DE2538424A1

DE2538424A1 - Neue oxazolidinone, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2538424A1
Application number: DE19752538424
Authority: DE
Inventors: York Dr Hartleben; Friedrich-Gero Koellensperger; Rolf Dr Kretzschmar; Bernhard Dr Neteler
Original assignee: Nordmark Werke GmbH
Current assignee: Nordmark Arzneimittel GmbH and Co KG
Priority date: 1975-08-29
Filing date: 1975-08-29
Publication date: 1977-03-03
Also published as: IL50091A0; FI62074C; FR2321884A1; FI62074B; IN144061B; CH623043A5; LU75659A1; PL100901B1; NO143316B; NO762928L; JPS564554B2; ATA619876A; CA1072567A; FI762400A; SE424991B; IL50091A; IE43396B1; AT347453B; HU174488B; IE43396L

Description

Nordmark-^T,7er-ke GmbH Hamburg, Werk Uetersen/Holstein, 2082 Uetersen

Neue Oxazolidinone, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Diese Erfindung betrifft neue Oxazolidinone der allgemeinen Formel I

*5 % ^X

R₆-C C—CT ³ (I)

I I ^R

H
0

709809/1 117

.OFHGJNAL INSMECTED

worin X Hydroxy, Chlor oder Brom, R^ Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylreste mit 1-4 C-Atomen oder Benzyl, R₂ Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkyl« reste mit 1-4 C-Atomen, der unsubstituierte oder der einfach oder zweifach mit Halogen, Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1-4 C-Atomen und/oder Trifluormethyl substituierte Phenylrest oder der unsubstituierte oder einfach oder zweifach mit Halogen, Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1-4 C-Atomen und/oder Tri~ fluormethyl substituierte Benzylrest, R^ Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, der unsubstituierte oder einfach oder zweifach mit Halogen, Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1-4 C-Atcmen und/oder Trifluormethyl substituierte Phenylrest oder der unsubstituierte oder einfach oder zweifach mit Halogen, Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1-4 C-Atomen und/oder Trifluormethyl substituierte Benzylrest, R. Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1-4 C-Atomen oder der Phenylrest, R₁- Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1-4 C-Atomen oder der Phenylrest und Rg Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1-4 C-Atomen oder der Phenylrest ist oder R,- und Rg zusammen ein Alkylenrest mit 4-6 Kohlenstoffatomen in der Kette sind.

7 0 9 8 0 9/1117

Bevorzugt sind hierbei Verbindungen der Formel I, worin X Hydroxy, Chlor oder Brom, R_-. Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen, Allyl oder Benzyl, R₂ Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen, Allyl, unsubstituiertes oder mit Chlor monosubstituiertes Phenyl, R^ Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen, Allyl, unsubstituiertes oder mit einem Chlor monosubstituiertes Phenyl, R^ Wasserstoff, R₅ Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen oder Phenyl und Rr Wasserstoff ist.

Ganz besonders günstige Eigenschaften haben hierbei Verbindungen der Formel I, worin X Hydroxy, Chlor oder Brom, R. Wasserstoff oder Methyl, Rp Wasserstoff, Methyl, Phenyl, p-Chlorphenyl oder Allyl, R, Wasserstoff, Methyl oder Allyl, R^ Wasserstoff, Rt- Wasserstoff, Methyl oder Phenyl und Rg Wasserstoff ist. Sie sind daher besonders bevorzugt.

Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II

R₆-C

Il

709809/1117

in der Y einen niederen, geradkettigen Alkoxyrest mit bis zu zv/ei C-Atomen, Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylreste mit 1-4 C-Atomen, den unsubstituierten oder den einfach oder zweifach mit Halogen, Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1-4 C-Atomen und/oder Trifluormethyl substituiertem Phenylrest oder den unsubstituierten oder einfach oder zweifach mit Halogen, Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1-4 C-Atomen und/oder Trifluormethyl substituierten Benzylrest bedeutet und R,., R/, R₁- und Rg die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Metallhydrid, z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, hydriert, oder mit einer metallorganischen Verbindung entsprechend einer Grignardreaktion umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X die Hydroxylgruppe ist und R^, R₂ , R^ , R-, Rc und Rg die oben angegebene Bedeutung haben, falls erwünscht, mit einem Halogenierungsmittel, z.B. mit Thionylchlorid umsetzt und X so in ein Halogenatom umwandelt.

