DE2541067C2 - Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes des Amoxycillins - Google Patents

Description

2. Verfahren nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe a) Methanol verwendet und in Stufe b) das Amoxycillin durch Zugabe von Natriummethoxid löst

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe c) als organisches Lösungsmittel Methylendichlorid verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe a) die 6-[Dar-Amino- <p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansäure, in einem Gemisch von Methylendichlorid und Methanol aufschlämmt und in Stufe b) das Natriummethoxid bei einer Temperatur unter i)"C zugibt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe b) die Base bei einer Temperatur unter — 10⁰C, vorzugsweise bei —20 bis -25° C zugibt.

Bisher wurden Alkalimetalle von amphoteren y^-Lactam-Antibiotika, wie Ampicillin («-Aminobenzylpenicillin), Amoxycillin (6-[D-*-Amino-p-hydroxyphenyIacetamidoj-penicillansäure) und Cefaloglycin (7-[D-*-Aminophenylacetamidoj-cephalosporansäure), durch Umsetzen eines Alkalimetallsalzes und eines Aminsalzes des Antibiotikums in einem organischen Lösungsmittel hergestellt. Dieses Verfahren gibt zwar zufriedenstellende Ergebnisse, insbesondere wenn man in einem wasserfreien Reaktionsmedium arbeitet und bei der Herstellung des Natriumsalzes des Ampicillins, doch treten Schwierigkeiten bei der Isolierung des Natriumsalzes des Amoxycillins auf (DE-OS 21 12 634 = GB-PS 12 86 199). Ferner läßt die Reinheit des Produktes gelegentlich zu wünschen übrig. Außerdem war die Verwendung von Aminen zur Lösung des Antibiotikums vor der Umsetzung hinderlich für eine Verbesserung der Verfahren.

Aufgabe der Erfindung war es daher, ein Verfahren zur Herstellung des Natriumsakes des Amoxycillins zur Verfügung zu stellen, bei dem man nicht zuerst das Aminsalz herstellen muß und das daher sowohl in bezug auf Ausbeuten und Reinheit des Endprodukts günstiger ist.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes des Amoxycillins, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) eine Aufschlämmung der zwitterionischen Form des Amoxycillins in einem organischen Lösungsmittelsystem mit einem Gehalt von 10 bis 70 Volumenprozent mindestens eines niederen Alkanols aus der Gruppe Methanol, Äthanol und Isopropanöl bildet,

b) das aufgeschlämmte Amoxycillin durch Zugabe von Natriumhydroxid, -methoxid, -äthoxid oder -isopropoxid löst,

c) das entstandene Natriumsalz des Amoxycillins durch Zugabe eines organischen Lösungsmittels, das eine niedrigere Dielektrizitätskonstante als die Lösung hat, aus der Lösung ausfällt und

d) den Niederschlag isoliert

Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Natriumsalz des Amoxycillins ist wesentlich reiner als das nach dem herkömmlichen Verfahren hergestellte.

Das in Stufe a) des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendete Lösungsmittelsystem enthält 10 bis 70 Volumenprozent, insbesondere 25 bis 60 Volumenprozent vorzugsweise 30 bis 50 Volumenprozent mindestens eines niederen Alkanols aus der Gruppe Methanol, Äthanol und isopropanol. Man kann zwar Alkanolgemische verwenden, sie sind jedoch nicht bevorzugt Als weiteres Lösungsmittel enthalten die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Lösungsmittelsysteme mindestens ein herkömmliches inertes organisches Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe oder Ketone. Die Lösungsmittel werden so vermischt, daß das Endsystem mindestens 10% Alkane! enthält und eine Dielekirizitätkonstante von mindestens 8, insbesondere von mindestens 12 hat. Als Lösungsmittelsystem bevorzugt ist ein Gemisch von Methylendichlorid und Methanol, welches besonders zweckmäßig Methanol in den bevorzugten Konzentrationen enthält, wie vorstehend angegeben.

In Stufe a) des erfindungsgemäßen Verfahrens beträgt die Konzentration des Amoxycillins in der Aufschlämmung im allgemeinen 5 bis 20 g/l00 ml, insbesondere 8 bis 15 g/100 ml, z. B. etwa 10 bis 12 g/100 ml.

In Stufe b) des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man geeigneterweise als Base ein niederes Natriumalkoxid, wie das Methoxid, ÄthorJd oder Isopropoxid. Im allgemeinen leitet sich das Alkoxid von dem in Stub a) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Lösungsmittel verwendeten Alkanol ab. Die der Aufschlämmung zuzugebende Base wird normalerweise in einem inerten organischen Lösungsmittelsystem, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, gegebenenfalls in Kombination mit einem Alkanol, suspendiert oder gelöst. Bevorzugte Base ist Natriummethoxid.

