DE1670627A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Hydantoinen - Google Patents

Description

Dr. Walter Beil Alfred H' :_::ne

Dr. Έ>-"■: Ck. Beil

Frankfurt a. M,-Höchst

AdekusiriüJe άά -

Fs, M-? *:δ?

Unsere iTo. 13 802

Etablissements 01in -ByIa Paris/Frankreich

Verfahren zur Herstellung von neuen Hydantoinen

Bei den mit Hilfe des erfindungsgeniäßen Verfahrens herstellbaren χχ'όαα^ύβα handelt es sich um Derivate des 5-Nitrofuryl-2-acroleinsj diese Produkte besitzen eine sehr starke antibakterielle Wirkung sowohl in vitro als auch in vivo gegen eine große Zahl pathogener Gram-positive,rund Gram-negativer Keime, was sie zur Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin geeignet macht.

Diese Verbindungen entsprechen founder formelϊ

I I

y.: - Alk - R

(D

00Ö887/215S

ίτι der vorstehend en formel bedeutet!

R entweder

oder

oder oder

einen niederen, ggfs. ver sseigt en Alkyl- oder Alkenylrest

eine freie Hydroxylgruppe oder eine Hydroxylgruppe, die mit einem niederen» ggfs. verzweigukettigen Alkohol vez·- ättiert oder- sit einer organischen, pharmazeutisch akezpt&blen Säure aus der Gruppe der Alkan- und Aminoalkanmonooarbonsäuren und der Alkyl- und Aryldlcarbonsiuren oder einer anorganischen Dicarbonsäure verestert ist wobei die zweite Carboxylgruppe der Dicarbonsäure ggfs. in das Salz einer anorganischen oder organischen, pharmazeutisch akzeptablen i3ase umgewandelt sein kann - .

eine freie Carboxylgruppe oder eine Carboxylgruppe, die mit einem gerad- oder verzweigtkettigen niederen aliphatischen Alkohol verestert oder - vorzugsweise - in das SaIs einer anorganischen oder organischen pharmazeutisch akzeptablen Base umgewandelt ist,

eine Mtrilgruppe

eine Aminogruppe, die sich von einem primären oder sekundären Amin oder einem Gycloamin (welches ggfs. ein Heteroatom im Hing aufweist)., insbesondere Morpholin, Piperazin» Piperidin oder F-Methylpiperazin, ableitet, und die ggfs. in SOrm eines Salzes mit einer pharmazeu-' tisch akzeptablen organischen oder anorganischen Säure Vorliegt.

.In der folgenden Liste ist zusammengestellt, welche Bedeutung Alk und K ggfs«, haben können.

GÖ9887/2T56

Kenn-Nummei

,10.615

10.761

AIk

-CIU-

Name

OH

h 95r j (5-Nitrofuryl-2-acrylider. -198 ■■ -1 -amino-3-hydroxymethyl

-O-CH.

■192-

Zere. (b-Hitrofuryl-2-acrylider 1i3hh14

-1 -amino- 3 -me th oxy me thyl -f hydantoin

Beispiel

10.631

- 0 -C

Ϊ165⁰

f*

Γι

ί-

Bernete insäuremonoe s t e r des ( 5-Ni'trofuryl-2-acryliden)-1 -amino-5-hydroxymethylaydantoins

10.648

I¹55= 140°

4·

PhthalBäuremonoeater des (S-NitroJtusryl-a-acry 1 i d eit -1 -amino-3-hy d roxyaie thyl hydantoine

10.64?

J 10.PO*

iZ&VB, etturi»eaoeittr«

-CK₂-

O -O-C^CH

tro· 6

}12D^V Maleinsaureoonoester des (5-Nitrofuryl-2-ac£ylidei ) -1 -amino-3-hy droxyme thyl· hydantoins

HO-C-CH

[Zers,

10.649

-⁴V-

10.707

O
C-O-

Natriumsala des Phthaleäuremonoestere des (5-Kitrofury1-2-ac rylid en) -1 -amino-J-hyäroxymethyl"* hydantoins !

128-130° Ammoniumsalz des BernateInsäuremonoesters des (^-Wltrofuryl-2-acrylid en)-1-amino-3-hyäroxymethylhyäantoin4

009887/2156

Kenn-Nummer L

Alk

Il

ιο.τοβ

stO.709

«10.710

J

I 10.674

10.78» s

1

»10.790 t

'10.786

-⁰V

-CH-

t 10.825

C-O-

104

if C-O-

1 υϋ-

111°

0 0

- Ο

Ι 0

79

•4-

- O - OO - CH,

C -

009881

156° Zers

207 Zers

(Ser

196-197^r

Name

Korpholinsaiz d',?s BemsteLrisäuremonoesters des (;~l.i':v-nfiu'yl-2-acrylideri)-1-'i-.lr ^- 9 =^-liyäiW-. .'ue Ch /Ι.'.ινάα. ^J 3'', ■ F

»ease iel

Diäthanolaminsalz des Perp· steinsauremonoesoers des Ii L trof ury 1-2-aery 1 i den) —1 par. j.-r ae. tl^Itodan 10 i t_; j

5- Ί0

IrLathylamttisalz des PertibteinffäuremonoeBters des (,-ifitrofuryl—2—acryltden)—1-amin> -5-hydroxyraethyliiydanfcoLn 3 11

(:>-» t +ro f ; ry;. '^ ry χ -; ·-

-1-amino-j.-acetoxymethji dantotn

-1-amino-^-prop: ο ti oxy me thylhydantoin

-1 -amino-i-carb-

thylhydantoin

(b-Nitrof aryl-' -aoj·/!iae -1 -ami.no~2-morph.oi inome-.) thylhydantoin

(5~Nitrofuryl-2-acrylid e -1-amino-5(1-carbäthoxypropenyl)hydantoin

OBIOINAL

Alk

10.806 ⁸ «- CU

τ τ

*10.713

t ι

Nam·

~T( 5-Hi t rofury l~2-acryl i d<

era

ClM

über 270°

öSCy aet nyl )hydantο In

,Jtoroydret d·«

(5-Kitrofüryl-2-acryliden)

-1 -amino-5(dimethyl-2-amin

&tnyl)hydaitt

}- 1fc

r «

Zers

HCt

Ίθ.730 *

IZe rs

. CtM

t 10.734 t

X I

» ClH [228° Zar ε

ChlQrhydrat des C5-Nitrof 2-acryiiden)1~amino-3-(1-nfe thyl-2-dimethyIamino)äthylh oydantoina

Cttlorhydrat des (5 2-acryliden) 1 -amino-;» ( 2-p peridinoäthyl}hydantoins

t t t

10.808 -CH₅-CH,-J I * * t

10.809 , -CH₂-CH₂- _t «O - C -Ciilorbydrat des (5-KitroX\ pyl-2-acryliden) 1 -amino-KmorjpkolinQathyl) aydaato inö

243- Is-Kitrofuryl^-acryliden j 1 -amino-3-feydroxyätliylhy-Zerajdantoin

*■ I-

(5-Nitrof uryl-2-acryliden 1-affiittQ-3-acetoxyathy!hydantoin

10.7t 1

(5-Nitrofuryl-2-aeryliden 1-amitto-3(ß-cyanoäthyl>

nydantoin

C5y

1 -amino-3-ät hy 1 carbanyrl-

ätnylliydanto la

1 Kenn- ι ι '■·	AIk	a	r ί	•	I	F	Name	spiel
r 10.937 ! * : * ]	f .		188- 189° Zers	( 5-Jf it rofuryl-2-ae ryl iden) 1 -8mino-5 C1 -piper idinorae ti hydantoin	Π) '■ ' 26 ;
J _ J * S : 10.950 j ϊ ' ι	1	190- 191	(5-Ritrofuryl-2-acryliden) 1-emino-3( 1-pyrrol idinoine- thyl)bydaatοin	27
t 1 * 1 : 1C.948 ι ί ι I ί		192- 195° Zere	\ ί?—HiTjTQTVLTy j.—'i—aery Lid en j 1 -amino-3< ime thylaminome- thylhydantoin
t 1 Y 1 J tO.9«9 j I J f I		Zers ab 0	(5-Nitro£uryi-2-acryi idea; 1-amino-5-d iäthanolamino- me thylnydantοin	29 ·
1 * CH* ' -CKj- j - M
: ·■-...