Bei Verwendung von Metallhydriden entstehen solche Verbindungen der Formel I, worin Rp Wasserstoff und R^, R,, R^, R₅ und Rr die angegebene Bedeutung haben. Bei Anwendung der Grignardreaktion entstehen Verbindungen der Formel I, worin R₂ und R, die angegebene Bedeutung ausgenommen Wasserstoff haben.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind zum großen Teil literaturbekannt (vgl. z.B. G.F. Hennion u. F.X.O'Shea J.org.Chem. 23, (1958) 662 - 664; M.E. Dyen u. -D-. -Swern Chem. Rev. 67, (1967) 197 - 246).

Die Oxazolidinone der allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakodynamisehe Eigenschaften auf. Sie besitzen hervorragende antikonvulsive, zentralmuskelrelaxierende und sedierende-schlafbereitende Eigenschaften und sind daher zur Behandlung von Menschen geeignet, die z.B. an Epilepsie leiden.

So bewirken die erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler und intraperitonealer Verabreichung an laborüblichen Versuchstieren, wie Albino-Mäusen (Stamm NMRI, Züchter Invanovas, Kissleg) und Albino-Ratten (Stamm Sprague Dav/ley, Züchter Invanovas, Kissleg) in geeigneten Dosen sowohl eine sichere Schutzwirkung vor dem tonischen Streckkrampf im Maximalen Elektroschock-Test (MES), als auch eine sichere Schutzwirkung vor den klonischen Konvulsionen, ausgelöst durch subkutane Injektion von 70 mg/kg Pentetrazol (Minimaler Pentetrazolschock-Test = Min PS). Die Toxizität der Verbindungen ist sehr gering. Bei geeigneter Substitution sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere die der Beispiele 4, 5, 37, 54 und 67, in den genannten antikonvulsiven Testmodellen einigen klassischen Antiepileptica, wie Trimethadion und Dipropylacetat, überlegen.

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Die Verbindungen unterscheiden sich darüber hinaus auch von der Wirkung der klassischen Antiepileptica vom Hydantointyp, wie beispielsweise von Diphenylhydantοin, indem sie klonische Krämpfe eindeutig hemmen, während Hydantoine diese unbeeinflußt lassen.

Neben der antikonvulsiven Wirkung bewirken die Verbindungen eine zentrale Muskelrelaxation, die sich in Paralyse und Seitenlage der Versuchstiere ausdrückt. Ferner verstärken sie die Wirkung von Narkotica, wie beispielsweise die Schlafdauer nach intravenöser Verabreichung von 70 mg/kg Hexobarbital-Na. Bei geeigneter Substitution sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere die der Beispiele 38, 43, 54 und 64, deutlich stärker schlafzeitverlängernd und muskelrelaxierend wirksam als bekannte Hypnotica und Tranquilizer, wie beispielsweise Chlorzoxazon und Meprobamat.

In der nachfolgenden Tabelle 1 wird die Wirkung einiger erfindungsgemäßer Substanzen im Tierexperiment mit der Wirkung bekannter Antiepileptica und Tranquilizer verglichen.

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H O G

X—O

cc:

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•Η		VO	VO		FA
P₁	VO			CVJ	C-
10 .-J *			C—

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Tabelle 1b

? R C— \S -

/N-R.

It

Formel I

cc
α
C
cc
-»»

Beispiel
Nr.

Antikonvulsive Wirkung

Min PS 2)
^ED50

Narkose-
verlängerung 3)
^ED200 ■

Paralyse
4)
^ED50

akute
Toxizität

rng/kp; r>.o. (Maus)

165

_ *

looo

> looo

MES 1)
^ED5O

.15o

13ο

9o

looo

> looo

-^

; ⁶

59

64ο

65o

looo

> looo

34

165

_ -X-

115

464

> looo

37

145

13o

- *#

looo

35

39

(Jl OO CO

CD CD OO O CD

r Beispiel Nr.	Antikonvulsive Wirkung	Min PS 2) ^ED5o	Nark0se ver la ngorung 3) ^ED2oo	165	Paralyse 4) ^ED5o	akute Toxizität 5) "Vo
	MES 1) ^ED5o		mg/kg p.	65	0. (Maus)
4o		43o	15	looo	>.looo
41	75	_ -X-	2I0	- ·	> looo
43	147	- #■	I60	225	looo
45	25	43o	9o	looo	> looo
4	12o	14o	5o	_ ■**	> looo
49	125	_ #■	3oo	_ ■■	> looo
54	2oo	85	5I0	800	> looo
58	115	3oo	450	looo	> looo
5	' 2oo	15o	Ho	_ ■·	> looo
18	75	2oo	7o '		> looo
59	2oo	_ *	«. #*·	> looo
6o	165		looo	> looo
175

