DE2524114A1 - Amidino-hydrazon-derivate - Google Patents

Amidino-hydrazon-derivate

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DE2524114A1
DE2524114A1 DE19752524114 DE2524114A DE2524114A1 DE 2524114 A1 DE2524114 A1 DE 2524114A1 DE 19752524114 DE19752524114 DE 19752524114 DE 2524114 A DE2524114 A DE 2524114A DE 2524114 A1 DE2524114 A1 DE 2524114A1
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hcl
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alkyl
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DE19752524114
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English (en)
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Antonius Hermanus Nicol Bruins
Harm Jan Dr Panneman
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Akzo NV
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Akzo NV
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/52—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms directly attached to said nitrogen atoms

Description

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1Α-46 603
Beschreibung
zu der Patentanmeldung
AKZO,Ii.V.
Ussellaan 82, Arnhem
Niederlande
betreffend
Amidino-hydrazon-Derivate
Die Erfindung betrifft neue Amidino-hydrazon-Derivate, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel, enthaltend diese neuen Amidino-hydrazon-Derivate als Wirkstoff.
Es hat sich gezeigt, daß Amidino-hydrazon-Derivate der allgemeinen Formel
— "2 —
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in der die punktierten linien eine von dem Guanidin-Kohlenstoffatom zu einem benachbarten Stickstoffatom ausgehende zusätzliche Bindung bedeuten und A eine Methylen·^·, Äthylen-, Propylen- oder Butylengruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl (1-4 C) substituiert sein kann, R ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, Alkyl-(1-4 C), Alkylthio- oder Alkoxy-(1-4 C), Irifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Hydroxymethyl-, Acyloxy- oder Alkylendioxygruppe, η O, 1, 2, 3 oder 4, R1, R/ und R,- jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-(1-4 C)G-ruppe bedeuten, wobei aufgrund der Doppelbindung einer der Reste R, ,R. oder R1-jeweils nicht vorhanden ist, R2 und R* jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-(1-4 C), Aralkyl-, Aryl-, Hydroxy- oder Aminogruppe bedeuten unter der Voraussetzung, daß Rg und R^ zusammen auch eine gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bilden können oder R^ und R. zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen heterocyclischen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden kann, sowie die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze sehr wertvolle biologisch wirksame Substanzen darstellen.
Die Verbindungen der Formel I besitzen eine sehr starke ant!hypertensive (blutdrucksenkende) Aktivität, besonders bei oraler Verabreichung, Diese Eigenschaft kann angewandt werden zur Hormalisierung von unerwünscht hohen Blutdrucken bei renaler, neurogener oder essentieller Hypertension· Darüber hinaus besitzen die Verbindungen der Formel I biocide und antithrombotische Eigenschaften und besonders hemmen sie die Aggregation bzw. Agglomeration von Blutplättchen und beschleunigen die Disintegration von bereits gebildeten Agglomeraten von Blutplättchen.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden wie analoge Verbindungen.
Der einfachste direkte und'allgemein anwendbare Weg zur Herstellung der Verbindungen I ist die direkte Kondensation eines Amidino-hydrazin-Derivates der allgemeinen Formel II
N-R2
- R3
R4
oder eines Säureadditionssalzes dieser Verbindung, wobei die punktierten MnIeIi7R1, R2, R5, R^ und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,mit einer Sauerstoff-haltigen Verbindung der allgemeinen Formel
III
in der R, A und η die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Ausgangsverbindungen III sind bekannte Verbindungen, zu denen zum Beispiel 1-Benzocyclobutenon, 1-Indanon und •x^Tetralon gehören.
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Die Reaktionsbedingungen für die Kondensationsreaktion
sind die üblichen Bedingungen bei der Herstellung von
Hydrazonen.
Ein indirektes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist eine Synthese, bei der die letzte Stufe eine Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
IV
oder eines Saureadditionssalzes davon ist, wobei die
punktierten Linien, R11R1, R2, R5 A und η die oben angegebene Bedeutung haben und X ein Sauerstoff- oder Schwefel atom und R0 eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise eine
Methylgruppe; bedeutet mit einem Amin der Formel V
"1V,
oder einem Säureadditionssalz davon, wobei R, und R, die oben angegebene Bedeutung haben unter der Voraussetzung, daß R, außerdem eine Aminoalkyl- oder Aminoalkenylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen sein kann, wenn R2 in der Formel IV ein Wasserst off atom is-t-v
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Diese Reaktion wird unter den üblicben Bedingungen zur Herstellung von Guanidinen durcngeführt.Wenn ein Diamin der Formel V (IU ist eine Aminoalkyl- oder Aminoalkenylgruppe) angewandt wird, wird neben der oben angegebenen Substitution der XRQ-Gruppe (in Formel IY) ein Ringschluß erreicht.
Der zuletzt genannte Ringschluß wird vorzugsweise bei. erhöhter Temperatur durchgeführt. In diesem Falle kann der während der Reaktion gebildete Ammoniak leicht entfernt werden.