Kan -cann erfindungsgemäß ein® große Zahl der Verbindungen^ die der Toruel I entsprechen, aus dem {5-Hitrofuryl-2'-acryliäen)-1-a,mino-"hyöantoin

^Ii /Oν ^H=OH-CH=K - N H II

welches seinerseits eine bekannte Verbindung ist, deren aeracellung nachfolgend im Beispiel 1 erläutert wird.

Das (:)-liitrofuryl-2-acryliäen)-1-amino-3-hyärox3^rmei;hylhydantoin (Vu.ciy lui~) ' . .

X .-■ ·

.GII=CH - CH=H - Ii Ii - OH₂OH ^w

(III) · 0

iiaun hex'gestelli; werden, indem man Formaldehyd oder üirioxymethylen aui" („)-xxivrofuryl-2-acryliden)-1-aminohyüantoin einwirken läßt. Für diese Umsetzung kann man ein IiüBung-smittel wie Dimethylformamid, * Dimethylsulfoxyd oder Hexämetapöl und ggfs. einen basischen Katalysator wie Iloivholiti, Piperidin, Pyridin oder Diüöhanolamin oder eine verdünnte imtriumliydroxydlösung verwenden. Das Reaktionsprodukt kann aus dem Reaktionsmedium auf verschiedene Vieise isoliert werden. So kann man beispielsweise den basischen Katalysator durch Zugabe einer äquivalenten Menge Säure (Essigsäure z.B.) neutralisieren und ~M das Realctionsprodukt durch Zugabe eines in Dimethylformamid lüslicheti Kittels·, welches mit der Verbindung 10.615 einen Niederschlag zu bilden vermag (JLthyläther» Isopropyläther oder Wasser z.B.) ausfällen. Bs ist auch möglich, das Reaktionsgemisch vor der Neutralisation im Vakuum einzuengen, wodurch es möglich v.irä, die zum Ausfällen des formylierten Produktes notwendige Henge an Fällungsmittel weitgehend einzuschränken·

Die Verbindung 10.615 kann außerdem auch aus einem 1 -.Alkanaliminohydantoin oder einem 1-Arylalkanaliminohydantoin hergestellt werden,

* Elf = Kenn-Hummer - --——'

009887/2156

-Ο

indem man unter üblichen Bedingungen 1-Amino.hydantoin mit einem Aldehyd oder einem Keton wie Aceton oder Benzaldehyd kondensiert. Das auf'diese Weise gewonnene Isoproßyliden-1-aminohydantoin oder Benzyliden-1-aminohydantoin wird unter den weiter oben für 5-Hltrofuryl-2-. acryliäenaminohydantoin beschriebenen Bedingungen formyliert. Das Formylierungsprödukt wird/in einem geeigneten !lösungsmittel, vorzugsweise einem wäßrig-älkohGliSöhen Lösungsmittel gelus.t und wird dann der Einwirkung des 5-Kitröfurylacroleins unterworfen; auf diese Weise. erhält man die Verbindung 10*615,

Zur Herstellung der JMonoeeter von organischen Dicarbonsäuren oder der Ester von organischen Monocarbonsäuren der Verbindung 10.615 geht man erfindungsgemäß so vor, daß man die Verbindung mit einem organischen Säureanhydrid in einem LösungsmitteiTtz.B. Dimethylformamid) in Gegenwart eines basischen Katalysators wie iyridin umsetzt.

Damit die so gewonnenen Monoester von organischen Dicarbonsäuren in Wasser löslich sind, kann man sie in Salze organischer oder anor-' ganischer Basen umwandeln» Zu diesem Zweck läßt man den Monoester in der Kälte und in wäßriger Phase mit einer äquivalenten Menge einer organischen oder anorganischen Base reagieren. Das Salz geht nach Maßgabe seiner Bildung in Lösung* Man kann es aus der wäßrigen Phase leicht, z.B. durch Lyophilisation, isolieren.

In den folgenden Gleichungen, in welchen

ein Anhydrid einer Dicarbonsäure und Z ein einwertiges Kation bedeuten, ist die Halbveresterung und die anschließende Salzbildung erläuert* .-.-".

009867^2156

A i

OH=OH-OH=N-N N-OH₅-O-C

-A-G-

Z H

(Base)

JL β Jj (-)

^CH-CH=N-N IJ-CH₂-O-O-A-O-O

Wenn es sich darum handelt, Verbindungen berzusteilen, in welchen R eine veratherte Hydroxylgruppe "bedeutet, so kann man von einem 1-AlIcanaliminohydantoin in Form eines Salzes ausgehen, welches man mit einem aliphatischen Monohalogenäther in einem lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid) reagieren läßt. Das Reaktionsprodukt wird sofort einer sauren Hydrolyse unterworfen, um das 1-Aminohydantoin, ι welches einen Ätherrest in der 3-Stellung aufweist, freizusetzen. Anschließend kondensiert man diese letztere Verbindung mit dem 5-Sfitrofury!acrolein in einem wäßrig alkoholischen Milieu in Gegenwart von Säure.

In dem folgenden Formelschema ist beispielsweise die Synthese deB (5-Nitrofuryl-2-acryliden) 1 -amino-S-methdxymethylhydantpins dargestelt

C=N-In

IT-H

JIFa

DME¹

=F-

Na

Cl '
OH₂-O-CH₃

-OH₂-O-CH₃

GH=OH-CH=O

N-GH₂-O-OH₃

00988 7/21SS

IH=CH-GH-Ii 3

0 r.

Um bels^lf'leweise das (5-liitrofuryl-2-acryliden)-1-amiaoaydantoin-5-äthylacidbat herzustellen» läßt man daa Semicarbazon des Acetons oder des Benzaldehyds mit Monoohloressigöäure «—' ilthyleater in Gegenwart von Natriumäthylat in Mmethy/lformamid reagieren und lädt dann auf das Reaktionsprodukt 5-Nitrofury!acrolein einwirken, welohes die Stelle des Acetons einnimmt.

J=N-NH-O-NH

010H2-OOO-O	2H5	H5C C=N-Nr--	Q
		η/ £	ϊ
C2H5ONa			Nn-(JH2
			σ C=O
			?Η
		2 5

O₂N JK J3H=ÖH-0H=N-N

Der auf diese Weise gewonnene Bster kann mit einer Mineralsäure zu der freien Säure hydrolysiert werden, die dann zur Herstellung anderer Ester - unter Verwendung eines geeigneten Alkohols in einem sauren Milieu - verwendet werden kann.

Die Verbindungen mit einem AminoalkylsuDStituenten in der 3-Steilung können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Eine günstige Verfahrensweise bestellt beispielsweise darin, das Salz eines 1-Iminoalkaiial- oder t-IminoarylalkanaXhydantoins in einem geeigneten !lösungsmittel mit einem halogenieren Amin umzusetzen und das so gewonnene Reaktionsprodukt mit einer Mineralsäure zu hydrolisieren; so daß das in 3-Stellung substituierte 1-Aminohydantoin freigesetzt Wird. Dieses letztere wird dattn sofort mit dem 5-liitrofurylacrolein kondensiert.