O CD CO O

Beispiel	Antikonvulsive Wirkung	Min PS 2) ^ED5o	Narkose- Verlängerung 3) ^ED2oo	Paralyse 4) ^EL5o	akute Toxizität ^LD5o
	MES 1) 5o		mg/kg p.o.	(Maus)
64			Ho	65ο	8oo
65	*300	175	155	_ -χ·*	> looo
67	17o	55	21ο	looo	> looo
72	93	54o	115		> looo
73	75	43o	42ο		> looo
Phenocar- bital-Na	65	3o	3ο	15ο	32o
Trimethadion	11	24o	66ο	_ -κ·*	> looo
Dipropyl- acetat	45o	45o	355	Ιοοο ·	> looo
Diphenyl- hydantoin	185	unwirksam	5ο	keine para- lyt.V/irkung	36o
Keprobamat	Io	15o	15ο	8οο	looo
Chlorzoxazon	115	54o		35ο	65o
Ho

Erläuterungen zu Tabelle Ib;

1) Wirkung gegen den Maximalen Elektroschock der Maus

6o min. nnch p.o. Applikation (Reizdaten: Ohrelektroden, 19 mA, 4,64 msec.) ED₁- = Schutz vor tonischem Streckkrampf bei 5o % der Tiere

co 2) Wirkung gegen klonische Pentetrazolkrämpfe der M₁?us

ο 7o nig/kg i'entetrazol s.c, 6o min nach p.o. Gabe dor Substanzen

CD e ·>

EDj- = Schutz vor klonischen Krämpfen bei 5o Yo der Tiere

3) Hexobarbital-Na, i.v. Injektion von 7o mg/kg, 6o min, nach p.o, Gabe der Substanzen SDp = Verlängerung der Narkosedauer auf 2oo %

4) Verlust der Stell- und Haltereflexe bzw. Seitenlage bei 5o % der Tiere (EDc₀)

5) Akute Toxizität bei 7-tägiger Nachbeobachtung, höchste Prüfdosis = looo mg/kg * Bis zur Dosis von 464 mg/kg keine Wirkung

** Bis zur Dosis von looo mg/kg keine Wirkung. ^_n

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach auch pharmazeutische Zubereitungen mit antikonvulsiver Wirkung zum einen und zum anderen mit sedierender, schlafbereitender und tranquilisierender Wirkung, die ein oder mehrere Oxazolidinone der allgemeinen Formel I als Wirkstoff enthalten.

Derartige pharmazeutische Mittel bzw. Zubereitungen können nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden entsprechend der gewünschten Applikationsart hergestellt v/erden. Sie enthalten in der Regel mindestens eine aktive Verbindung gemäß der Erfindung in Mischung mit zur systemischen Verwendung geeigneten, nicht toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen, festen oder flüssigen Trägern und/oder Exci~ pientien.

Zubereitungen für eine parenterale Verabreichung, beispielsweise zur Behandlung von Schlafstörungen oder von Krampfanfällen, können in an sich bekannter Weise formuliert werden, indem man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in einen üblichen inerten Träger eine Suspension oder ein Lösungsmittelmedium zusammen mit anderen Zusätzen, wie Dispergiermitteln, Netzmitteln, Puffern und sonstigen Bestandteilen, einträgt.

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Die für eine parenterale oder orale Verabreichung geeigneten Zubereitungen können im allgemeinen 1 bis 90 Gewichtsprozent, zweckmäßigerweise 3-40 Gewichtsprozent, Wirkstoff in Verbindung mit einem inerten Träger enthalten.

Zur Behandlung eines erwachsenen oder juvenilen Menschen_f z.B. mit einer Epilepsie vom Petit Mal-Typ, beträgt jede Dosis des aktiven Bestandteiles einer Verbindung der allgemeinen Formel I in der Regel etwa 0,1 bis 10 mg/kg pro Tag. Gleiche Dosen gelten für die Behandlung von Schlafstörungen und motorischen Unruhezuständen mit geeigneten Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung:

Beispiele zur Umsetzung mit Metallhydrident

1) 4-Hydroxymethyl-oxazolidinon-(2)

Zu 31,7 g (0,199 Mol) 4-Carboäthoxy-oxazolidinon-(2) in 300 ml Äthanol gelöst werden portionsweise 7,54 g (0,199 Mol) Natriumborhydrid innerhalb 1 Stunde hinzugegeben.

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Während der Zugabe steigt die Temperatur von 15° C auf 30° C an. Danach wird die Raktionslösung noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.