Amine der allgemeinen Formel V, die für die oben angegebene Synthese angewandt werden können, sind zum Beispiel Ammoniak, Methylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Isopropylamin, Dibutylamin, Pyrrol, Pyrrolidin, Pyrrolin, Piperidin, Iraidazol, Morpholin, 1,2-Diamino-äthan, i-Amino-2-methylamino-äthan, Hydrazin, Hydroxylamin usw.
Die Ausgangsverbindungen IV werden auf übliche Weise hergestellt, zum Beispiel durch Umsetzung der Oxoverbindung III mit einem Iso(tbio)harnstoff-Derivat der Formel
_ N es«» C
in der die punktierten Linien^R^, R2, R^, X und RQ die oben angegebene Bedeutung haben.
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Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I geht- aus von einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
VI
in der R, R^, A und η die oben angegebene Bedeutung haben. Diese Ausgangsverbindung VI kann nur hergestellt werden, zum Beispiel durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit Hydrazin oder einem Alkylhydrawin.
Auf verschiedene Arten kann die Ausgangsverbindung Vl in das Endprodukt der Formel I umgewandelt werden, zum Beispiel
a) durch Umsetzung von VI mit einem Cyanamid oder öarbodiimid der Formel VII
VII
in der die punktierten Linien^R·*, R. und R^ die oben angegebene Bedeutung haben^auf übliche Weise zur Herstellung von Guanidin-Derivaten oder
b) durch Umsetzung von VI mit einem Isoharnstoff oder Isοthioharnstoff-Derivat der Formel VIII
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in der die punktierten Linien,Rg» &χ» R/» rr» x unä die oben angegebene Bedeutung haben auf übliche Weif zur Herstellung von Guanidin-Derivaten.
Die Verbindungen der Formel I sind alkalisch· Sie können daher je nach dem Medium, in dem sie hergestellt worden sind, als freie Basen oder Säureadditionssalze erhalten werden. Die freie Base kann auch auf übliche Weise, zum Beispiel durch Umsetzung einer starken Base oder mit Hilfe eines Ionenaustauschers aus dem Salz erhalten werden·
Ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz wird erhalten durch.Umsetzung der freien Base I mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, Benzoesäure usw.
Einige erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, nämlich solche Verbindungen der Formel I, bei denen A eine Alkylen (1-4 C)-Gruppe bedeutet, die mit einer niederen Alkylgruppe substituiert ist. Neben dem racemischen Gemisch können in diesem Falle auch die einzelnen optischen Enantiomere erhalten werden.
Diese optisch aktiven Endprodukte I, die auch unter die Erfindung fallen, können auf übliche Weise hergestellt werden durch Auftrennung des racemischen Gemisches des Endproduktes. Es ist jedoch bevorzugt, in diesem Falle die Synthese durchzuführen, ausgehend von einer optisch aktiven Ausgangsverbindung, zum Beispiel einer optisch aktiven Verbindung der Formel III.
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Unter einer Alkylgruppe, wie aie bei den verschiedenen Definitionen der einzelnen Substituenten bei der allgemeinen Formel I angegeben ist, ist eine verzweigte oder lineare Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert.-Butylgruppe. Die Alkylgruppe bei der Alkylthio- oder Alkoxygruppe, wie sie zur Definition von R angegeben ist, hat die gleiche Bedeutung,
Unter einer Arylgruppe, wie sie bei der Definition von Rp oder R* angegeben ist, ist vorzugsweise eine substituierte oder nicht-substituierte Phenylgruppe, wie eine Phenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenyl-, 2,6-Dichlorphenyl-, p-Methoxyphenyl, p-Tolyl-, ο,ρ-Dimethylphenylgruppe usw. zu verstehen,
Unter einer Aralkylgruppe, wie sie erwähnt ist bei der Definition von R2 oder R-* ist vorzugsweise eine substituierte (besonders eine Phenyl- oder Halogen-substituierte) oder nicht-substituierte Phenylalkylgruppe zu verstehen, bei der die Alkylgruppe ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, zum Beispiel eine Benzyl-, Phenyläthyl-, Diphenylmethyl-, p-Chlorphenyläthyl-, Phenylpropyl-, Phenylpropen-2-yl-, Phenylbutylgruppe usw. oder eine Phenylgruppe, die mit einem cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffatom mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen kondensiert ist, wie eine Indanyl- oder 2,2-Dimethylindanylgruppe.
Unter einer Acyloxygruppe, wie sie bei der Definition von R auftritt, ist eine Gruppe zu verstehen, die abgeleitet ist von einer niederen aliphatischen Garbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure· Vorzugsweise wird die Acetoxygruppe angewandt.
Wenn η ^.2 ist/können die Substituenten R an dem Benzoring gleich oder verschieden sein.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, lokal oder parenteral verabreicht werden, vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 0,001 bis 50 mg/kg Körpergewicht.