Stufe b) des erfindungsgemäßen Verfahrens sollte bei einer Temperatur unter 25° C, bzw. unter 15° C₁ insbesondere unter 0° C, und vorzugsweise unter -10° C, z, B, bei etwa —20 bis-25⁰C, durchgeführt werden.

Das molare Verhältnis von Amoxycillin zur Base sollte nicht unter 0,9 :1 und nicht über 1 :1,1 liegen. Vorzugsweise ist die Base nicht im Überschuß vorhanden.

In Stufe c) des erfindungsgemäßen Verfahrens sollte das zur Lösung zugegebene Lösungsmittel (oder die zum Lösungsmittel zugegebene Lösung) so beschaffen sein, daß es (sie) eine niedrigere Dielektrizitätskonstan-

te als die Lösung hat (haben) oder mit anderen Worten, daß die Fähigkeit des Systems, Wasserstoffbindungen zu bilden durch die Zugabe des Lösungsmittels vermindert wird. Geeignete Lösungsmittel sind inerte organische Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Ketone, jedoch nicht Aceton, niedere Alkanole und Gemische dieser LösungsmitteL

Reine Alkanole sind im allgemeinen keine geeigneten Lösungsmittel für diese Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens, es sei denn, das in Stufe a) und b) verwendete Alkanol ist Methanol oder Äthanol, und man verwendet in Stufe c) IsopropanoL

Doch auch in diesem Fall wird vorzugsweise das zuzugebende Alkanol mit mindestens einem Lösungsmittel vermischt, das keine Wasserstoffbindungen bildet

Die Stufe c) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird normalerweise bei niedriger Temperatur, z.B. unter 15^CC insbesondere unter 5°C und vorzugsweise unter 0° C, z. B. bei etwa — 5° C, durchgeführt

Die Isolierung Sgs Niederschlags in Stufe d) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann nach jedem herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden, im allgemeinen wird jedoch die Filtration wegen der leichten Anwendung bevorzugt Das Produkt wird in der für die Isolierung von Amoxycillin herkömmlichen Weise getrocknetz. B. durch Durchleiten eines trockenen Luftstroms.

Vorzugsweise werden die Stufen a), b) und c) des erfindungsgemäßen Verfahrens in Abwesenheit beträchtlicher Mengen Wassers durchgeführt Die besten Ergebnisse erhält man unter Verwendung von trockenen Reagentien, z. ö. bei einem Wassergehalt der Lösungsmittel unter 0.-2%. Man kann trtdcene Reagentien verwenden und/oder dem Resiktionssystem Trockenmittel zusetzen. Geeignete Trockenmii jl sind Molekularsiebe, Magnesiumsulfat und andere für diesen Zweck verwendete anorganische Salze. Man kann auch andere herkömmliche Trockenverfahren verwenden.

Um reine Produkte zu erhalten soll die Stufe c) des erfindungsgemäßen Verfahrens unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden.

Geeignete nichtalkanolische Lösungsmittel für die verschiedenen Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind Methylendichlorid, Chloroform, Äthylendichlorid, Alkane oder Alkene mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Methylacetat und Äthylacetat Bevorzugt wird Methylendichlorid.

Für die Herstellung des Natriumsalzes von Amoxycillin schlämmt man vorzugsweise das Amoxycillin in einem Gemisch von Methylendichlorid und Methanol auf, löst das Amoxycillin bei einer Temperatur unter 0⁰C durch Zugabe von Natriummethoxid, fällt das entstandene Salz durch Zugabe von Methylendichlorid aus und isoliert das ausgefällte Natriumsalz des Amoxycillins.

In diesem Verfahren führt man Stufe b) bei einer Temperatur unter — 10⁰C, z.B. bei etwa —20 bis -25° C, durch.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