Anschließend wird die Reaktionslösung mit 30 g Ammoniumchlorid in 400 ml Wasser gelöst hydrolysiert. Der pH-Wert liegt dann bei 5. Diese Lösung wird zur Trockne eingeengt und mehrfach mit Tetrahydrofuran ausgekocht. Die Tetrahydrof uranphasen werden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das hellgelbe Öl wird in Essigester gelöst. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt.

Ausbeute: 23,4 g = 97 % d.Th. Fp.; 77 - 81° C.

2) 4-Hydroxymethyl-4-methyl-5,5-pentamethylen-oxazolidinon-(2) Zu 59,5 g (0,262 Mol) 4-Carbomethoxy-4-methyl-5,5-pentamethylen-oxazolidinon-(2) in 600 ml Äthanol gelöst werden innerhalb 1 Stunde portionsweise 10,92 g (0,2882 Mol) Natriumborhydrid hinzugegeben. Anschließend wird die Reaktionslösung noch 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird sie vorsichtig auf eine gesättigte NH^Cl-Lösung geschüttet, bis der pH-Wert bei 5 liegt. Diese Lösung wird mehrfach mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden über Na₂SO^ getrocknet, am Rotationsverdampfer eingeengt. Das hellgelbe Öl wird in Äther aufgenommen. Nach kurzer Zeit fallen Kristalle aus.

Ausbeute: 43,0 g « 82,5 % d.Th. Fp.: 113 - 115° C.

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3) 4-(aC-Hydroxy-benzyl)-oxazolidinon-(2)

3 g (15,8 mMol) 4-Benzoyl-oxazolidinon-(2) werden in 100 ml Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur portionsweise mit 900 mg (23,8 mMol) Natriumborhydrid versetzt. Anschließend wird noch 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Reaktionslösung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Die wässrige Phase wird mehrfach mit CHC1, extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, über Na₂SO^ getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Öl wird in Methanol aufgenommen. Die Kristalle werden abgesaugt.

Ausbeute: 2,2 g = 75 % d.Th. Fp.: 138 - 140° C.

4) 4- QaC-Hydroxy-p-chlor-benzyl)-oxazolidinon- (2)

1 g (4,4 mMol) 4-(p-Chlorbenzoyl)-oxazolidinon-(2) wird in 50 ml Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur portionsweise mit 300 mg (8,0 mMol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 1 Stunde wird die Reaktionslösung mit einer gesättigten NH.Cl-Lösung zersetzt und mehrfach mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na₂SO^ getrocknet und eingeengt. Das gelbe Öl wird in Äther/Hexan aufgenommen. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt.

Ausbeute: 0,5g= 50 % d.Th. Fp.: 126 - 128° C.

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5) 4-(1-(1-Hydroxyäthyl))-5~phenyl-oxazolidinon-(2)

Zu 3,8 g (0,018 Mol) 4-Acetyl-5-phenyl-oxazolidinon-(2) in 50 ml Äthanol gelöst werden portionsweise 7,2 g (0,190 Mol) Natriumborhydrid innerhalb 1 Stunde hinzugegeben. Danach wird die Reaktionslösung noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zersetzt und mehrfach mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden getrocknet und eingeengt. Das gelbe öl wird in wenig Methanol aufgenommen. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt.

Ausbeute: 3g= 78,5 % d.Th. Fp.: 133 - 134° C.

Analog diesen Beispielen werden die folgenden Derivate hergestellt:

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R_e

•CH OH

Bei spiel Nr.	^R1	*3	^R4	^R5	^R6	Fp., ° C.
6	H	H	CH₃	CH₃	C₆H₅	168 - 170 (Äthanol)
7	H	H	H	^C6^H5	^C6^H5	163 - 165 (Essigester)
8	H	H	H	H	^C6^H5	103 - 105 (Methanol/Isopropyläther)
9	H	H	H	CH₃	^C6^H5	100 - 101 (Essigester)
10	H	-0-CH₃	H	H	H	105 - 107 (Äther/Hexan)
11	H	*life⁰³**	H	H	H	117 - 119 (Äther/Petrolather)
12	H	-Ο" CH₃ J^H₃	H	H	H	124 - 126 (Isopropyläther/Hexan)
13	H		H	H	H	131 - 133 (Methanol/Isopropyläther)

Beispiele zur Anwendung von Grignardreaktionent

14) 4-/Ί - (1-n-Butyl-1-hydroxy)-n-pentylT-^-phenvl-oxazolidinon-(2)

