DE1211176B

DE1211176B - Verfahren zur Herstellung von Amidinohydrazonen polycyclischer nichtaromatischer Verbindungen

Info

Publication number: DE1211176B
Application number: DEF42493A
Authority: DE
Inventors: Dr Karlheinz Meyer; Dr Siegismund Schuetz; Dr Kurt Stoepel; Dr Hans-Guenther Kroneberg
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1964-04-02
Filing date: 1964-04-02
Publication date: 1966-02-24
Also published as: GB1069315A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. σ.:

C 07 c

Deutsche Kl.: 12 ο - 25

Nummer: 1211176

Aktenzeichen: F 42493 IV b/12 ο

Anrneldetag: 2. April 1964

Auslegetag: 24. Februar 1966

Es ist bekannt, daß Amidinohydrazone von polycyclischen Ketonen, deren Amidinohydrazongruppeh sich am gleichen Ring befinden, eine bakteriostatische bzw. bakterizide Wirkung haben (USA.-Patentschrift 2 865 961, deutsche Patentschrift 942 627 sowie Zh Obshch. Khim., 32, S. 1077 [1962]).

Es wurde nun gefunden, daß man herzwirksame Verbindungen erhält, wenn man polycyclische, nichtaromatische Verbindungen, die mindestens zwei Keto- bzw. Aldehydgruppen enthalten, welche sich nicht am gleichen Ring befinden und die über aliphatische oder alicyclische Ketten mit 1 bis 10 C-Atomen an den PoIycyclus gebunden sind, in an sich bekannter Weise

a) mit Aminoguanidin der allgemeinen Formel

H₂N-N-C-NHB '⁵

! Il

E NA

oder deren Salzen umsetzt oder

b) mit Thiosemicarbaziden der allgemeinen Formel

H₂N — N — C — NH-B

ES

kondensiert, die Kondensationsprodukte entweder mit Aminen der allgemeinen Formel

H₂N-A

reagieren läßt oder aber erst in die S-Alkylisothiosemicarbazone überführt und dann mit Aminen der Formel

H₂N-A
umsetzt oder

c) mit S-Alkylisothiosemicarbaziden der allgemeinen Formel

H₂N — N — C = NA

kondensiert und anschließend mit Cyanamiden der Verfahren zur Herstellung

von Amidinohydrazonen polycyclischer

nichtaromatischer Verbindungen

Anmelder:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft,

Leverkusen

Als Erfinder benannt:

Dr. Karlheinz Meyer,

Dr. Siegismünd Schütz, Wuppertal-Elberfeld;

Dr. Kurt Stoepel, Wuppertal-Vohwinkel;

Dr. Hans-Günther Kroneberg, Haan (RhId.)

allgemeinen Formel

NCHN — B

oder S-Alkylisothioharnstoffen der allgemeinen Formel

NA

CH₃ — S — C — NHB

umsetzt, wobei A und E Wasserstoff, ein verzweigter öder unverzweigter Alkylrest oder ein Cycloalkylrest mit bis zu 6 C-Atomen, der durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert sein kann, B Wasserstoff, eine mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituierte oder unsubstituierte, verzweigte oder unverzweigte oder alicyclische Kette mit 1 bis 6 C-Atomen, die auch, gegebenenfalls über die Heteroatome N, O oder S, mit A verbunden sein kann, eine Nitro- oder eine Aminogruppe oder einen Basischen Rest der allgemeinen Formel D,

E SCH₃

reagieren und auf diese Produkte Amine der allgemeinen Formel

H₂N-B

einwirken läßt oder
d) mit Hydrazinen der allgemeinen Formel

H₂N — NH

D = - CH(₃_i) —

.R

(ch₂)„—n:

wobei η = 0 bis 8 und /1 oder 2 sein können, und R und R₁ jeweils Wasserstoff, für gleiche oder verschiedene, mit einer oder mehreren OH-Gruppen substituierte oder unsubstituierte, verzweigte, unverzweigte oder alicyclische Alkylgruppe mit bis zu 6 C-Atomen, die, gegebenenfalls auch über die Heteroatome N, S oder O, miteinander verbunden sein können, bedeuten.

