erhitzt und dann eingeengt und getrocknet. Der erhaltene Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3 g der nachstehenden Verbindung in Form farbloser nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 189-191°C (Ausbeute 47%).
NHCO(CH2),NH2· HCl Elementar-Analyse: C15H34N2OCl2
berechnete/.) C56.4J H 7,58 N 8.78
gefunden {%) C 56,70 H 7,80 N 8,79
Beispiel 19
3,46 g Θ-Aminopelargonsäurc werden in 40 ml 1,2-Dichluräthan suspendiert und 2 ml Thionylchlorid und 0,2 ml Dimethylformamid werden hinzugegeben und die Mischung wird bei Zimmertemperatur während 2 h gerührt, wobei man eine transparente Lösung erhält. 2,86 g.Ä-Naphthylamin werden zu der Lösung gegeben und die Mischung wird am Rückfluß während 3 h erhitzt, bis die Chlorwasserstoffgasentwicklung beendet ist. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und in die etwa 50-fache Menge heißen Wassers gegeben. Die Mischung wird während 30 min über einem siedenden Wasserbad erhitzt und dann abgekühlt. Die unlöslichen Stoffe werden abflltriert und das Produkt wird getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2,65 g der nachstehenden Verbindung in Form farbloser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 209-2110C (Ausbeute 39,6%).
HCl
Elementar-Analyse: Ci1)H27
berechnet (%) C 68,14 II 8,13 N 8,37
gefunden (%) C 68,11 118,29 N 8,39 2>
Beispiel 20
3,74 g έ-Acetamidoönanthsäure werden zu einer Lösung von 2,62 g Thionylchlorid in 0,4 ml Dimethylformamid und 40 ml 1,2-Dichloräthan gegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt und eine Lösung von 5,2 g p-Chloranilin in 40 ml 1,2-Dichloräthan wird hinzugegeben. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird mit 2 N - HCI, Wasser, 2 N-NaOi 1 und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann an Luft getrocknet, und dann aus Äthanol umkristallisicrt. Man erhält 4,9 g der nachstehenden Verbindung in Form farbloser prismatischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 164-1650C (Ausbeute 87,5%).
NHCO(CHj)11NHCOCH, Elementar-Analyse: Ci5H21N2O2CI
berechnet (%) C 60,70 H 7,13 N 9,44
gefunden (%) C 60,70 H 7,17 N 9,47
Das erhaltene ^-Acetamidoönanthsäurc-p-chloranilid wird in alkalischer Lösung hydrolysiert. Das Lösungsmittel wird von der Reaktionsmischung abdestilliert und der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und der Reihe nach aus 0,5N-HCl und dann Äthanol umkristallisiert. Man erhält c-Amidoönanthsaure-p-chloranilidhydrochlorid in Form farbloser prismatischer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 178 -1800C.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. ω-Aminoalkansäure-arylamide der allgemeinen Formel I
O
H2N-(CH2),-C (I)
NH-R
in der R Phenyl, das durch ein Halogenatom oder eine Nitro-, Hydroxyl- oder Acetylaminogruppe substituiert sein kann, ferner p-Tolyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2-Methyl-3-chlorphenyl, p-Methoxy-phcnyl, p-Äthoxycarbonylphenyl oder Naphthyl bedeutet und η für 4 bis 8 steht und deren pharmakologisch anwendbare Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der w-Aminoalkansäure-arylamide gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise eine ω-Aminoalkansäure der Formel II
H2N(CH2)^COOH (ID
welche eine Schutzgruppe für die Aminogruppe tragen kann, oder ein funktionelles Derivat derselben mit einem aromatischen Amin der Formel IU
RNH2 (III)
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