Wenn sie mit geeigneten Trägern vermischt werden, können die Verbindungen I zu festen Dosiseinheiten gepreßt werden, wie Pillen, Tabletten oder Dragees. Sie können auch in Kapseln verarbeitet werden. Mit Hilfe geeigneter Verdünnungsmittel können die Verbindungen I zu Injektionszubereitungen inform von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen verarbeitet werden.
Eine pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung ist bevorzugt.
Sehr geeignete Verbindungen I, die in blutdrucksenkenden Mitteln verwendet werden können, sind die Verbindungen der Formel I, bei denen der Benzoring nicht substituiert ist, besonders solche der Indan- und Benzocyclobuten-Reihe und die in 4- oder 6-Stellung monosubstituierten oder in 4-und 6-Stellung disubstituierten Verbindungen I der Benzocyclobuten-Reihe.
Sehr geeignete Verbindungen I, die zur Verhinderung oder Bekämpfung von Thrombose angewandt werden können, sind die 4- oder 7-monosubstituierten oder 4»7-disubstituierten Verbindungen I der Indanreihe und die 4- oder 6-monosubstituierten oder 4,6-disubstituierten Verbindungen I der Benzocyclobutenreihe und besonders solche Verbindungen I, bei denen R2 und R, zusammen eine gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe, besonders eine Äthylengruppe bedeuten.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele naher erläutert:
Beispiel 1
4»6-Dimethylbenzocyclobutenon-1~amidinohydrazon«HCl und «CH^COOH
Zu 2,92 g 4,6-Dimethylbenzocyclobutenon-1 (J.Org. Chem. 31,2244 (1966)) in 25 ml Eisessig wurden 2,25 g Aminoguanidin«HCl zugegeben und das Gemisch anschließend 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 25 ml Äther zugegeben und der entstehende Niederschlag abfiltriert und aus Wasser umkrista'lliöiert. Ausbeute 4,0 g; Pp. 256-2580C.
Wenn das Reagens Aminoguanidinbicarbonat anstelle von Aminoguanidin»HCl verwendet wurde,wurf.e das Acetat anstelle des Hydrochloridsalzes erhalten. Pp. des Acetats: 213-2140C
Beispiel 2 4,7-Dimethylindanon-1-amidinohydrazon«HCl
Zu 4,0 g 4,7-Dimethylindanon-1 (J.A.C.S. 72,3286 (195O)) in 30 ml Eisessig wurden 2,8 g Amidinoguanidin-HCl ;; zugegeben und das Gemisch anschließend 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 30 ml Äther zugegeben und anschließend der entstehende Niederschlag abfiltriert und
aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 5,0 g, Fp.234-235°C·
Beispiel 3
1-(4,6-Dimethylbenzooyclobutenyliden-amino)-2-methylguanidin.HOl
Zu 2,92 g 4,6-Dimethylbenzocyclobutenon-i in 25 ml Eisessig wurden 2,49 g i-Methyl-2-aminoguanidin.HCl zugegeben.
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Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 25 ml Äther zugegeben, der entstehende Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol/Essigsäure/Äther umkristallisiert. Ausbeute: 4,2 g; Ep. 226-2270O,
Beispiel 4
4-Chlor-7-methyl-indanon-1-amidinohydrazoneHOl
Zu 2,3 g 4-Chlor-7-methylindanon-1 (J.Org.Chem. 14f480, (1949)) in 125 ml Eisessig wurden 1,4g Aminoguanidin.HCl zugegeben. Nach 48stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 15 ml Äther zugegeben und der entstehende Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,7 g; Fp.267-2680C.
Beispiel 5 2-(1-Indanyliden-hydrazin)-imidazolin.HCl
Zu 5,3 g Indanon-1 in 40 ml Eisessig wurden 5,5 g 2-Hydrazin-2-imidazolin-HCl zugegeben. Nach 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag abfil-· triert und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Ausbeute: 8,2 g; Ep. 261-2630C.
Auf ähnliche V/eise wurden 2-(1-Indanyliden-hydrazin)-imidazolhydrochlorid und 2-(1-Indanyliden-hydrazin)-pyrimidinhydrochlorid hergestellt durch Kondensation von Indanon-1 mit 2-Hydrazin-imidazol bzw. 2-Hydrazinpyrimidin«,
Beispiel 6 4-Methyl-7~ohlor-indanon-1-amidinohydrazon.HCl
Zu 2,7 g 4-Methyl-7-chlor-indanon-1 (J.Org.Chem. 14,480, (1949)) in 15 ml Eisessig wurden 1,5g Aminoguanidin.HCl zugegeben. Nach 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag abfiltriert und aus 90%igem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,5 g; Pp. ^-25O0 C.