609 509/399

. 3 ■ ' 4

Die erfindungsgemäß herstellbaren Substanzen, die Giften auf biol. Wege. Urban und Schwarzenberg,

noch freie Aldehyd- bzw. Ketogruppen. enthalten Berlin—Wien, 1911, S. 123 bis 129.

können, sind als solche oder in Form ihrer Salze mit 3. Langendorff-Herz des Meerschweinchens. Me-

nichttoxischen organischen oder anorganischen Säuren thode siehe H. Giertz, A. Oberdorf und

herzwirksam. Geeignete Säuren sind z. B. Essigsäure, 5 W. Rummel, Arzneimittelforsch., 6 (1956), S. 457

Propionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, bis 459.

Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicyl- 4. Die positiv inotrope Grundwirkung von Herzsäure, Naphthalin-l,5-disulfosäure, Phosphorsäure, mitteln wie nach neueren Untersuchungen von Salzsäure. K. Repke und H. J. Portius Experimentia,

Unter polycyclischen nichtaromatischen Verbin- io 19 (1963), S. 452, auf die Hemmung der Transportdungen sollen hier Alicyclen mit zwei oder mehr ge- ATPase in der Herzmuskelzelle zurückgeführt. Diese sättigten oder ungesättigten Ringen verstanden werden, Hemmwirkung konnte bei den erfindungsgemäß hergedie auch die Heteroatome N₅.S oder O im Gerüst ent- stellten Verbindungen ebenfalls nachgewiesen werden, halten und durch aromatische Ringe substituiert sein Gewinnung der K⁺-, Na⁺-, Mg⁺⁺-aktivierbaren Transkönnen. Dabei kann das nichtaromatische System so- 15 port-ATPase aus Meerschweinchenherzen nach wohl eis- und trans- als auch spiranartig miteinander T. K ο η ο und S. P. Collowick, Arch. Biochem. verknüpft sein. Diese polycyclischen Verbindungen Biophys., 93 (1961), S. 520 bis 533. Bestimmung der können ferner in beliebiger Stellung durch geeigneten Enzymaktivität nach J. V. Auditore, Proc. Soc. Rest substituiert sein, wie z. B. OH, O-Alkyl, NO₂, exp. Biol. Med., 110 (1962), S. 595 bis 597. Angabe der CN, COOR, Acyl, Alkenyl, Alkinyl, SO₂R, Amid, 20 Wirksamkeit eines Präparates in % Hemmung der Sulfonamid. Ausgangsaktivität.

Geeignete Ausgangsmaterialien sind z. B.: trans- In diesen Versuchsanordnungen wurden die nach-

Decalin-dion-1,5, cis-Decalin-dion-1,5,· 9-Methylde- stehenden Untersuchungsergebnisse erhalten.
calin-dion-1,5; 9-Methyl-decalin-dion-l,6; 9-Methyl-

2-benzal-decalin-dion-l,5, trans-Hydrindandion-1,4; 25 1. Decahn^o-bisamidinohydrazon-dihydrochlorid

cis-Hydrindandion-1,5; 8-Methyl-trans-hydrindan-di- „ . . ..

on-1,4; S-Methyl-cis-hydrindan-dion-l/, 8-Methyl- 1 oxizitat Maus 1. v.

hydrindan - dion - 1,4 - carbonsäuremethylester - (2); ¹²>^{5 bis} 16.0 mg/kg.