- It -

215

nachfolgend ist ale Beispiel das Reaktionsschema für die. Herstellung ca Ghlorh./el rates des (5-Hitrofuryl-2-acryliden)-1-amino-3(^-äthyl

(4-morpholino ^hydantoins angegeben■-,

H Ha

ISl Na

01-(OH₉)^-H *b

OH=GH-O-H

ClH

Js ist auch i;wglich, Produkte dieses Typs durch Umsetzung eines Salses eines 1-Alkanallmiiio— oder 1~Iminoarylalfeanalhydantoine (z.B. des Katriuiasalaes dee I^Benäalairainohydaatoine) mii; einem Dihalogendiian \z,ß. 1-Brom-4-chlorbtii;an) heraus teilen* VSbxl erhält auf diese »eise ein 3-Halögenalltylhydantoin, welches man mit einem geeigneten Arnin (a.3. Piperidin) umsetat, wodurch man das entspreehende 2-Alkylaminohydantoin gewinnt. Dieses letztere wirö nach der Hydrolyse mit Säux^e mit dem 5-Iiitrofurylaorplein umgesetzt» so daß man das gewünschte Endprodukt erhält«

"*- 12 -

009887/2156

In den Fallen, in denen eine Brücke über 1 Kohlenstoff anstelle einer Brücke über 2 Kohlensliffe in der 3-Stellung vorliegt, kann man die entsprechenden Verbindungen durch direkte Einwirkung eines Amines (z.B. Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin usw.) auf das (5-iiitxx>furyl-2-aor/liden)-1-aminohydantoin in Güguiiwui-t vuri !''onnaldehyd herateilen. Im !Falle des Morpholins erhält man das (b-Nitrofuryl^-ac'rylidenJ-i-amino-^C'i-morpholinomethyl)hydantoin (1U.7Ö6),

Im Falle des (5-Nitrofuryl-2-acryliden)1-amino-3-hydroxyäthylhydantoinG läßt man das öhloräthylacetat auf ⁷^dS Natriumsalz des Benzalüiminohydantoins einwirken. Das Reaktionsprodukt wird hydrolisiert, um einerseits den gebildeten Ester und andererseits den Benzaldehyd freizusotzer Durch Einwirkung von 5-IIitrofuryl-2-acrolein erhält man schließlich das (!j-L'itrofuryl-H-acrylidenJI-amino-S-hydroxyäthy!hydantoin (IO.8O0).

If-GH,

O , C

O2IIn	JL	^H=CH-C-H
	Vl
K-GH2-GH2OH		O2N^
κ.
J

•Oil

Das (5-Nitrofuryl-2-acryliden)i-amino-3-ß-cyanoäthylhydantoin (10.711) läßt sich leicht durch direkte Einwirkung von Acrylnitril auf (p-lTitrofuryl-2-acryliden)1-aminohydantoin in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels herstellen.

- 13 - BAD

009887/2158

- Λφ -

!Das. Derivat mit der Äthylcarbamyläthy!gruppe in 5-Stellung (1o.öü6) kann man schließlich, gewinnen,indem man das liatriumsalz des Benzaldiminohydantoins mit 2-Ohloräthylurethan in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt. Das Reaktionsprodukt wird hydrolisiert und dann der Einwirkung von ^-ITitrofuryl-2-acrolein unterworfen.

!Beispiel 1

^a) ('p-iTitrofuryl-2-acryliden)1 -aminohydantoin

0,6 Mol Aminohydantoin-Chlorhydrat, die in einem Liter Wasser gelöst sind (pH-Wert der Lösung =2) werden auf 60-7O⁰O erhitzt. Dann gibt man 97 g 5-Kitrofuryl-2-acrolein (ü,58 Mol) in 750 ml siedender Al- φ lcohollusung hinzu. Das Gemisctywird 5 Minuten auf einem siedenden Wasserbad erhitzt und dann schnell durch Zugabe von 500 g Eis auf 5°G abgekühlt, ilach einstundigem Stehen wird die feste Substanz abgetrennt, in einen Liter warmem Wasser resuspendiert, erneut abgetrennt. mit einem Liter warmen Alkohol und dann mit einem Liter Äther gewaschen und schließlich bei $0 bis 70⁰O getrocknet. Die Ausbeute beurägt 131 g. üs handelt sich um eine feste, schwach-gelbe, pulvrige Substanz, deren Schmelzpunkt bei 274°0 (unter Zersetzung) liegt.

Anstelle des 5-Hitrofuryl-2-acroleins kann man das Diacetat dieser Verbindung verwenden, und zwar in einer Menge von 156 g (0,58 Mol) und in derselben Weise wie angegeben arbeiten, mit Ausnahme der Tatsache, daß man 25 bis 30 Minuten erwärmt. ™

b) (b-iritrofuryl-2-acryliden)1-amino-3-hydroxymethy!hydantoin (10.615'!

132 g (0,5 Mol) des gemäß a) hergestellten Produktes werden in einen 2' Liter Kolben gegeben. Dann fügt man 600 ml umdestilliertes Dimethylformamid, ^3 ml 35/^igon Eormaltion^u und 5»5 ml Piperidin zu. Das ii^aktionsgemisch wird 2 Stunden' auf 70 bis 0O⁰G erhitzt. ITach dieser Zeit liegt eine klar durchsichtige Lösung vor. Nach dem Abkühlen auf 20⁰G setzt man 3 ml Eisessig zu und fällt das Reaktionsprodukt mit 5 Liter Äther aus. Man läßt zwei Stunden stehen und trennt dann die gebildete feste Substanz ab. Die letztere wird in 2 Liter Äther resuspendiert, 30 Minuten in dem Äther gerührt und dann erneut abgetrennt. Auf diese Weise erhält man 135 g eines

009887/2156 ^

- 14 - ^

zitronengelben festen Produktes, welches nach dem '.Trocknen bei Cw⁰C einen Schmelzpunkt vm. 195-19ü°C aufweist.

c) Arbeitet man in derselben Weise wie unter b) angegeben, 30 erho.1;; man 2,2 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 192-1^⁰O aus: 2,6^ g (iJ-lTitrofuryl-2-acryliden)1~aminohydantion (0,i,1 LoI),

12 ml Dimethylformamid,

1 ml 55>^iges Formaldehyd (Pormol) ü,üü7 ml umdestilliertes Pyridin.

Pur die Neutralisation verwendet man u,0L>6 ml Essigsäure und fur die Ausfällung 100 ml Äthyläther.

d) Verwendet man anstelle von Pyridin Diäthanolamin (ϋ,υυο ml) und arbeitet im übrigen wie bereits angegeben, so erhält man 2,k g eines Produktes mit P.: 194-195⁰C.

e) Ersetzt man das Dimethylformamid durch Hexametapol (12 ml) und beläßt die übrigen Reaktionsbedingungen unverändert, 30 frev/innt man 2,;> g eines Produktes mit P.: 192-193⁰O,

f) Ersetzt man das Dimethylformamid durch Dimethylaulfoxyd (12 ml) und fügt 100 ml Wasser zur Isolierung^ des Reaktionsproduktes hinzu, so gewinnt man 1,9 g eines Produktes mit P.: 193-19ν°Ο.

g) Man ersetzt das Pyridin durch Piperidin (0,uu7 ml).

Man erhitzt zwei Stunden auf 70-80⁰O und engt das Reakt ions gemisch dann bei 80⁰C und 20 mm Hg auf ein Volumen von 6 ml ein. !lach dem Abkühlen auf 20⁰C neutralisiert man durch Zugabe von O,UO6 ml Eisessig. Danach gibt man 40 ml Äther zu. Auf diese V/eise erhält man üppigen gelben Niederschlag. Das so gewonnene Reaktionsgemisch läßt man zwei Stunden stehen, filtriert dann den Niederschlag ab, wäscht letzteren mit Äther und trocknet. Man gewinnt auf diese Weise 2,7 g eines Produktes mit P.: 192-193⁰O.

- 15 009887/2156

:.) !lan era ο sa 1; das Pyridin durch Piperidin (0,007 ml). Nach der" .,■jturaiitsatiiun inic jisessig (o,006 ml) setzt man 150 ml V/asser, \« el dies 1 ml '^-,.»iges 3?ormol enthält, zu. Dann läßt man das Reakaiüch 2 Stunden siöien. Die feste Substanz wird dann abfilmit einer I^igen Formaldehydlüsung gewaschen und bei 6O⁰O in: Vakuum in Gegenwart einee «asser aufnehmenden Mittels (PpO_f ) l-iau ge\/innt auf diese 'neiae 2_f'j g eines Produktes mit

i) liiiniusj l,o> β i-IsopropyIidenamino-3-hydroxymethy!hydantoin (v,o1 KoI-) in 1u ml Alkohol und 10 ml V/asser, welches 0,5 ml 35/»- i_t:e;: iOxviul enthälü. Dann gibt man 1,67 g 5-Hitrofury!acrolein, wüic'uüG :.i; 1*„ ml siedendem Alkohol gelüst ist, hinzu. Das Reaktionsvjümisch vrird I9 Minuten auf einen ^Wasserbad erhitzt. Unter diesen cn erhält man eiuen kräftig gelben üppigen Niederschlag.

i-kui lCiihlc auf 20° ab und läßt awei Stunden stehen.

wird dann abfiltriert, mit absolutem Alkohol und dann mit juther gewaschen und an der Luft getrocknet. Man gewinnt auf äiose «leise 2,3 g ein-er Substanz mit ?.: 192-194⁰G.