60

45 g trockenes Amoxycillin, das etwa 4,5 bis 5% Wasser enthält, werden langsam unter Rühren zu einem Gemisch von 200 ml Methanol mit einem Wassergehalt unter 0,1% und 300 ml Methylendichlorid mit einem Wassergehalt unter 0,2%, gegeben. Die entstandene Aufschlämmung wird mit 20 bis 25 ml Molekularsieb, Typ 3A, versetzt, auf -20 bis -25° C abgekühlt und mit einer Lösung von 5,0 g Natriummethoxid in einem Gemisch von 100 ml Methylendichlorid mit einem Wassergehalt unter 0,2% und 25 ml Methanol mit einem Wassergehalt unter 0,1% tropfenweise im Verlauf von 20 Minuten versetzt Während dieser Zeit steigt die Temperatur auf —10 bis —15° C an. Die Lösung wird abfiltriert, um unlösliche Feststoffe zu entfernen, und langsam im Verlauf von 1 bis 2 Minuten in ein sehne)' gerührtes Gemisch von 1800 ml Methylendichlorid mit einem Wassergehalt unter 0,2% und 200 ml Isopropanol mit einem Wassergehalt tnnter 0,2%, das auf —5 bis — 10⁰C vorgekühlt war, eingegossen. Die Suspension wird bei dieser Temperatur 30 Minuten gerührt und unser dem Schutz von trockenem Stickstoff filtriert Das Material wird in einem Fließbetttrockner in einem trokkenen Stickstoffstrom bei 115 bis 20⁰C 30 Minuten lang getrocknet und dann bei 15 bis 20⁰C 15 Stunden in einem Ofen unter vermindertem Druck gelagert Das entstandene Natrium-Amoxycillin ist von guter Reinheit

Beispiel 2

45 g trockenes Amoxycillin mit einem Wassergehalt von 4 bis 5% werden in 200 ml Methylendichlorid mit einem Wassergehalt unisr 0,2% und 200 ml Methanol mit einem Wassergehalt unter 0,1 % aufgeschlämmt und auf —25 bis —30⁰C abgekühlt Diese Aufschlämmung wird mit einer Lösung von 5,3 g Natriummethoxid in einem Gemisch von 225 ml Methylendichlorid und 25 ml Methanol tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten versetzt, wobei die Temperatur bei —25 bis —30° C gehalten wird. Nach weiteren 15 bis 30 Minuten werden die ungelösten Feststoffe abfiltriert Die Lösung wird zu 250 ml Propan-2-ol gegeben und dann mit 2 Liter Methyiendichiorid mit einem Wassergehalt unter 0,2% im Verlauf von 15 bis 30 Minuten bei einer Temperatur unter —5°C versetzt Die Suspension wird 30 Minuten gerührt, dann in einer trockenen Atmosphäre zentrifugiert. Der nasse Kuchen wird gemahlen und bei 85°C in einem Fließbetttrockner 1 Stunde lang getrocknet

Beispiel 3

50 g Amoxycillin-trihydrat mit einem Wassergehalt von 12 bis 14% werden zweimal in 500 ml Methanol aufgeschlämmt Die Feststoffe werden abfiltriert, der nasse Kuchen wird gewogen. Dieser nasse Kuchen wird zu. 200 ml Methylendichlorid mit einem Wassergehalt unter 0,2% und zu Methanol in einer Menge von

[26O -

Gewicht des nassen Kuchens
0,8

ml

gegeben. Die Aufschlämmung wird auf —25 bis —30⁰C abgekühlt und mit einer Lösung von 5,8 g Natriummethoxid in einem Gemisch von 225 ml Methylendichlorid und 25 ml Methanol langsam im Verlauf von 30 Minuten bei einer Temperatur von =25 bis =30°C versetzt. Nach weiteren 15 bis 30 Minuten werden die ungelösten Feststoffe abfiltriert, die Lösung wird zu 250 ml Propan-2-0I gegeben. Dieses Gemisch wird mit 2 Liter Methylendichlorid im Verlauf von 15 bis 30 Minuten verdünnt, wobei die Temperatur unter —5°C gehalten wird. Die Aufschlämmung wird weitere 15 bis 30 Minuten gerührt, dann werden die Feststoffe in einer trockenen Atmosphäre abzentrifugiert Der nasse Kuchen wird gemah-

25 41 067 5 6	5 10
ei 85° C eine Stunde in einem Fließbetttrock- aiet	15
Beispiel 4 5itsweise von Beispiel 3 wird wiederholt mit schied, daß 5 bis 10 Minuten vor dem Abzen- der Feststoffe 23 g feingemahlenes wasser- iumcarbonat zu der Aufschlämmung gege- 1.	20
	23
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Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes des Amoxycillins, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Aufschlämmung der zwitterionischen Form des Amoxycillins in einem organischen Lösungsmittelsystem mit einem Gehalt von 10 bis 70 Volumenprozent mindestens eines niederen Alkanols aus der Gruppe Methanol, Äthanol und Isopropanol bildet,

b) das aufgeschlämmte Amoxycillin durch Zugabe von Natriumhydroxid, -methoxid, -äthoxid oder -isopropoxid löst,

c) das entstandene Natriumsalz des Amoxycillins durch Zugabe eines organischen Lösungsmittels, das eine niedrigere Dielektrizitätskonstante als die Lösung hat, aus der Lösung ausfällt und

d) den Niederschlag isoliert.