3',4'-Diketo-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l,2-cyclo- Herz-Vorhof Meerschweinchen ·

pentanoperhydro-phenanthren ^-l,7-Dioxo-2 2-di- 30 _{Posiüv inot} _Wkkung _ab Konzentrationen von

methallyl-4-^hydroxy-4b^-methyl-4a«, lOtf-Dodeca- 3.₁₀__{5 Die itiy inot wirk} ^

hydro-phenanthren Δ ^-l-Oxo-2^-diacetonyl^-hy- Reserpin-Vorbehandlung nicht aufhebbar.

droxy-4bp-methyl-7-athylendioxy-4a«, lOap-dodeca-

hydro-phenanthren, 2l^8a-l-Oxo-2a-acetonyl-2/?-pro- „ _ .. „ ., . „ .„ ,.. . , . .. , ,.

penyl^methyl^-äthylendioxy^^-oxidoUa«, 35 2. Decahn-2 o-bis-tl-^-dmthylamrnoathyl)-

10a/?-didecahydro-phenanthren, Δ «-l^-Dioxo^-ace- amidmohydrazon]-tetrahydrochlond

tonyl-2^-propenyl-4b/S-methyl-4/S,2^²-oxido-4ao(;, 10a/?- Toxizität Maus i. v.

dodecahydro-phenanthren, 5-Methyl-octahydro-naph- 3^5 bis 4,0 mg/kg.

thalin-l,6-dion, 5y-Ketobutyl-5-methyl-zl^4a-^8a-octahn- '

1,6-dion, 4bi-Methylperhydro-phenanthren-l₅7-dion, ₄o ^Froscnlaerz:

2,3,4,5,6,13-Hexahydro-perinaphthen-l,6-dion, 3-Phe- Positiv inotrope Wirkung ab Konzentrationen

nyl -13 - hydroxy - 2,3,4,13 - tetrahydro - perinaphthen- von 1: 3000.

1,4-dion, zI^Zl^-l^-Dioxo-lS-methyl-decahydro- '

phenanthren, Δ ^i:i(¹²)-l,7-Dioxo-13-methyl-dodecahy- 3. Cis-l^AlO^l^S-hexahydrochrysen-^ll-bis-

dro-phenanthren, 2/S-4b-Dimethyl-2-acetonyl-7-äthy- 45 amidinohydrazon-dihydrochlorid

lendioxy - l,3,4,4aix,4b,5,6,7,8,10,10a/? - dodecahydro- . .

phenanthren-4|S-ol-l-on, 2iS,4)S-Dimethyl-2-acetonyl· Toxizitat Maus 1. v.

l,3,4,4,4a,4b,5,6,7,9,10,10a/5 - dodecahydro - phenan- 6,5 bis 8,0 mg/kg.

thren-4-ß-ol-l,7-dion, cis-4b-Methyl-Zl^10a-^4a-dodeca- Herz-Vorhof Meerschweinchen:

hydro-phenanthren-lj-dion (Propionyl-2'-CyCIo- 50 _{Positiv ώοί Wirk ab} Konzentrationen

SVi"²?? Ti'² f^{ty 7}^⁰"¹'²' ' ' ^a' ' ^>6s von 3 · 10-«. Die positiv inotrope Wirkung ist

7,9,10,10a-dodecahydro-phenanthren. _{durch Reserpin}.Vorbehandlung nicht aufhebbar.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen

zeigten bei pharmakologischen Untersuchungen spezi- Froschherz:

fische Herzwirkungen im Sinne eines die Kontraktions- 55 Positiv inotrope Wirkung und systolischer Herzkraft der Herzmuskulatur steigernden Effektes. stillstand nach Konzentrationen von 1: 5000.

Diese positiv inotrope Herzmuskelwirkung konnte Langendorff-Herz Meerschweinchen:

in verschiedenen pharmakologischen Versuchsanord- _ ... . , -,_T7. , , "_T, . ,.

nungen nachgewiesen werden: Positiv motrope Wirkungen ab Konzentrationen

1. Isoliertes spontan schlagendes Herzvorhofs- 60 ^{von D bls} ^w P^{r0 Werz}·
präparat des Meerschweinchens. Methode siehe ATPase-Hemmung:

H ο 11z, P. und E. Westermann, Naunyn- 10-⁵m = 16%, 10~⁴m = 52°/₀.
Schmiedebergs Arch. exp. Path, und Pharmak., 225,

S. 421 (1955), sowie G. K r ο η e b e r g und K. S t ο e- 4 Trans-l^^^O.ll.lS-hexyhydrochrysen-^ll-bis-

p el, Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path, und 65 amidino-hydrazon-dihydrochlorid

Pharmak. 249 (1964), S. 394. ^J

2. Isoliertes Froschherz nach Sträub. Methode Toxizität Maus 1. v.
siehe H. F ü h η e r, Nachweis und Bestimmung von 12,5 bis 16,0 mg/kg.