.Beispiel -

(y-liitrofuryl-2-acryliden)1-amino-3-methoxymettiylliydantoin (10.761)

-,χ- _t; i-lsopro-pylidenaminohydantoin (0,036 Hol) werden in 80 ml umdestilliörtem DKF* gelöst und mit 1,615 g 53,öligem Hatriumliydrid in Miner-alül behandelt. Sobald die Umsetzung beendet is-c, üi^t man 2,Uc g (0,036 Hol) Ghlormethyläther, welcher in 20 ml Dimethylformamid gelöst ist, hinzu. Das R_eaktionsgemisch wird 2 1/2 Stunden auf einem siedenden Wasserbad erhitzt. Danach daapft man im Vakuum aur Trockne ein und gib* 30 ml 2,4 η Ghlorwasserstoffsäure (0,072 Hol) zu. Man behandelt in der Kälte mit 5 g Aktivkohle und υrennt dann die Kohle ab,

Die so gewonnene LuBung wird mit 3,5 g 5-liitrofury 1-2-acrolein, welches in 20 al warmem Methanol gelöst ist, behandelt· Das Rtfaler t ions gems oh wird 5 Hinuten auf einem siedenden Wasserbad erwärmt.

^Dimethylformamid

009887/2156 .~—

- 16 -

Unter diesen Bedingungen erhält man einen üppigen Niederschlag. Man stellt zwei Stunden ab, filtriert dann, wäscht mit Wasser, Alkohol und Äther und trocknet schließlich bei 6O⁰G im Vakuum. Man gewinnt auf diese \<eise 4»5 g einer festen kristallinen {/,oiueu öuustanz mit I¹'.: 192-194⁰O (unter Zersetzung).

Beispiel 5

Bernsteinsäuremonoester des (5-Nitrofuryl-2-acryliden)1-amino-3-hyd roxyme thylhydant ο ins (10.631)

11,76 g (5-iiitrofuryl-2-acryliäen)1-amino-3~hydroxymethylhydantoin (0,04 Mol), 8 g Bernsteinsäureanhydrid (O₁Ub HoIj_-, 5u ml umdcstilliertes Dimethylformamid und 6,2 g wasserfreies Pyridin werden 3 Stunden bei 70°0 erhitzt und dann eine flacht bei Umgebungstemperatur abgestellt. Danach gibt man zu dem Reaktionsgemisc'u 500 bis 6üü ml i'ither und verreibt das Reaktionsgemisch bis zur Erzielung eines festen pulverförmigen h*ellgelben Produktes. Diese feste Substanz wird abger trennt, mit 200 ml 2jüiger Chlorwasserstoff säure und dann zweimal mit 2<j ml Wasser gewaschen. Danach trocknet man eine Wacht im Vakuum bei 55⁰C Man gewinnt auf"diese Weise 12,5 g einer festen pulverförmiger gelben Substanz mit P.: 162-163⁰C.

Beispiel 4

Phthalsäuremonoester des (5-Nitrofuryl-2-acryliden)1 -amino-3-hydroxymethy!hydantoins (10.648)

Ein Gemisch aus 1,47 g (5-ifitrofiiryl-2~aeryliden)1-amino-3-hydroxymethy!hydantoin (0,006 Mol), 1,32 g o-Phthalsäureanhydrid, 700 mg wasserfreiem Pyridin und 6 ml umdestilliertem Dimethylformamid wird 8 Stunden auf 7O⁰O erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht bei Umgebungstemperatur abgestellt und dann durch Zugabe von 60 ml Äther 'verdünnt. Man erhält auf diese Weise ein Öl, welches dekantiert, mit Äther gewaschen und in 6 ml Dimethylformamid aufgenommen wird. Die so gewonnene üösung wird in ein Gemisch aus 50 ml Wasser, 20 g Eis und 5 el 10biger öhlorwasserstoffsäure gegossen und verrieben, bis man eine feste Substanz gewinnt. Danach läßt man 2 Stunden stehen. Die feste, Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und nacheinander in ,

009887/2J56

Alkohol und Äther resuspendiert; schließlich trocknet man im Vakuum "bei 55⁰O. Auf diese Weise gewinnt man 1,05 g einer festen pulverförmiger! gelben Substanz mit ff.: 138-HO⁰C.

• Beispiel 5

Maleinsäuremonoester des (5-Nitrofuryl-2-aeryliden)1-amino~3-hyäro:xymethy!hydantoins (10.804)

Man erhitzt ein Gemisch aus 2,94 g (5-Nitrofuryl-2-acryliden)1-amino-3-hydroxymethy!hydantoin (ϋ,υΐ Mol), 2,15 g Maleinsäureanhydrid (0,0t, Mol2 und 10,5 ml umdestilliertem Dimethylformamid 15 Stunden auf 70⁰G. Das so gewonnene Reaktionsgemisoh läßt man 2 Stunden bei 20⁰C stehen und gießt dann langsam unter Rühren in 100 g Wasser und zerklopftes ä jJis. Schließlich gibt man noch 1ü ml IQjkige Hol hinzu, rührt zwei Stunden bei O⁰C und stellt danach 24 Stunden bei O⁰C ab. Die gebildete feste Substanz wird abfiltriert", mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man gev/innt auf diese Weise 2,82 g einer Substanz mit P.: 115-12O⁰C.

Beispiel 6

Natriumsalz des Bernsteinsäuremonoesters des (5-Uitrofuryl-2-acryliäen 1-amino-2-hydroxymethy!hydantoins (10.647)

In 16 ml wasserfreiem Dimethylformamid löst man bei Umgebungstemperatur 798 mg (ü,002 Mol) des Monoesters, den man gemäß Beispiel 3 hergestellt hat. Das Reaktionsgemisch wird dann in ein Bisbad eingetaud^j Man fügt eine äquivalente Menge 0,3 η Natriumäthylat in Äthanollösung (etwa 6,6 ml) zu. Danach rührt man 5 Minuten bei O⁰C und gibt äann 100 ml wasserfreien Äther hinzu. Man erhält auf diese Weise einen Niederschlag, der schnell abfiltriert wird (der Niederschlag ist hy-

groskopisch). Die so gewonnene feste Substanz wird umgefüllt und im Vakuum in Gegenwart eines Trocknungsmittels (Calciumchlorid) getrocknet. Man gewinnt auf diese Weise 480 mg eines org*ange-gelben Eroduktes welches in Wasser sehr stark löslich ist und sich beim Erwärmen· zersetzt.

Beispiel 7

Natriumsala des Phthalsäuremonoesters des (5-Nitrofuryl-2-acryiiden)' i-amino-3-hyäroxymethy!hydantoins (10.649). -~_

Dieses Produkt wird unter denselben Bedingungen hergestellt, aiu _ni Beispiel 6 genannt sind. Aus 663 mg des Phtnalsäuremonoesters lasaen sich 480 mg einer festen pulvrigen gelben Substanz gewinnen, die cici beim Erwärmen zersetzt ohne zu schmelzen.

Beispiel ö

Ammoniumsalz des Bernsteinsäuremonoesters des (^-Hitrofuryi-^-aoxylide i-amino-3-hydroxymethylhydantoine (10.707)

Zu einer Suspension aus 985 mg des Produktes gemäß Beispiel <_t (ü,U021> Mol) in 10 ml destilliertem Wasser gibt man bei O⁰C 19,ί-5 ml Aamonial; mit einer Stärke von 0,122 η (0,002375 Mol). Das Reaktionagemisch wird 5 Minuten bei der genannten üJemperatur gerührt. Der nicht lösliche Teil wird abfiltriert j das Piltrat wird lyophilisiert. Man gewinnt auf diese Weise eine feste hellgelbe Substanz, die an der Luft hygroskopisch und in Wasser sehr leicht löslich ist. Ausbeutet Ö1u mg; F.: 128-130 0.