11,06 g (0,05 Mol) 4-Carbomethoxy-5-phenyl-oxazolidinon-(2) in 100 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst werden langsam zu einer Grignardlösung, die aus 20,5 ml (0,2 Mol) n-Butylbromid in 50 ml abs. Äther und 4,86 g (0,2 Grammäquivalent) Mg in 20 ml abs. Äther hergestellt wird, zugetropft. Dabei soll die Reaktionstemperatur nicht über +16° C steigen. Wenn nach 1 Stunde die Tetrahydrofuran-Lösung zugegeben ist, wird die Reaktionslösung noch 11/2 Stunden bei 30° C gerührt, dann mit einer gesättigten NH^Cl-Lösung hydrolysiert und mehrfach mit Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und über Na₂SO^ getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird kristallin.

Ausbeute: 7,1 g « 46 % d.Th. Fp.: 130 - 132° C.

15) 3-N-Methvl-4-Zi-(1 -hydroxy-1 -methyl)-äthyU-5,5-diphenvloxazolidinon- (2)

Zu einer Grignardlösung, die aus 2,9 g (0,12 Mol) Magnesium und 17 g (0,12 Mol) Methyljodid in 100 ml abs. Äther hergestellt wird, werden unter Stickstoff langsam 7,82 (0,024 Mol) 3-N-Methyl-4-carboäthoxy-5,5-diphenyl-oxazolidinon-(2) in 200 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst hinzugetropft. Die

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Reaktionstemperatur beträgt 25-30 C. Anschließend wird die Reaktionslösung noch 2 Stunden unter Rückfluß zum

Sieden erhitzt« Dann wird sie mit einer gesättigten

NH.Cl-Lösung hydrolysiert. Das ausgefallene Produkt wird

abgesaugt.

Rohprodukt: 7,64 g Fp.: 195 - 210° C.

Diese Substanz wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute: 2,5 g = 33,5 % d.Th. Fp.: 215 - 217° C.

16) k-/ac- (Hydroxy-p-tolyl)-benzyllj-oxazolidinon-(2)

Zu einer Grignardlösung, die aus 9 ml (75,8 mMol) p-Chlortoluol und 1,84 g (0,076 Grammäquivalent) Magnesium in 150 ml abs. Tetrahydrofuran hergestellt wird, werden langsam zwischen 10 - 15° C 5,0 g (26,2 mMol) 4-Benzoyl-oxazolidinon-(2) in 100 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst zugetropft. Danach wird die Reaktionslösung noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit Eis/Ammoniumchlorid hydrolysiert und mehfach mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na^SO^ getrocknet und eingeengt. Das hellgelbe Öl wird in Isopropanol/lsopropyläther aufgenommen. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt.

Ausbeute: 2,5 g = 35,3% d.Th. Fp.: 216 - 218° C.

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17) 4-^£- (Hydroxy-cyclohexyl)-benzyl^-oxazolidinon-(2)

Zu einer Grignardlösung, die aus 12,8 ml (0,127 Mol) Bromcyclohexan und 2,98 g (0,128 Grammäquivalent) Magnesium in 150 ml abs. Tetrahydrofuran hergestellt wird, werden unter Eiskühlung 5,0 g (0,0262 Mol) 4-Benzoyloxazolidinon-(2) in 100 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst zugetropft. Diese Lösung wird noch 2 Stunden bei 60° C gerührt, dann mit ca. 500 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und mehrfach mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über NapSO^ getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das öl wird in Äther aufgenommen. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt.

Ausbeute: 2,5 g = 35 % d.Th. Fp.: 190 - 192° C.

18) 4-Z-1-(1-Hydroxy-1-phenyl)-propylZ-^-methyl-oxazolidinon-(2)

Zu einer Grignardlösung, die aus 7,30 g (0,3 Grammäquivalent) Magnesium und 35,96 g (0,33 Mol) Äthylbromid in 120 ml abs. Äther hergestellt wird, werden tropfenweise unter Eiskühlung und unter Stickstoffatmosphäre 10,26 g (0,05 Mol) 4-Benzoyl-5-methyl-oxazolidinon-(2) in 250 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst hinzugetropft. Die Innentemperatur steigt dabei von +2° C bis +12° C an. Dann wird die Reaktionslösung noch 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, mit einer gesättigten Aminoniumchlorid-

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lösung hydrolysiert und mehrfach mit Äther extrahiert.
Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und eingeengt. Man erhält 12,85 g eines festen Rückstandes, der aus 60 ml Methanol umkristallisiert wird.

Ausbeute: 8,3 g = 70 % d.Th. Fp.: 192 - 194° C.