5 6

Herz-Vorhof Meerschweinchen: Zersetzung und das Decalin-2,6-bis-[l-nitro-amidino-

Herzstillstand in Kontraktursteilung bei Konzen- hydrazonj-dihydrochlorid. F. 202° C (Zersetzung),

trationen von 3 · 10~⁵. Analog erhält man das 9-Methyl-ZJ⁵'¹⁰-decalin-

1,6-bisamidinohydrazon-dihydrochlorid. F. 290° C.

ATPase-Hemmung: ₅

10-⁵m = 3%, 10-⁴m = 4%. ' Beispiel 2

2 g cis^ll-Diketo-l^ÄlO^ljlS-hexahydrochrysen

5. Ci»-l,2,9.10,ll,18-hexahydro-chrysen-2,ll-bis- werden in 200 ml Äthanol gelöst. Man gibt dazu eine

[l-(/3-diäthylammoäthyl)-amidinohydrazon]- Lösung von 2,2 g Aminoguanidinhydrogencarbonat in

tetrahydrochlorid ¹⁰ methanolischer HCl vom pH 2 und rührt 3 Tage bei

Raumtemperatur. Der ausgefallene Niederschlag wird

Toxizität Maus i. v. abgesaugt, der Rückstand mit Äthanol ausgekocht und

16 bis 20 mg/kg. mit Äther gewaschen.

Herz-Vorhof-Meerschweinchen: ³'⁵ ? cis-1,2,9,10 11 lS-hexahydrochrysen^.ll-bis-

15 amidmohydrazon-dihydrochlorid. F. 360 C.

Herzstillstand in Kontrakturstellung bei Konzen- Ausgehend vom tran^2ai-Diketo-l,2,9,10,ll,18-

trationen von 3 · 10 . hexahydrochrysen erhält man unter analogen Bedingungen in Butanol das trans-l,2,9,10,ll,18-hexahydro-

6. Bisamidinohydrazon-dihydrochlorid chrysen - 2,11 - bisamidinohydrazon - dihydrochlorid.

des 6-Acetyl-decalons-2 20 F. 360° C.

Toxizität Maus i. v. B e i s ρ i e 1 3

9,16 mg/kg. 750 _mg l-(/3-Diäthylaminoäthyl)-3-aminoguanidin-

Herz-Vorhof Meerschweinchen: hydrochlorid löst man in methanolischer Salzsäure bis

Positiv inotrope Wirkungen ab Konzentrationen ^a5 ^zum pH-Wert 2, gibt dazu die Lösung von 700 mg

von 10~⁵ ds-l^^.lOjlljlö-hexahydrochrysen^.ll-dionin-VSml

Äthanol und läßt 3 Tage bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehen. Man rührt in Äther ein, saugt den

7. 1,2,3,4,6,7,8,9,10,14-Decahydrophenanthren- Niederschlag ab und kocht mehrmals mit Aceton aus.

2,6-bisamidinohydrazon-dihydrochlorid _{30 6j7 g} Tetrahydrochlorid des cis-l,2,9,10,ll,18-hexa-

Toxizität Maus i. v. hydrochrysen-^ll-bis-il'-diäthylaminoäthy^-amidino-

5,0 bis 6,3 mg/kg. hydrazons). F. 106° C (Zersetzung).