Beispiel 9

Horpholinsalz des Bernsteinsäuremonoesters des (5-Hitrofuryl-2-aeryliden)1-amino-3-hydroxymethylhydantoins (10.708)

Aus 985 mg des Produktes gemäß Beispiel 3 und 206,5 mg Morpholin in 10 ml Wasser gewinnt unter Anwendung der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeiteweise 900 mg eines Produktes, welches in Wasser sehr löslich ist und einen Schmelzpunkt von 1O3-1O4°C aufweist.

Beispiel 10

Diäthanolaminsalz des Bernsteinsäuremonoesters des (5-liitrofuryl-2-acryliden) 1 -amino-3-hyäroxymethylhydantoinfl (10.709)

Ersetzt man bei der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise das Ammoniak durch Diethanolamin (249,5 mg), welches in 10 ml Wasser gelöst ist, und arbeitet im übrigen wie angegeben, so erhält man 925 mg einer festen gelben in Wasser sehr stark löslichen Substanz mit 7. % ■

108-111⁰O.

- 19 009887/2156

: .irr.iiel 11

λ ,..'viaiylaminsals des Bei'nsteinsäuremonoesters äeB (5-Hitrofuryl-2-acry-IiJeu) 1 -ainino-3-hydroxymethy !hydantoins (1 ü.71 υ)

A^buitet mau wie In Beispiel 8 angegeben, verwendet jedoch anstelle von Ammoniak iriäthylamin (239 mg), welches in 10 ml Wasser gelöst ist, so i.j^imü man i^;1^ mg eiuer festen braun-gelben Substans, die in Y/asser sehr stark luslich ist und bei 77 bis 79⁰C schmilzt.

l 12

(:>-iiitro£ur;,-l-2-acryliden)i-amino-3-acetoxymethyih./uantoin .(10.674)

/j\x einer Lösung von 1 g (5-Hitrofuryl-2-acryliden)1-amino-3-hydroxyme- < thy !hydantoin in 12 ml unidestilliertem Dimethylformamid gibt man 1 ml AcGtylchlorid. Man lädt das Reaktionsgemisch 15 Minuten stehen und erhitzt dam3u Minuten auf einem Wasserbad. Nach dem Abkühlen auf Um- C.e Dungs tempera tür gießt man das lleaktionsgemisch auf /Gemisch aus 100 g _io und \.aseei*. Der auf diese 'Weise gewonnene Niederschlag wird sorgfUli;ig gewaschen und bei 65⁰O im Vakuum getrocknet. Man gewinnt 1,2 e eines pulvrigen hell-gelben Produkte«, mit P·: 146-H8°0.

13

(L)-Hitrofuryl-2-aoryliden) 1 -amino-3-propionoxymethy!hydantoin (10.785)

Ein Gemisch aus 1,176 g (0,004 Mol) (5-Nitrofuryl-2-acryliden)1-amino-3-iydroxymettay!hydantoin, 1,C4 g PropionsUurcaiihiüi-Iü, 5 ral umdestilliur^em Diciu whylformamid und 620 mg wasserfreiem *yridin erhitzt man δ Stunden auf 70⁰C. Danach läßt man das Reaktionsgemisch über Nacht stehen. Man vereetst mit 50 ml Äther und gewinnt auf diese Weise einen üppigen hellgelben Niederschlag. Dieser Niederschlag wird nach eweistündigem Stehen abftitriert, mit Chlorwasserstoffsäure (5#Lg)f Nasser, Alkohol und Äther gewaschen unö schließlich bei 55⁰C im Vakuum getrocknet.

Man gewinnt auf diese Weiee 920 mg einer festen gut kristallisierten gelben Substanz mit P.t 155-156°C

Beispiel 14

( 5-Nitrof uryl-2-aoryliden) 1 -amino^-carbäthoxymethylhydantoin

45 g Benzaldehyd-Semiöarbazon (0,26 Mol, die in 4UO ml Dimethylformamid gelöst sind) werden mit 3,17 g Natriumhydrid (etwa 5,9 g einer 53»8jfigen Suspension in Mineralöl) unter, einer Stickstoffa-ßfcmsphäre und unter Verwendung eines magnetischen Rührers behandelt. Sobald sich kein Wasserstoff mehr entwickelt, d.h. nach etwa 11/2 Stunden, setzt man 16,1 g Ghloressigsäureäthylester zu. Danach rührt man noch 4 Stunden. Dann gibt man von neuem 8,85 g einer 53,ewigen Ifatrium hyflridsuspension und - nach dem Aufhuren der V/asserstoffentwicklung 27»85 g Ohloressigsäureäthy!ester su. !fein rührt wieder 3 Stunden. Di· beschriebene Operation wird noch einmal v/iederholtj schließlich wird das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Danach angt man das Reaktionsgemisch im Vakuum auf die Hälfte des Volumens ein und verdünnt durch Zugabe der gleichen Menge Waeeer« Man gewinnt auf dieae Weise ein festes weißes Produkt, welches abgetrennt, mit kaltem Wasser gewaschen, an der Luft getröck· net und aus Aceton umkristallisiert wird. Die Ausbeute an 1-I3enzalaimino-3-carbäthoxyme thy !hydantoin beträgt 43 g» der Schmelzpunkt der Substanz liegt bei 208-210⁰O. 14" g dieser Substanz (O,uü485 Mol), 300 ml Alkohol unfl 80 ml 5?»ige Schwefelsäure werden auf einem sieden· den Wasserbad erhitzt. Dann setzt man 1.3»5 g S-Hitrofurylrß-acrolein . in 100 ml warmem Alkohol zu. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde buk Rückfluß erhitzt und dann mit einem Dampf strom behandelt, um den Alkohol und das Benzaldehyd auszutreiben. Die auf diese Weise gewonnene feste Substanz wird nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur abgetrennt, in 100.ml Alkohol aufgenommen, 10 Minuten auf einem siedenden Wasserbad erhitzt, warm filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Unter diesen Bedingungen erhält man 11,2 g einer pulvrigen gelben festen Substanz mit F. ι 205-207⁰G (unter Zersetzung).. .

Beiapiel 15 '

(5-iίitrofuryI-ί:-·ac]L·'yliäen)-1-amino-3-morρholinomethy !hydantoin (10*786)

3 g (S-Kitrofuryl-Z-acrylidenJI-aminohydantoin, 10 ml umdestilliertee

009887/2156 · '/.. ~

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Dimethylformamid und 2 ml 35$iges Pormol werde# auf 70-8O⁰O erhitzt, bis eine klare lösung vorliegt. Man kühlt auf 50°0 ab und gibt, während man bei dieser Temperatur beläßt, 2 ml Morpholin zu. Dann läßt man 2 Stunden bei 20⁰O stehen, kühlt auf 0°0 ab und trennt den gebildeten Hiederschlag ab; dieser wird sorgfältig mit Äther gewaschen. Man gewinnt unter diesen Bedingungen 3,45 g einer festen gut kristallisierten kanarien-gelben Substanz, die bei 223-225°ö (unter Zersetoi^^ öchmilzt.

Beispiel 16

(5-ifitrof uryl-2-acrylid en) 1 -amino-3- (1 -carbäthoxy-3-propenyl )hydantoin_Ä

(10.825) · ' · "

Man suspendiert in 30 ml gut destilliertem Dimethylformamid 2,64 g (ο, ü1 Hol) (5-nitrofuryl-2-acryliden) 1 -aminokydq ^ff»i\ Das iteaköionsgemisch wird in einem Eisbad auf O⁰O abgekühlt und dann in 15 Minuten unter Rühren langsam mit 0,23 g Natrium, welches in 1u ml Äthanol gelöst ist, versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch 5 Minuten bei U⁰O stehen und filtriert dann schnell in der Kälte. Zu dem Piltrat gibt man 2,13 g T-Bromäthylcrotonat. Dann erhitzt man das Heaicfcionsgemisch zwei Stunden auf einem Wasserbad, kühlt auf 20⁰G ab und gießt auf 100 g Sis. Man erhält auf diese Weise einen festen gelben Niederschlag. Man läßt eine Stunde stehen und trennt dann 'die feste Substanz ab. Die feste Substanz wird mit l/asser, Alkohol und Äther gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute: 1,89 g Substanz mit Pi 196-197°0.