Die aus der folgenden Tabelle2ersichtlichen Derivate wurden analog hergestellt.

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Tabelle

R/

CD OO Q

C η

Bei spiel Nr.	^R1	R₂	^C6^H5-·	^R4	^R5	^R6	Fp, ⁰C
19	H	C₆H₅-	In-Cl-C₆H₄-	H	H	H	205 - 207 (Methanol/Äther)
20	H	Hi-Cl-C₆H₄-	0-CH₃O-C₆H₄-	H	H	H	173 - 174 (Methanol)
21	H	0-CH₃O-C₆H₄-	In-CH₃O-C₆H₄-	H	H	H	172 - 173 (Benzol)
22	H	In-CH₃O-C₅H₄-	P-CH₃O-C₆H₄-	H	H	H	134 - 135 (Benzol)
23	H	P-CH₃O-C₆H₄-	0-CH₃-C₆H₄-	H	H	H	118 - 120 (Benzol)
24	H	0-CH₃-C₆H₄-	In-CF₃-C₆H₄-	H	H	H	208 - 210 (Methanol/Äther)
25	H	In-CF₃-C₆H₄-	In-F-C₆H₄-	H	H	H	178 - 180 (Äther/lsopropanol)
26	H	IH-F-C₆H₄-	H	H	H	184 - 186 (Äther)

ro ■Ρ-

	Bei spiel V,^Yv> * * * ·	^R1	R₂	-CH₂-CgH₅	^R4	H	R₅	^R6	Fp, ⁰C
	27	H	-CH₂-CgH₅	-CH₂VoVcI	H	H	H	173 - 174 (Methanol/Isopropyl- äther
	28	H	-CH₂-ZoV ci	-CH₂-CH=CH₂ ^C6^H5-	H H	H	H	163 - 165 (Methanol)
7098	29 50	H H	-CH₂-CH=CH₂ ^C6^H5-	In-Cl-CgH₄-	H	H H	H -CHj	96 - 97 (Methanol/Isopropyl- äther 215 - 217 (Methanol)
ο CD	51	H	Ea-Cl-CgH₄-	-CH₂-CgH₅	H	H	-CHj	220 - 221 (Isopropyläther)
X	52	H	-CH₂-CgH₅ /"' '■ ' (V	-^CH2-(O)-^C1	H	H	-CHj	93 - 94 (Isopropyläther)
	53	H	-^CH2"<j0)-^C1	-CH₂-CH=CH₂	H	H	-CHj	100 - 101 (Isopropyläther)
	34	H	-CHp-CH=CHp	-C₂H₅	H	H	-CHj	90-91 I (Isopropyläther)
	35	H	-C₂H₅	n-C₄H₉-	H	H	-CH, D	69 - 70 (Isopropyläther)
	56	H	n-C₄H₉-	-CHj	H	H	-CHj	118 - 119 (Isopropyläther)
	57	H	-CHj	-CHj	H	K	-^C6^H5	203 - 204 (Methanol/Äther)
	58	^CHj	-CHj ·	-CHj	H	H	~^C6^H5	100 - 101 (Essigsäure-n-butyl- I
	59	—CHp-uH—CHp	-CH, D	H	~^C6^H5	92 - 93 ^ester (Essigsäure-n-butyl- I ester

	3ei- SOiel Nr.	H	R₂	-O₂H₅	^R4	H	^R5	^R6	Fp, ⁰C
	40	H	-C₂H₅	n-C,Hy-	H	H	-^C6^H5	160 - 161 (Methanol)
	41	H	n-C₅H₇-	-C₆H₅	H	H	-C₆H₅	136 - 138 (Äther)
	42	H	-C₆H₅	-CH₂-CH=CH₂	H	H	-C₆H₅	238 - 239 (Methanol)
«J O CO	43	H	-CH₂-CH=CH₂	-C₂H₅	H	H	-^C6^H5	115 - 117 (isopropanol)
CO O £O	44	H	C₂H₅	n—C-rHw—	H	H	H	106 - 107 (Methanol/Isopropyl-
->, ■«·■&·	45	-CH₂-C₆H₅ >	11-C₃H₇-	-CH₃	H	H	H	120 - 121 a-cner (Äther)
»J	46	H	-CH₃	-CH₃	H	H	-C₆H₅	90 - 91 (Essigester)
	47	H	-CH, 3	-CK₂-CH=CH₂	H	-^C6^H5	""^C6^H5	239 - 240 (Äthanol)
	48	-CH₂-CH=CH₂	-C₆H₅	-C₆H₅	138 - 139 (Äther)

K) CJ!