Herz-Vorhof Meerschweinchen: Beispiel.4

Positiv inotrope Wirkungen ab Konzentrationen _{35 30 g} ö-Acetyl-2-naphthol werden m 140 ml Dioxan

^{von 10 5}· unter Zusatz von 7 g Ru/Al₂O₃-Katalysator (5 °/₀) zum

Beispiel 1 6-(«-Hydroxy-äthyl)-decalin-2-ol hydriert. 28 g dieser

Substanz werden in 300 ml Eisessig gelöst und tropfen-

110 g 2,6-Dioxynaphthalin werden in 250 ml Äthanol weise mit einer Lösung von 18 g CrO₃ in 500 ml

unter Zusatz von 6 ml Natronlauge in Gegenwart von 40 95^O/_Oigem Eisessig versetzt. Man rührt 12 Stunden,

Raney-Nickel B bei 150 atü und 120⁰C in üblicher gießt in 101 Wasser ein und schüttelt mit Chloroform

Weise zum 2,6-Decalindiol hydriert. 50 g dieses Diols aus. Die vereinigten organischen Phasen werden mit

werden in 700 ml Benzol suspendiert und auf 6° C Wasser neutral gewaschen und über Na₂SO₄ getrock-

herabgekühlt. Man tropft dazu eine Lösung von 70 g net. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels

Natriumdichromat in 52,5 ml Eisessig, 95 ml konzen- 45 verbleibende Rückstand wird im Hochvakuum de-

trierte Schwefelsäure und 310 ml Wasser innerhalb von stilliert. 15 g 6-Acetyl-2-dekalon, Kp.₀₎₁ 121° C.

4 Stunden zu, wobei die Temperatur 6°C nicht über- 3 g Aminoguanidin-hydrogencarbonat werden in

steigen darf. Anschließend wird weitere 2V₂ Stunden methanolischer Salzsäure bis zum pH-Wert = 2 ge-

bei Eisbadtemperatur gerührt und schließlich über löst und mit einer Lösung von 2 g 6-Acetyl-dekalon-2

Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Man 50 versetzt. Man läßt 2 Tage bei Raumtemperatur unter

trennt die wäßrige Phase ab, schüttelt zweimal mit Stickstoff stehen, rührt die Reaktionslösung in Äther

Benzol aus und wäscht die vereinigten Benzolauszüge ein, dekaniert, löst den zähen Rückstand in Alkohol,

mit Wasser, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung rührt die Lösung abermals in Äther ein, saugt die aus-

und schließlich wieder mit Wasser. Nach dem Ein- fallenden Flocken ab und fällt aus Alkohol—Äther um.

dampfen erhält man das 2,6-Decalindion als Roh- 55 4 g Bisamidinohydrazon-dihydrochlorid des 6-Ace-

produkt. Davon werden 4,6 g in Methanol gelöst und tyl-dekalon-2, Fp. 88° C.

mit einer Lösung von 8 g Aminoguanidinhydrogen- . .

carbonat in methanolischer Salzsäure (pH 2) 2 Tage Beispiel 5

bei Raumtemperatur gerührt. Man saugt ab, behan- 1 g S-Keto^-methoxy-l^.SÄlO^l-hexahydrophen-

delt den Rückstand mit Aceton, löst in Methanol unter 60 anthren löst man in 20 ml 2-Methyl-2-äthyl-dioxolan-

Zusatz von etwas Wasser und fällt mit Äther. 3,2 g De- 1,3 gibt 30 mg p-Toluolsulfosäure zu und erhitzt im

calin-2,6-bisamidinohydrazon-dihydrochlorid.F.308^cC Ölbad, so daß innerhalb 6 Stunden 8 ml abdestillieren.