Beispiel 17 .

(ü"-Iiitrofuryl-2-acryliäen)1-amino-3(met.hylcarbäthoxymethyl)hyäantoin (10.826) · · ι

Aus· 5 £ Benzaldiminohydantoin (0,025 Mol) stellt man durch Einwirkung von iiatriumhydrid in 125 ml umdestilliertem Dimethylformamid das Na-' triumderivat her.

Dann fügt man 5 g oc-Bromäthylpropionat zu und erhitzt das ReaktionsgemiscL· eine !lacht auf 110-11^⁰O; dann dampft man im Vakuum zur Troclsne,.

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- 22 -

ein. Man seist 40 ml lü^ige HGl zu und behandelt mit Wasserdampf bin zur vollständigen Entfernung dee freigesetzten Benzaldehyds. Danaca engt man bis auf 40 ml im Vakuum ein und filtriert den in 'wasser unlöslichen Teil ab. 25 ml des J^ltrates werden mit 1,67 ß 5-Nitrofuryl-2-aorolein (Q|Q1 Mol), welches/25 ml warmem Alkohol gelbst ist, behandelt. Man erwärmt 10 Minuten auf einem siedendem Wasserbad und laße dann eine Stunde stehen.

Die feste Substanz wird abfiltriert, mit Wasser und Alkohol gewaschen und im Vakuum bei 55⁰O getrocknet. Auf diese Weise erhält man 2,9b g eines gut kristallisierten gold-gelben Produktes, welches bei 26u-262°C (unter Zersetzung) schmilzt.

Beispiel 18

Ghlorhydrat des (5-liitrofuryl-2-aoryliden)-1-amino-3-(2-diraethylaminoäthyDhydantoine (10.713)

' Aus 5 g Benzaldiminohydantoin (0,025 ml) stellt man zunächst mit Hilfe von Hatriumhydrid, welches in 125 ml umdestilliertem Dimethylformamid gelöst ist, das Natriumsalz her. Dann gibt man 2,85 g 1-Ctilor-2-fciethylaminoäthan* welches frisoh destilliert ist, zu. Man erhitzt das lteaktionegemisch 20 3 t und en auf 110-115°C. Dann filtriert man das Reaktionsgeaiach warm und dampft das iiltrat bis zur Trockne ein. Der Rückstand fe wird in 60 ml 10?i<iger HCl gelöst. Die so gewonnene lösung wird mit Wasserdampf behandelt, bis das Kondensat kein Benzaldehyd mehr enthält. Man engt dann das Reaktionsgemisch auf 30 ml ein und setzt 1,67 g 5-Hitrofuryl-2-aorolein, welches in 20 ml warmem Alkohol gelöst ist, zu. Das Gemison wird 10 Minuten auf einem siedenden Wasserbad erhitzt. Danach lädt man 2 Stunden stehen. Die feste Substanz wird abfiltriert und aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 2,60 β eines gut kristallisierten orange-gelben Produktes mit F.: über 270⁰G.

- 23 -

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Beiopiel 19

-riiοih.ru rau dos (5-tfitrofuryl-2-acryliden) 1 -amino-3-( 1 -me-fcuy 1-2-3 i- «....'-ix,, laaiuo)iUhy !hydantoins (10,789)

ilau ersc-cst bei äer Arbeitsweise gemäß Beispiel 18 das 1-0hlor-2-airaeuhylaminoäthan durch 1 -Dimethylaminö-2-chlorpropan (3,1 g) und arbeitet im übrigen unter den angegebenen Bedingungen· Man erhält dann 1,53 g einer orange-gelben festen Substanz mit P.: 165-167⁰O (uiitor Zersetzung).

Beispiel 2u .

Ohlorhydrat des (5-Hitrofuryl»2-acryliaen)1-amino-3-(2-piperidinoütliyl)UydantoinB (10.730)

'um iießinn der Arbeitsweise gemäß Beispiel « ereetist man das 1-Ohlor^- a-mGtliylaminoäthan durch i-Chlor-2-piperidinoäthmn (4»25 g)· Nach der Wasserdampfdestillation, dem Einengen der lösung auf ein Drittel und - ggfs. - der Filtration behandelt man mit 4g 5-Iiit2)qpfuryl-2·!· acrolein, welches in !50 al warmem Xthanol gelöst let. Man erhitzt · lüHinuten auf einem siedenden Uaseerbad. Man engt im Vakuum ein und DtGlIt eine Nacht bei O⁰O ab; nach dieser Eäit 1st ein gelbes Produkt auskristallisiert. Dieses letztere wird abfiltriert, mit Alkohol und Äther gewaschen und dann getrocknet* Ausbeutet 5,6 g; P,ι 290°0 (unter Zersetzung).

Beispiel 21" .

öhlorfiydrat des (5-Hltrofuryl-2-acryliden) 1 -amino-3-(2««iorpholinoäthyl)hydantoins (10.734)

Kan arbeitet wie in Beiepiel 19 angegeben, ersetzt jedoch, das 1-Ghlor-2-aimethylaminoäthan durch 1-CJhlor-2-(4Hnorpholino)äthan (4,2p g). Nach der Wasserdampfdestillation wird die lösung auf ein Drittel eingeengt. Man fügt 4 g S-Nitrofuryl^-acrolein, welches in 50 ml warmem Alkohol gelöst 1st, zu. Das Reaktionsgemisch wird 10 Hinuten auf einem siedenden Wasserbad erhitzt; danach läßt man eine Nacht bei 0⁰G stehen. Unter diesen Bedingungen setzt sich e.tn orange-roter fester niederschlag ab; dieser wird abgetrennt, mit Alkohol und Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 6,26 g; F.: 225-228⁰G (unter Zersetzung). ~~~

009887/2156 BAD ORIGINAL

- 9A _

Beispiel 22

(5-Iiitrofuryl-2-acryliden)1-amino-3-bydroxyäthylhydantoin. (IO.üüü)

Man geht von dem Hatriumaalz des Berizaldiminohydantoins (10,2 g; 0,05 Mol), welches durch Einwirkung von 2,3 g Natriumhydrid in 250 ml umdestilliertem Dimethylformamid hergestellt worden ist, aus und behandelt mit 6,2 g 2-Chloräthylacetat. Das. Reaktionsgemisch wird eine Nacht auf 110 bis 120⁰G erhitzt, dann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft; der Rückstand v/ird in 100 ml irriger H₀SO. aufgenommen. Man unterwirft dann bis zur vollständigen lösung und vollständigen Entfernung des Benzaldehyde der Wasserdampfdestillation. Dann wird das Reaktionsgemisch auf die Hälfte eingeengt. Der bei 20⁰C unlösliche 'i'eil v/ird abfilüriert. Dem jj'iltrau setzt man 6,6^ & ^-^it^oiuryl^-acrolein, welches in 60 ml warmem Alkohol gelöst ist, zu. Danach wird das Reaktionsgemisch 10 bis 15 Minuten auf einem siedenden Wasserbad erhitzt. Man läßt über Nacht stehen·; nach dieser Zeit hat sich ein glänzender gelber Niederschlag gebildet, der abgetrennt, mit Alkohol und Äther gewaschen und dann getrocknet wird. Ausbeute: 9,35 g» E.! 248-250⁰C (zersetzung).