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Auf die gleiche Weise wurden hergestellt:
4-Methyl-indanon -1-amidinohydrazon .HCl;
Pp.>3OO°C,
4-Methyl-7-acetoxy-l-amidinohydrazon .HCl;
Pp.233°C (Zers.),
4-Chlor -indanon -1-amidinohydrazon .HCl;
1^.292-2950C (Zers.),
7-Methyl-indanon -1-amidinohydrazon .HCl;
Pp.274°C (Zers·),
5-Methyl-indanon —1-amidinohydrazon .HCl;
I>p.>275oC,
6-Mathyl-indanon -1-amidinohydrazon .HCl;
Pp.>25O°C,
4-Methyl-7-hydroxy-indanon -1-amidinohydrazon .CHoCOOH;
Pp.. 225-227°C (Zers.), 4,7-DL-isopropyl-indanon -1-amidinohydrazon- .HCl; Pp. 274-277°C (Zers.),
4-Methyl-7-amino-indanon -1—amidinohydrazon .2 HCl; Pp. >25O°C.·
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Beispiel 7
2-/T-(3-Methyl-indanyliden-hydrazino) 7-imidazolia.HOl
Zu 5,8 g 3-Methyl-indanon-1 (J.A.G.S. 62, 3499 (1940)) in 40 ml Eisessig wurden 5,5 g 2-Hydrazino-2-imidazolin.HCl zugegeben. Nach 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Ausbeute: 8,5 g; Fp. 255-26O0O.
Beispiel 8
4,5T6,7-Tetramethylindanon-1-amidinohydrazon (Acetat und Hydrochlorid
Zu 3,3 g 4,5,6,7-Tetramethylindanon-1 (Ber. 97, 3461 (1964)) in 17 ml Eisessig wurden 1,9 g Aminoguanidin.HOl zugegeben. Nach 72-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag abfiltriert. Ausbeute: 4,4 g; Fp. 265-27O0C (HGl-SaIz). Dieses Salz wurde in die freie Base umgewandelt und dann mit Essigsäure umgesetzt, um das Acetat zu erhalten. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 1,8 g Acetat. Pp. 224-2250C.
Beispiel 9
1—(1-Indanyliden-amino)-2,3-dimethylguanidin.HGl
Zu 5,3 g Indanon-1 in 40 ml Eisessig wurden 5,5 g 2-Amino-1,3-dimethylguanidin.HCl zugegeben. Nach 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 9,5 g; Pp. 259-2610C.
Auf die gleiche Weise wurde hergestellt: 1-/"~1-(4,7-Dimethylindanyliden-amino)___7"2,3-dimethylguanidin.HGl; Pp. 233-2350C.
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Beispiel 10
2-/T-(4,6-Dimethylbenzocyclobutenyliden-hydrazino) 7-imidazolin.HCl
Zu 4» 7 S 4,6-Dimethylbenzocyclobutenon-1 in 40 ml Eisessig wurden 4»4 g 2-Hydrazino-imidazolin.HCl zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 40 ml Äther zugegeben, der entstehende Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Ausbeute: 6,6 g; Pp0 265-2680G. Die Verbindung enthielt 1 Mol H2O.
Beispiel 11
1-(4>6-Dimethylbenzocyclobutenyliden-amino)-2-hydroxy— guanidin.HBr
Zu 0,67 g 4,6-Dimethylbenzocyclobutenon-1 in 10 ml Eisessig wurden 0,8 g 1-Amino-2-hydroxyguanidin.HBr zugegeben. Nach 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 10 ml Äther zugegeben, der entstehende Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Ausbeute: 0,7 g; Pp. 196-1970O.
Beispiel 12
1-(1-Indanyliden-amino)-2-methylguanidin.H0l A. Direkt
0,66 g 1-Indanon in 5 ml Eisessig wurden zu 0,68 g 1-Methyl-2-amino-guanidin.HOl zugegeben und das Gemisch 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 5 ml Äther zugegeben und der entstehende Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol/Äther umkristallisiert.
Ausbeute; 1,0 g; Pp. 265-267°0.
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B. Indirekt
1. i-Q-Indanyliden-amino^-methylisothioharnstoff .HJ
Zu 5,28 g 1-Indanon in 100 ml Äthanol wurden 9,32 g ,S-Methylisothiosemicarbazid.HJ zugegeben. Nach 3-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde das Gemisch abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Pp. 222-2230G; Ausbeute: 10,4 g.
2. 1—(1-Indanyliflen-amino)-2-methyl£;uanidin.HCl
1,73 g 1—Indanyliden-amino-2-methylisothioharnstoff.HJ, wie unter B.1 erhalten wurden in 3,2 ml Dirnethylsulfoxid gelöst und anschließend 3,2 ml 3,1 η Methylamin-Lösung in Äthanol zugegeben. Das Gemisch wurde 72 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 16 h bei 400C. Dann wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Pp. des HJ-Salzes: 235-2350C; Ausbeute: 1,3 g. Dieses HJ-SaIz wurde in das HCl-SaIz (über die freie Base) umgewandelt. Pp. 264-2670C; Ausbeute: 0,7 g·
Beispiel 13
a) 4,6-Dimethylbenzocyclobutenon-1-thio3emicarbazon
Zu 1,46 g 4,6-Dimetbylbenzocyclobutenon-1 in 25 ml Äthanol wurden 0,91 g Thiosemicarbazid zugegeben. Nach 3 h langem Sieden unter Rückfluß wurde das Gemisch abgekühlt und der entstehende Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 2,0 g; Pp. 230-2320C.
b) 1-(4,6-Dimethylbenzocyclobutenyliden-amino)-2-äthylis othioharnst off.HBr
Zu 8,0 g 4,6-Dimethylbenzocyclobutenon-i-thiosemicarbazon, suspendiert in 35 ml Äthanol, wurden 3,24 ml Äthyl bromid zugegeben. Nach 3 h langem Sieden unter Rückfluß wurde das Gemisch abgekühlt und der entstehende Nieder-
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schlag abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 6,2 g; Fp. 214-2160C.