(Zersetzung). Man verdünnt mit Benzol, schüttelt mit Natrium-

Setzt man das 2,6-Decalindion unter analogen Bedin- bicarbonatlösung und Wasser neutral und trocknet gungen mit dem' l-(/S-Diäthylaminoäthyl)-3-amino- 65 über Na₂SO₄. Der nach dem Abziehen des Lösungsguanidin und dem l-Nitro-3-aminoguanidin um, so mittels verbleibende dunkle Sirup wird an Aluminiumerhält man das Decalin-2,6-bis-[l-(/S-diäthylamino- oxyd. chromatographiert. Benzol eluiert 700 mg äthyl)-amidinohydrazon]-hydrochlorid. F.255bis57°C 3,3-Äthylendioxy-7-methoxy-l,2,3,4,9,10-hexahydro-

phenanthren. Fp. 73 ⁰C. Daraus erhält man durch Birch-Reduktion und anschließende Säurespaltung des entstehenden Enoläthers das 2,6-Diketo-l,2,3,4;6,7,8,9, 10,14-decahydrbphenanthren als gelbes Öl, 450 mg dieses rohen Öls werden in 10 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 600 mg Äminoguanidin-hydrogencarbonat in methanolischer Salzsäure (pH-Wert 2) versetzt. Man läßt 3 Tage unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehen, rührt in Äther ein, saugt den Niederschlag ab, kocht ihn mehrmals mit Aceton aus und fällt aus Alkohol—Aceton um.

0,6 g Dihydrochlorid des 1,2,3,4,6,7,8,9,10,14-Decahydrophenanthren-2,6-bisamidinohydrazons,Fp.215°G (Zersetzung).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Ämidinohydrazonen polycyclischer nichtaromatischer Verbindungen, dadurch gekennzeichnet,daß man polycyclische, nichtaromatische Verbindungen, die mindestens zwei Keto- bzw. Aldehydgruppen enthalten, welche sich nicht am gleichen Ring befinden und die über aliphatisch^ oder alicyclische Ketten mit 1 bis 10 C-Atomen an den Polycyclus gebunden sind, in an sich bekannter Weise

a) mit Afflinoguanidiii der allgemeinen Formel
a) mit Aminoguanidin der allgemeinen Formel

H₂N-N-C-NHB

I: Ii
E NA

oder deren Salzen umsetzt oder

b) mit Thiosemicarbaziden der allgemeinen Formel

H₂N-N-C-NH-B

30

35

40

kondensiert, die Kondensationsprodukte entweder mit Aminen der allgemeinen Formel

H₂N-A

reagieren läßt oder aber erst in die S-Älkylisotbiosemicarbazone überführt und dann mit Aminen der Formel

45

H₂N-A

c) mit S-Alkylisothiosemicarbaziden der allgemeinen Formel

H₂N-N-C = NA

E SCH₃

reagieren und auf diese Produkte Amine der allgemeinen Formel

H₂N — B

einwirken läßt oder

d) mit Hydrazinen der allgemeinen Formel

H₂N-NH

kondensiert und anschließend mit Cyanamiden der allgemeinen Formel

NCHN — B

oder S-AlkylisothioharnstofFen der allgemeinen Formel

NA

CHo-S-

NHB

umsetzt, wobei A und E Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest oder ein Cycloalkylrest mit bis zu 6 C-Atomen, der durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert sein kann, B Wasserstoff, eine mit einer oder mehreren. Hydroxylgruppen substituierte oder uhsübstituierte, verzweigte oder unverzweigte oder alicyclische Kette mit 1 bis 6 C-Atomen, die auch, gegebenenfalls über die Heteroatome N, O oder S, mit A verbunden sein kann, eine Nitro- oder eine Äminogruppe oder einen basischen Rest der allgemeinen Formel D,

umsetzt oder

wobei η = Ö bis 8 und /1 oder 2 sein können, und R und R₁ jeweils Wasserstoff, für gleiche oder verschiedene, mit einer oder mehreren OH-Gruppen substituierte oder unsubstituierte, verzweigte, unverzweigte oder alicyclische Älkylgruppe mit bis zu 6 C-Atomen, die, gegebenenfalls auch über die Heteroatome N, S oder O, miteinander verbunden , sein können, bedeuten.

609 509/399 2.66 © Bundesdruckerei Berlin