Beispiel 23

(5-Hitrofuryl-2-acryliden)1-amlno-3-acetoxyäthylhydantoin (1 υ.809)

Ein Gemisch aus 616 mg des gemäß Beispiel 2 2 hergestellten Produktes (0,02 Mol), 408 mg iässigsäui-eanhydrid (0,04 Mol), 2,5 ml umdestilliertem Dimethylformamiä und 310 mg wasserfreiem Pyridin erhitzt man 8 Stunden auf 80-85⁰O. Mach dem Abkühlen auf 20⁰O wird das Reaktionsgemisch filtriert. Dann setzt man dem Piltrat 30 ml Äther zu. Man gewinnt auf diese Weise einen orange-gelben Niederschlag, der abgetrennt, mit 5j*iger HOl, Wasser, Alkohol und Äther gewaschen und schließlich .getrocknet wird. Ausbeute: 480 mg; 3?.: 198-200⁰C.

Belepiel 24 ,

(S-lTi-ferofuiyl-2-acryliden) 1 -amino-Sß-cyanoäthylhydantoin (10.711) Zu 26,4 g (5-3ii1;rofuryl-2-aoryliden)1-aminohydantoin (0,1 Mol) in' 100 ml umdestilliertem Dimethylformamid gibt man langsam unter Rühren . bei 29-32⁰C 0,143 g (0,0063 Mol) Hatrium in 30 ml Alokohol. Danach

r 25 -

setzt man in 10 Minuten - immer bei einer Temperatur von 27-29⁰O 5,46 g (0,103 Mol) Acrylnitril, welches in 28 ml Alkohol gelöst ist, zu. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 1 3/4 Stunden auf einem . siedenden Wasserbad erhitzt. Danach läßt man auf 20⁰O abkühlen, wobei langsam eine feste Substanz aus dem Reaktionsgemisch auskristallisiert. Man läßt eine Nacht stehen, trennt dann das feste Produkt ab, welches sorgfältig mit Alkohol und Äther gewaschen und dann an der Luft' ^etrocknet wird. Man erhält so 14,6 g eines pulvrigen hellgelben festen Produktes, welches nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril einen Schmelzpunkt von 257-258⁰O (unter Zersetzung) aufweist.

Beispiel 25

(p-Nitrofuryl-2-acryliden)1-aminq-3-äthylearbamyläthy!hydantoin (10.806)

Aus 10,2 g Benzaldiminohydantoin (0,05 Mol) stellt man das Natriumsala her, indem man 2,3 g 53»8$iges Natriumhydrid in 250 ml umdestilliertem Formaldehyd einwirken läßt; danach behandelt man mit 8,3 g ß-ö.hloräthy!urethan (0,05 Mol + 10^c/j). Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht auf 110 bis 115⁰O erhitzt. Nach d-em Abkühlen auf 20⁰O wird die ausgeschiedene feste Substanz abfiltriert j das ffiltrat wird zur Trockne eingedampft. Zu dem Rückstand gibt man 150 ml 10?iige H₉SO.. Man

bis ^c **·

unterwirft der V/asserdampfdestillation/ zur vollständigen Lösung und dem Ende der Entwicklung von Benzaldehyd. Die Lösung wird dann auf ( uie iiälfte des Volumens eingeengt und filtriert, um die ausgeschiedene feste Substanz zu entfernen. Zu der verbleibenden Lösung gibt man 7 g 5-Nitrofuryl-2-acrolein, welches in 70 ml warmem Alkohol gelöst ist. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten auf einem siedenden Wasserbad erhitzt. Man stellt eine Nacht bei 20°0 ab, filtriert die ausgeschiedene feste Substanz ab und wäscht diese mit Wasser, Aiko- · hol und Äther; schließlich wird im Vakuum getrocknet. Ausbeuter 12,35 g einer festen hellgelben Substanz mit 3?.: 196-198⁰O. " . '

.Beispiel 26 (5-Nitrof uryl-2-aoryüd en) 1-

(10.937) ■

2,64 g (0,01" Mol) (S-Nitrofuryl^-aoryliaenJI-aminoliydantoin, 10 ml

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- 26 -

umdestil^itrtea Dimethylformamid und 1 ml 35/Λρ;οβ Formaldehyd ,/orden auf 60-7O⁰O erhitzt, bis eine Lösung vorliegt. Danach erniedrigt man die Temperatur auf 40⁰C und fügt 850 mg (O₁01 Mol + 10 mg) Piperidin zu. Man läßt das Reaktionsgemisch eine luacht bei 20⁰O stehen.

Unter diesen Bedingungen setzt sich langsam eine gut kristallisierte feste Substanz ab. Nach dem Abkühlen auf O⁰O wird die feste Substanz abfiltriert, sorgfältig mit ^ther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,2 g einer lebhaft gelben festen Substanz, die Lei 1Go-I^9⁰G (unter Zersetzung) schmilzt,

Beispiel 27

(5-Nitrof2^jyl-2-acryliden)1-amino-3(1-pyrrolidinomethyl)hydantoin (10.950)

Man ersetzt bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 26 das Piperidin .durch umdestilliert es Pyrrolidin in einer Menge von 720 mg (das sind 0,01 Mol + 10 mg). Das Eeaktionsgemisch wandelt sicc augenblicklich in eine MsßSa um. Man läßt zwei Stunden bei 20⁰C stehen; die feste Substanz wird nach dem Abkühlen auf O⁰C abgetrennt, sorgfältig mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,25 g eines pulverförmigen zitronengelben festen Produktes mit ϊ.ζ 190-191⁰C (unter Zersetzung).

Beispiel 28

( 5-U itrofuryl-2-acrylid en ) 1 -amino-3-d ime thylaminomethylhy dant ο in (10.948)

Man arbeitet wie in Beispiel 27 angegeben, ersetzt jedoch das Pyrrolidin durch Dimethylamin (3 ml) in 15/&ger alkoholischer lösung; man erhält auf diese WeiBe 2,37 S einer orange-^lben pulvrigen festen Substanz mit F.: 192-193⁰C (unter Zersetzung).

Beispiel 29

(5-Niiirofuryl-2-*cryliden)1-aaino-3-diäthmnolaminomethy !hydantoin (10.949)

2164g (5-tfitrofuryl-2-.*oryliaen)1-aminohydantoin (O₁Ot Mol), 10 ml

MUa' mä 1 «1 35#ige# Üormol werden bei ' ~ 0ötU7/2tfi

_ |₇ _ ν·- bad

:.. -/-"¹J ervLrrat, bis oiiie klar durchsichtige lösung vorliegt. Dann führt man 1 ml Diäthanolamin ein und erhitzt eine Nacht auf 70-8O⁰C. iJ'Aaacii wird das Reaktionsgemisch auf U⁰O abgekühlt und mit 80 ml Athsr versetzt. Man erhält auf diese V/eise eine kanariengelbe pulvrige io3fce Substanz, die man mit Äther wäscht und trocknet; Ausbeute: 2,38g die Substanz zersetzt sich von 1i>0°0 an bis 29O⁰G.

den vorstehenden Beispielen hergestellten Substanzen wurden ^hamaKologischen Prüfungen unterzogen, deren Ergebnisse nachaufgeführt sind·

a) antimiürobielle Wirkung

Jic airoiüakuerielle «irkungsbreite, die in vitro untersucht wurde, fährte zu den Ergebnissen, die in den Tabellen I und II zusammengeauej.li; sind.

ende i'öctxnik wurde angewandt: man bestimmte die minimale noch inhibierend wirkende Konzentration in Mikrogramm pro Milliliter, indem nan don Grenzwert der Verhinderung des Bakterienwachstums durch Rei-. Ueuverdünnungsversuche in Kahn-Versuchsgläsern ermittelt. In jedes Kahn-Versuchsglas gab man zunächst 2 ml peptonisiertes Glukosewasser und HienoHtot als pH-Indikator und danach das zu untersuchende Prouuict in unterschiedlichen Konzentrationen (von 50 mcg/ml bis Q,Qj meg/ nl) sowie schließlich 0,05 ml Inoculum. Das letztere wird durch /ei*- i^iu^.ic cii*«-: 1»i Stunden alten Kultur verschiedener Keime bzw. Bakterien auf 1/100 hergestellt.

o V.erte \.-urden nach 18- bis 24stündiger Inkubation bei 37⁰C abgelesen.