Das gleiche Produkt wurde auch auf folgende Weise hergestellt: zu 2,92 g 4,6-Dimethylbenzocyclobutenon-1 in 50 ml Äthanol wurden 4,0 g S-Äthylisothiosemicarbazid.HBr zugegeben. Nach 3 h langem Erhitzen unter Rückfluß wurde das Gemisch abgekühlt und der entstehende Niederschlag abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 5,3 g; Pp. 212-2140C
c) 1-(4,-6-Dimethylbenzocyclobutenyliden-amino)-2-methylisothioharnstoff.HJ
Zu 1,46 g 4,6-Dimethylbenzocyclobutenon-1 in 25 ml Äthanol wurden 2,33 g S-Methylisothiosemicarbazid.HJ zugegeben, das Gemisch anschließend 3 h unter Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Pp. 209-2100C; Ausbeute: 1,9 g.
d) Durch Umsetzung der unter b) oder c) erhaltenen Verbindung mit verschiedenen Aminen auf die in Beispiel 12 B.2 beschriebene V/eise wurden die folgenden Verbindungen erhaltene
1. Durch Umsetzung von b) mit Ammoniak und Umwandlung der erhaltenen Verbindungen in das HCl-SaIz: 4,6-Dimethylbenzocyclobutenon-1-amidinohydrazon.HCl.
2. Durch Umsetzung von c) mit Dimethylamin und Umwandlung in das HCl-SaIz: 1-(4,6-Dimethylbenzocyclobutenylidenamino)-2,2-dimethylguanidin.HCl.
3. Durch Umsetzung von c) mit Methylamin und Umwandlung in das HCl-SaIz: 1-(4,6-Dimethylbenzocyclobutenylidenamino)-2-methylguanidin.HCl.
4. Durch Umsetzung von b) mit Hydroxylamin: 1-(4,6-Dimethylbenzocyclobutenyliden-amino)-2-hydroxy-guanidin.HBr.
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5. Durch Umsetzung von b) mit Hydrazin: 1-(4,6-Dimethylbenzocyclobutenyliden-amino)-2-aminoguanidin.HBr.
6. Durch Umsetzung von b) mit Morpholin: 1-(4,6-Dimethylbenzocyclobutenyliden-amino)-2-(anhydrobis-ß-hydroxyäthyl)-guanidin.HBr.
Beispiel 14 1"(4»6-Dimethylbenzocyolobutenyliden-amino)2-aminos:uanidin.HBr
Zu 1,46 g 4,6-Dimethylbenzocyclobutenon-1 in 12,5 ml Eisessig wurden 1,7 g 1,2-Diaminoguanidin.HBr zugegeben. Nach 48-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der entstehende Niederschlag'abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 2,5 g; Fp. 236-2410O.
Beispiel 15
3<4t 5io-Tetramethyl-benzooyclobutenon-i-amidinohydrazon. CH^COOH
Zu 5,22 g 3,4,5,6-Tetramethyl-benzocyclobutenon-i (J.O.C. 31, 2244 (1966)) in 35 ml Eisessig wurden 4,08 g Aminoguanidin.H2CO^ zugegeben. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 70 ml Äther zugegeben und anschliessend der entstehende Niederschlag abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert.
Fp. 222-2230O; Ausbeute: 5,0 g.
Beispiel 16 6-Amino-indanon-1-amidinohydrazon.2 HOl
3,67 g 6-Amino-indanon-hydrochlorid (J. Chem. Soc. 123, 1469 (1923)) wurden in 35 ml Eisessig suspendiert und anschließend 2,21 g Aminoguanidin.HCl zugegeben. Das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 35 ml Äther zugegeben. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert, erneut in 50 mlÄ'ihanol suspendiert und wieder gerührt.
Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 4,5 g; Pp. 7* 2800C.
509851/1087 18-
25241U
- 18 - 1A-46 603
Beispiel 17
6-Nitro-indanon-1-amidinohydrazone CEzCOOH
Zu 5,31 g 6-Nitro-indanon (Chem. Ber. 102, 3656 (1969)) in 40 ml Eisessig wurden 4,08 g Aminoguanidin.H2CO-, zugegeben. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der entstehende Niederschlag abfiltriert und aus Eisessig umkristailsiert. Ep. 215-2170C (Zers.); Ausbeute: 7,25 g.