O CD CO O CO

Beispiel Nr.	^R1	R₂	^R3	H	H	^R6	Fp. ⁰C
49	H	m-Cl-C₆H₄-	-C₆H₅	H	H	H	155 - 157 (Äther
50	H	P-Cl-C₆H₄-	"^C6^H5	H	H	H	116 - 118 (Isopropyläther/ Isopropanol)
51	H	Hi-CF₃-C₆H₄-	-^C6^H5	H	H	H	151 - 153 (Hexan/Äther)
52	H	0-Cl-C₆H₄-	-^C6^H5	H	H	H	195 - 197 (Benzol)
53	H	In-F-C₆H₄-	-C₆H₅	H	H	H	189 - 191 (Benzol)
54	H	-C₂H₅	-C₆H₅	H	H	H	192 - 195 (Äther/Hexan)
55	H	-CH₂-C₆H₅	P-CH₃-C₆H₄-	H	H	H	168 - 171 (Äther)
56	H	-CH₂-C₆H₅	-^C6^H5	H	H	H	199 - 203 (Äther)
57	H	0-CH₃O-C₆H₄-	-^C6^H5	H	H	H	174 - 176 (Äther)
58	H	-CH₂-CH=CH₂	-^C6^H5		H	112 - 113 (Methanol)

ro -0

K)

cn 00 co

ro

O CD OO O CO

Beispiel Nr.	^R1	R₂	z>	^R3	^R4	^R5	^R6	Fp., ° C
59	H	-C₂H₅	-C₆H₄-P-Cl	H	H	H	115 - 118 (Äther)
60	H	-CH,	-C₆H₄-P-Cl	H	H	H	176 - 179 (Methanol/Äther)
61	H	-C₂H₅	-C₆H₅	H	H	H	198 - 200 (Methanol)
62	H	-C₂H₅		H	H .	H	184 - 186 (Methanol/Äther)
63	H	-C₂H₅	-<Q>0CH₃	H	H	H	108 - 110 (Methanol)
64	-CH₃	H-C₃H₇-	-^C6^H5	H	H	H	172 - 173 (Methanol/Isopropyl-
65	H	-CHj	-C₆H₅	H	H	H	172-173 ^ather) (Methanol/Isopropyl-
66	H	H-C₄H₉-	H	-CgH₅	H	160 - 161 ^ätlier) (Benzol/Isopropyl- äther)

Beispiele für die eventuelle Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel;

67) ^Chlormethyl^-methyl^-phenyl-oxazolidinon-( 2)

Zu 1,04 g (5 mMol) ^Hydroxymethyl-^-methyl-S-phenyloxazolidinon-(2) in 15 ml Pyridin gelöst werden zwischen 0° und +5° C 1,5 ml (10 mMol) Thionylchlorid langsam zugetropft. Nach 1 Stunde bei 50° C wird die Reaktionslösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, auf Eis geschüttet und mehrfach mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten und über Na₂SO, getrockneten Chloroform-

phasen werden eingeengt. Die gebildeten Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert.

Ausbeute: 0,56 g = 50 % d.Th. Fp.: 150 - 152° C.

Die aus der Tabelle 3 ersichtlichen Derivate wurden analog hergestellt.

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Tabelle

^R4

C_

C η

Beispiel Nr.	X	^R1	R₂	^R3	^R4	3	H	^R5	-<CH	^R6	Fp., ° C
68	Cl	H	-C₂H₅		H	H	H	-^C6^H5	H	170 - 172 (Benzol)
69	Cl	H	H	H	H	H	H	"^C6^H5	H	Öl, Kp 140° C/ 0,02 Torr
70	Cl	H	H ·	H	H	'^C6^H5	2>5-	175 - 180 (Methanol)
71	Cl	H	H	H	H	-^C6^H5	200 - 202 (Äthanol)
72	Cl	H	H	H	H	126 - 128 (Methanol)
73	Br	H	H	H	H	117 - 118 (Methanol)
74	Br	H	H	H	H	65 - 68 (Essigester/Petrol- äther)

Anwendungsbeispiele: Beispiel 75

Eine Tablette besteht aus 100 mg der Verbindung gemäß Beispiel 33, 10 mg Traganth, 147,5 mg Lactose, 25 mg Maisstärke, 15 mg Talkum und 2,5 mg Magnesiumstearat. Der Wirkstoff wird mit dem Milchzuckergemisch in üblicher Weise granuliert, mit Magnesiumstearat versetzt und in bekannter Weise zu Tabletten verpreßt.