Beispiel 18
Indanon—1-amidinohydrazon.HNO·?
28,0 g 1-Indano.n (J.A.C.S. 88, 2233, 1966) und 58,1 g Aminoguanidin.HNO, wurden 20 h bei Raumtemperatur in 250 ml Eisessig gerührt und dann in 500 ml Wasser gegossen. Die entstehenden Kristalle wurden abfiltriert und wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem trocknen im Vakuum über PoO1T erhielt inan 36 g Indanon-1-amidinohydrazon-nitrat. Pp. 275-2760C.
Beispiel 19 2-Methylindanon-1-amidinohydrazon.HNO,r (Racemat)
6.5 g racemisches 2-Methylindanon-1 (Bull. Soc. Chim. Erance 1952, 462) und 12,2 g Aminoguanidin.HNO, wurden 20 h bei Raumtemperatur in 175 ml Eisessig gerührt und dann in 150 ml Wasser gegossen. Die entstehenden Kristalle wurden abfiltriert, wieder mit Wasser gewaschen und im Vakuum über P2Oc getrocknet.
Pp. 232-2340C; Ausbeute: 7,0 g.
Beispiel 20 3-Methy]4-Qdanon-1-amidinohydrazon.HNO-z (Racemat)
6.6 g racemisches 3-Methylindanon-1 (J. Am. Chem. Soc. 62, 3499 (1940)) und 13,7 g Aminoguanidin.HNO^ wurden 20 h in 20 ml Eisessig bei Raumtemperatur gerührt und dann in 250 ml Wasser gegossen. Die Kristalle wurden abfiltriert, wieder mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
509851/1087 _19.
- 19 - 1A-46 603
Pp. 2650C; Ausbeute: H g.
Beispiel 21
(i>-Tetralon)-atnidinohydrazon.HCl
7,3 g ^,-Tetraion (Org. Synth.' 35, 95 (1955)) und 5,5 g Arainoguanidin.HCl wurden 18 h bei Raumtemperatur in 50 ml Eisessig gerührt, das Gemisch zur Trockne eingedampft und das entstehende Öl aus Äthanol/Äther umkristallisiert,, Fp. 167-1690O; Ausbeute: 9,5 g.
Beispiel 22
3»3~Dimethylindanon-1-amidinohydrazon.H0l
8,15 g ij^-Li-üieohyliadanon-i (Bull. Soc. Chim. Prance 1947, 812) und 5,6 g Aminoguanidin.HCl wurden bei Raumtemperatur 18 h in 50 ml Eisessig gerührt, das Gemisch anschließend eingedampft und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Pp. 195-1970C; Ausbeute: 9,3 g.
Beispiel 23 5,6-DimethDxyindanon-i-amidinohydrazon.HCl
2,5 g 5,6-Dimethoxyindanon-1 (Ber. 102, 3656 (1969)) und 1,4 g Aminoguanidin.HCl wurden 18 h in 30 ml Eisessig bei Raumtemperatur gerührt, das Gemisch mit 30 ml Äther verdünnt und die entstehenden Kristalle abgesaugt und getrocknet. Pp. 198-2000C; Ausbeute: 3,6 g. Auf die gleiche Weise wurden hergestellt: 5,6-Methylendioxyindanon-1-amidinohydrazon.HCl und 5,6-Di(methylmercapto)· indanon-i-amidinohydrazon.HCl.
Beispiel 24
Auf ähnliche Weise wie für einige 5,6-disubstituierte Indanon-1-amidinohydrazone in Beispiel 23 beschrieben, wurden die folgenden 4,7—disubstituierten Indanon-1-amidinohydrazon—Derivate hergestellt:
- 20 509851/1087
25241 U
- 20 - 1A-46 603
4,7-DLmethoxy-indanon -1-amidinohydrazon - acetat ,
Ep. 2O8°C (Zers.),
l-(4,7-Dimethyl-l-indanyliden -amino)-2-diphenylmethyl-
guanidin .HCl,- Pp. 2 71-2 73°C, l-(4,7-Dimethyl-l-indanyliden -amino)-2(2·,6'-dichlor -
phenyl)-guanidin .HCl; Pp. >275°C,
l-(4,7-Dimethyl-l-indanyliden -amino)-2(2',2'-dimethyl-1 '-
indanyl)-3-methyl-guanidin '.HBr; Pp. 223°C
(Zers.).
Beispiel 25
(-)-S-3-Methylindanon-1-amidinohydrazoa.HOl
4,9 g (+)-S-3-Methylindanon-1 (Aota Chem. Scand. 18,1483 (1964)) und 3,7 g Am.inoguanidin.HCl in 40 ml Eisessig wurden 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen zur Trockne wurde der Rückstand aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Man erhielt 4,35 g (-)-S-3-Methylindanon-1· amidinohydrazon.HCl. Pp. 194-1960C; ßjf^ =-67,30C (c = 1,3; CH^OH).