Beispiel 76

Ein Dragee besteht aus 20 mg der Verbindung des Beispiels 27, 110 mg Lactose, 25 mg Avicel und 5 mg Talkum. Die Bestandteile werden gemischt und in üblicher Weise zu Tabletten von 160 mg und 8 mm Durchmesser verpreßt und mit Zuckersirup auf ein Gewicht von 250 mg'aufdragiert.

Beispiel 77

Eine Kapsel besteht aus 300 mg der Verbindung des Beispiels 67 und 10 mg Talkum. Der Wirkstoff wird mit dem Talkumgemisch und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel 78

Ein Saft besteht aus 1,0 g der Verbindung des Beispiels 27, 2,0 g Bentonit, 1,5 g Natriumcarboxymethylzellulose, 30 g Zucker, 0,3 g Kaliumsorbat und 0,01 g Pfefferminzaroma. Der feingemahlene Wirkstoff wird mit den genannten Hilfsstoffen vermischt und unter Hinzufügen von Wasser in üblicher Weise

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ein Suspensionssaft von 100,0 g hergestellt. Die Einzeldosis beträgt 1-3 Teelöffel.

Beispiel 79

Eine zur intravenösen Verabreichung geeignete Lösung enthält 5 Gewichtsprozent der Verbindung des Beispiels 33, eine zur Bildung einer isotonischen Lösung erforderlichen Menge Natriumchlorid, 10-20 Gewichtsprozent Äthanol, 15-25 Gewichtsprozent Propylenglykol und 55 - 75 Gewichtsprozent zur Injektion geeignetes V/asser.

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Claims

Patentansprüche

Λ* Oxazolidinon-(2)-Derivate der allgemeinen Formel I

R/, X

(I)

C'
it

worin X Hydroxy, Chlor oder Brom, R_-. Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylreste mit 1-4 C-Atomen oder Benzyl, Rp Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylreste mit 1-4 C-Atomen, der unsubstituierte oder der einfach oder zweifach mit Halogen, Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1-4 C-Atomen und/oder Trifluormethyl substituierte Phenylrest oder der unsubstituierte oder einfach oder zweifach mit Halogen, Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1-4 C-Atomen und/oder Trifluormethyl substituierte Benzylrest, R₇ Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, der unsubstituierte oder einfach oder zweifach mit Halogen, Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1-4 C-Atomen und/oder Trifluormethyl substituierte Phenylrest oder unsubstituierte oder einfach oder zweifach mit Halogen, Niederalkyl mit Λ - k C-Atomen, Niederalkoxy mit 1-4 C-Atomen und/oder

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Trifluonnethyl substituierte Benzylrest, R/ Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1-4 C-Atomen oder der Phenylrest, R,-Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1-4 C-Atomen oder der Phenylrest und R^ Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1-4 C-Atomen oder der Phenylrest ist oder R,- und Rg zusammen ein Alkylenrest mit 4-6 Kohlenstoffatomen in der Kette sind.
2. Gxazolidinon-(2)-Derivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Hydroxy, Chlor oder Brom, R^ Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen, Allyl oder Benzyl, R₂ Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen, Allyl, unsubstituiertes oder mit Chlor monosubstituiertes Phenyl, R-* Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen, Allyl, unsubstituiertes oder mit einem Chlor monosubstituiertes Phenyl, R^ Wasserstoff, R₅ Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen oder Phenyl und Rg Wasserstoff ist.
3. Qxazolidinon-(2)-Derivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Hydroxy, Chlor oder Brom, R^ Wasserstoff oder Methyl, R₂ Wasserstoff, Methyl, Phenyl, p-Chlorphenyl oder Allyl, R₅ Wasserstoff, Methyl oder Allyl, R^ Wasserstoff, R^ Wasserstoff, Methyl oder Phenyl und Rg Wasserstoff ist.

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■"ν
4. k-[k' - (4»-{Hydroxy-propenyl- (1)] -butenyl-(1 )7-5-phenyl-oxazolidinon-(2) der Formel

OH

j ^ CH₂-CH=CH₂

CH CH- C .

j I ^-CH₂-CH=CH₂

NH

K W
5. 4-Chlormethyl-5-methyl~5-phenyl-oxazolidinon-(2) der Formel

CH₃

C CH-CH₂Cl

0v^.x«H
6. k-ß «(1«-Hydroxy-1»-methyl) -äthyl7- 5-phenyl-oxazolidinon-(2) der Formel

OH \/

f^-Hc — CH CH "C^
5 ι j \

η 0
7. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch den Gehalt einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1-6.

709809/1117 oaiGfNAL