Beispiel 26
(+)-R-3-Methylindanon-1-amidinohydrazon.HCl
1,5 g (-)~R-3-Methylindanon-1 (Aota Chem. Scand. 18,1483 (1964)) und 1,14 g Aminoguanidin.HCl in 15 ml Eisessig wurden 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wurde der Rüokstand aus Äthanol/Äther umkristallis'iert. Man erhielt 1,2 g (+)-R-3-Methylindanon-1-amidinohydrazon.HCl. Pp. 194-1960C; ßj^ =+67,20C (c = 0,8; CH3OH).
- 21 509851/1087
ί. O £. ·* I I *
1A-46 603
BeisOiel 27
Λ, 1-(1-Indanyliaen-amino)-1-methyl£;uaniain.HCl
Zu 3,1 g Inäanon-1-methylhyärazon in 20 ml Äthanol wurden 2,5 g S-Methyl-isothioharnstoff-hyärochloria zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurae 24 h unter Rückfluß erhitzt unä abgekühlt. Dann wurden 40 ml Äther zugegeben unä anschliessend äer entstehenae Niederschlag abfiltriert una aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Ausbeute 1,2 g; Pp.215-2250C.
B. Ausgehena von 3,3-Dimethylinaanon-1-hyärazon erhielt man auf äie unter A beschriebene V/eise: 3,3-Dimethylinaanon-1-amiäinohyärazon.HCl.
Pp. 194-1970O.
Ausgehena von 6-Aminoindanon-i-hyarazon erhielt man 6-Amino-inaanon-i-amidinohyarazon.HCl. Pp.-2800O.
Ausgehena von Inaanon-1-hydrazon erhielt man Indanon-1-amidinohydrazon.HCl (Beispiel 18).
C. Die gleiche Verbindung wie unter A hergestellt^ wurde auch erhalten durch Rühren eines Gemisches von Cyanamid una Inäanon-1-methylhyärazon.HCl 24 h in Toluol bei einer Temperatur von ungefähr 700C. Pp. 215-2200C.
Beispiel 28 4-Hyäroxy-inäanon-1-amiäinohyärazon.HCl
Ein Gemisch von 110 mg 4-Hydroxy-indanon-1 und 148 mg Amino-guanidin.HCl wuräe 20 h in abs. Methanol unter Rückfluß erhitzt unä anschließend abgekühlt und der entstehende Niederschlag abfiltriert. Ausbeute: 179 mg; Zersetzungspunkt > 27O0C.
Rf in Butanol: Essigsäure Wasser (4:1:1) = 0,54 auf SiO2.
Beispiel 29
Auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
509851/1087 " 22 "
_ 22 - 1A-46 603
2-[l-(4,7-Dimethylindanyliden -hydrazino) j-imi'dazolin .HCl, Fp. >300°C
2- [l-( 4, 7-Dime thoxy indany liden -hydrazine») j-imidazolin· . HCl, Pp. 255°C (Zers.)
2-[l-(4,7-Dimethylindanyliden -methylhydrazino)J-imidazolin .HCl, I1P. 181-182°C
2-[l-(7-Methylindanyliden -hydrazino)J-imidazolin .HCl, Pp. >28O°C
2-[l-(4-Methyl-7-hydroxy-indanyliden· -hydrazino)J-imidazolin .HCl, ' Pp. 242-244°C
2-Ll-(4,7-Dimethylindanyliden -methylhydrazino)J-N-methylimidazolin .HCl, Pp. 21O-212°C
2-[l-(4,7—DLmethylindanyliden. -hydrazino)J-N-methylimidazolin-.HCl, Pp. 27O°C (Zers.)
2-[l-(4-Methyl-7-chlor -indanyliden- -hydrazino)J-imidazolin ^.HCl, Pp. . >25O°C ( Zeui) .
2-tl-(4-Methyl-7-acetoxy-indanyliden -hydrazino)J-imidazolin .HCl, Pp. 2O4°C (Zers.)
2-j.l— (4-Methylindanyliden —hydrazino) J—imidazolin .HCl, Pp. ^25O0C
2-Ll-(4-Chlor -indanyliden -hydrazino)J-imidazolin .HCl, Pp. >25O°C
2-[l-(5,6-Dimethoxy-indanyliden -hydrazino)J-imidazolin . HCl, Pp. 265°C (Zers.)
2-[l-(4,7-Dimethylindanyliden -hydrazono)J-N,N'-dimethylimidazolidin .HCl (Öl), Rf in Butanol ^Essigsäure: Wasser (4:1:1) = 0r50a«{
509851/1087
-23-
25241U
- 23 - 1A-46 603
Wenn eine Tautomerie bezüglich der Stellung der Doppel— bindung in der Guanidingruppe bei dea Verbindungen der allgemeinen Formel I möglich ist, kann diese Doppelbindung auch in Konjugation bezüglich der an die Benzooycloalkylengruppe gebundenen Doppelbindung vorliegen. In diesem Ealle kann eine alternative Nomenklatur angewandt werden. Zum Beispiel kann die erste Verbindung des Beispiels 29 auch bezeichnet werden als 2~£~1-(4,7-Dimethylindanyliden-hydrazon)>J7-imidazolidin.HCl.
Patentansprüche
509851/1087

Claims (7)

  1. Patentansprüche
    in der die punktierten Linien eine von dem G-uanidin-Kohlenstoffatom zu einem benachbarten Stickstoffatom ausgehende zusätzliche Bindung bedeuten und A eine Methylen-, Äthylen-, Propylen- oder Butylengruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl(1-4 O) substituiert sein kann, R ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, Alkyl-(1-4 O), Alkylthio- oder Alkoxy-(1-4 O), Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Hydroxymethyl-, Acyloxy- oder Alkylendioxygruppe, η O, 1, 2, 3 oder 4, R1, R* und R,- jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-(1-4 C)Gruppe bedeuten, wobei aufgrund der Doppelbindung einer der Reste R.., R. oder R5 Jeweils nicht vorhanden ist, Rp und R^ jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-(1-4 C), Aralkyl-, Aryl-, Hydroxy- oder Aminogruppe bedeuten,unter der Voraussetzung, daß Rp und R, zusammen auch eine gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bilden können, oder R, und R, zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen heterocyclischen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden kann, sowie deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze.
    509851/1087
    25241U
    1A-46 603
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeich net durch die Formel
    die punktierten Linien,
    in der R, n, A, R.., R. und R,- die oben angegebene Bedeutung haben.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß A eine gegebenenfalls durch Alkyl(1-4 0) substituierte Methylen- oder Äthylengruppe ist.
  4. 4· Verbindung nach Anspruch . 3., dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent oder die Substituenten an dem Benzoring in 4- oder 6- oder 4- und 6-Stellung vorhanden sind.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4j dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    III
    509851/1087
    - Ζ - 1A-46 603
    in der A, η und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt mit einer Verbindung der allgemeinen Pormel
    - R2
    H_N - N z^- Cf TI
    R1 %N - R3 R4
    oder einem Säuresalz davon, wobei die punktierten Linien t R^, R2, R*, R^ und R^ die oben angegebene Bedeutung haben.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Po du el
    IV
    in der die punktierten Linien R, R^, R2, Rr, A und η die oben angegebene Bedeutung haben und A ein Sauerstoffoder Schwefelatom und R.Q eine niedere Alkylgruppe ist t oder ein Säureadditionssalz davon, umsetzt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    HN
    -4-50985Ί/1087
    252A1U
    - /P - 1A-46 603
    in der R, und R. die oben angegebene Bedeutung haben, unter der Voraussetzung, daß R~ auch zusätzlich eine Aminoalkyl- oder Aminoalkenylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen sein kann, wenn R2 bei der Verbindung IV ein Wasserstoffatom ist oder einem Säuresalz davon.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennz e ichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    VI
    in der R, R^, A und η die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt mit einem Reagens der allgemeinen Formel
    R2
    N rs» C =r N'
    R^ XR0
    in der die punktierten Linien^Rg, R5, R., R5, X und RQ die oben angegebene Bedeutung haben unter der Voraussetzung, daß Rp zusammen mit XR0 auch eine zusätzliche Bindung zwischen dem Stickstoffatom und dem Kohlenstoffatom sein kann.
    6243 509851/1087
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3821873A (en) * 1972-11-14 1974-07-02 Jones & Co Inc R A Method and apparatus for forming and filling pouches
DE3416695A1 (de) * 1984-05-05 1985-11-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Amidinohydrazone von tetralin-, chromon-, thiochromon- und tretrahydrochinolin-derivaten, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
GB8508588D0 (en) * 1985-04-02 1985-05-09 Akzo Nv Indene & napthalene derivatives
US5238941A (en) * 1988-03-25 1993-08-24 Ciba-Geigy Corporation Arylhydrazones and pharmaceutical compositions thereof
US5395855A (en) * 1990-05-07 1995-03-07 Ciba-Geigy Corporation Hydrazones
AU645799B2 (en) * 1990-05-07 1994-01-27 Novartis Ag Hydrazones

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE942627C (de) * 1952-12-25 1956-05-03 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Bishydrazonen
US2865961A (en) * 1955-03-04 1958-12-23 Schenley Ind Inc N, n' diguanido diimides of quinone-diolefin adducts
DE1211176B (de) * 1964-04-02 1966-02-24 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Amidinohydrazonen polycyclischer nichtaromatischer Verbindungen
FI48082C (fi) * 1966-08-05 1974-06-10 Boehringer Sohn Ingelheim Menetelmä uusien verenpainetta alentavien 2-aryylihydratsino-imidatsol iinien-(2) valmistamiseksi
CH495995A (de) * 1966-09-23 1970-09-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazinverbindungen
DE1670184A1 (de) * 1967-01-20 1971-01-21 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung heterocyclisch substituierter Hydrazino-imidazoline-(2)
NL7011683A (de) * 1970-08-07 1972-02-09

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