Die Anti-BK-Wirkung der Produkte (Tabelle III) wurde in vitro ermittelt, und zwar durch Reihenverdünnungsversuche in Xoumans-Medien mit Albumin; es wurden jeweils 0,05 ml Inokulum zugesetzt. Das letztere wurde aus einer 8 Sage alten Kultur auf Dubos-Milieu plus "£wen 80" hergestellt und mit 0,1 mg bow. 0,01 mg Kycobakterium tuberkulosis (Stamqi H₅₇Rv) - bestlnat durch Nephelometrie - versetzt. Die Ab^ lesungen wurden naoh 6-^2- und 18tägiger Inkubation bei 37⁰C vorgenommen. . . ^"

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- 28 -

b) exijei?inem;elio I^ran-iiheilsvex'sucho bei Iilluseii

lie Produkte wurden bei Γοΐ cudeu υ c :iiiivuüüllüii j ra.^-lioii.ua ;>;ütestcu:

Salmouelloße (Salmonella typlii-murium 2.2Ί Ii' ä'j χ 1u~ ) (Liü jüi'La moriocvtofjonea iJ734 ΙΓ a .1 χ 1ο~ ), ße Cl¹S3teuro 11a üexjfcica ^t,21 IP a -j χ 1ü~"').

Jede Maus engpfinj; intraporitoneal υ,j ml Giric.:.· VerdMtitiuri;·· tier ?.·. .Jtua· den alten Kultur. Die üUi;ei'<^:lirue lio^io eatBpriclit dem aohnfaclien. DL_r τ'./crt.

Die 2u untorsuohenäen Produkte v.^rurden orai4ine halLe utunue, ΛΖ Stunden, cL-r, J6, no und Gu otuuüeii. nac'u der Infektion in don in Tabelle IV angegebenen Mengen verabreicht.

c) Gebalt im Harn (Tabelle V)

j3ei dan verwandten VersucU.TUicre,. handelte es rieh um ix,tten nit e-incni Ooviicht von ungei'lLhr Ί^υ g_f die oral die VürachiodettOu j-rodukte in einer i>osis von 1uO m^r/kg aui' einnai erhielte..

Der Urin, wurde in graduic-ruen Aea;,eni;o-lücern auiV-;cl"an^on. Jiο :.ona&i;-orationcr. der verschiedenen Iroäulcte v/urden nach α er hcriacatr.loa DiifuoioK.snethode in "Geloce" mit den iJtammba^illuc .'JuL^ilia ji.j.^;fJO 6653 1/400 ai3 Tercuolisbasillus be.'juii.irr_tt.

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irkung, ausgedrückt als minimale noch inhibierend wirkende Koiisentraxion

10 674

Staphylococcus B. C^reus Past, septica Escherichla Klebsieila Salmwnellc Shingell«

^c ukt Londres ATCC 9634 5621 IP coli pneueonUo typhi-tnurium dysenteri»·

A 2?3 IP ATOC 90031 A 222 IP 5728 IP

10 615	0,8	0,4	0,1	1,56	6,25	0,1	0,1
10 761	0,2	1,56	0,8	6,25	6,25	12,5	T,12
tO 631	0,8	0,8	0,8	12,5	12,5	0,8	0,2
tO 648	1,56	1,56	1,56	12,5	12,5	0,8	1,36
10 647	1,56	6,25	6,25	25	25	3,12	1,56
10 804	0,2	0,4	3,12	6,25	12,5	6,25	3,12
10 649	1,56	1,56	3,12	12,5	12,5	0,8	1,56
10 707	0,4	4,25	1,56	12,5	6,25	t2,5	6,25
10 708	0,2	6,25	1,56	12,5	25	25	3,12
10 709	0,2	6,25	3,12	12,5	12,5	12,5	6,25
10 710	0,1	12,3	3,12	12,5	25	25	12,5

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10 615 10 7β6 10 711 10 631 10 94*· ic 049 10950

Ο,β 0,4 0,4 3,1 Γ J,'? \Ή ',V

209 P 3,12 3,12 3,12 <f~2* VH 3,12 6,25

1 I? 1,96 3,12 1,56 όΠ^ 3J2 IT^ 3,12

^Γ · Gtervti· D 319 1*56 3,12 6^5 fob Tj2 3,12 3,12

" Ro*«tt· 4 1,56 3*12 6,25 ii,^^ 3,12 3,12 3,12

" D«Uru· 3,12 6,25 6,?* i^25 3,12 3,12 €,25

« H.ofkovUi 1/56 1,56 VI2 I??? 3"j2 T/ft 3,12

■ Albut PCI 1200 A δΤΓ Ϊ2^ 0~e 3ΓΓ2 6^25 6^25 6^25

Str^ococcu· A 23 6>25 1,56 12,5 6,25 6,25 6,25 6,25

■ pyxegen·· gr. A 561 < 0,05 12,5 6,25 12,5 3,12 3,12 6,25

f«»CiH· gr. D 5434 6,25 25 6,25 ¹Zb 12,5 12,5 STSS

tgeractit* gr. B <^0,05 12,5 6,25 25 6,25 6,25 6,25

SarelM lutM ATCC 9341 25 50 50 ^O 50 50

Urt«ria KmocytogMM \2$ ~~"" 12,5 ΪΤ3 ^75 3?ft 6753

C«r«u· B 288 <^0,4 1,56 1 ,X 3,12 57? 1^56

» « ATCC 9634 1,56 3,12 3,12 3,T2 ΐ ,56

·. «ubtili· ATX 6633 1,56 0,8 0,4 3,12 0,e 0,8 0,8 -J

-

• " Uugar A 156 3,12 3,12 6,25 3,12 1,56 1,56 1,56 CJ>

Pl»t.urtll« stptica 5621 < 0,05 0^4 37Ϊ2 ~ 1 ,56 0^4 0,8 0,4 ^J TABELLE II (Poreetzung) Antimlkrofrielle Wirkung, abgedrückt als minlaale noch Inhibierend wirkende Konzentration (mcg/ml)

10 615 10 7B6 10 711 10 631 10 94« 10 949 10 950

Basil!

loaiaI 99

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• · Mtnod D 198	3,12	3,12	6,25	6,25	3,12	3,12	3,12
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■ ■ 26: B6	0,4	3,12	e,25	6,25	3,12	6,25	6,25
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^KJLebt. pn—onlaa E 115	6,25	6,25	6,25	6,25	3,12	3,12	3,12
*** · * PCI 6CB	1,56	3,12	12,5	6,25	3,12	12,5	6,25
' 1 "MfüiiitiT ttrogtn·· E 115	25	25	50	50	50	50	50 Cg
rotate, typhl 0.901	6,25	6,25	12,5	- 25	6,25	6,25	12,5
U1SaIa* para A A 220 IP	12,5	12,5	25	25	6,25	12,5	12,5
«" · ■ B A 214 I»	3,12	3,12	25	6,25	6,25	6,25	6,25
Sela.typhi-euriua A 222	0,2	6,25	25	6,25	3,12	6,25	6,25
ftMi^fik dyttntariea	0,2	1,56	6,25	6,25	6,25	3,12	3,12
■ tonnai	1,56	3,12	3,12	6,25	3,12	1,56	3,12
fb«icax«lla Lnoffl D	25	50		>50	50	50	ρ 50
PtwtfoMnet «aniguinoM	>50	>50	>50	50	50	50	50
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009887/2156

'2ABELLz, III (Porsetzung)

Anti-BK-M irlcung (mcg/ml)

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10 750 '	1,25	5	5	1,25	5	5
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10 734	10	>10	-	2,5	10	>10
10 80ä	10	10	10	5	5	10
10 809	10	10	10	0,15	5	10
10 711	5	5	5	0,75	2,5	5
10 806	10	>10	-	2,5	10	> 10

	615	Krankheitetest ('/> Überlebende)	ι mg/kg	Körpergew.	Salm.	typhi-nmriuia	•	»g/kg Kürpergew.	Pasteurella	septica	150
	631	Streptococcus pyoicenes	75	100 150	Dosis	mg/kg Körpergew.		75 100 150	Dosis mg/kg gewicht	iCorper-	100t
	786	Dos Ii	80	100	5u	75 100 150		60 65 70	50 75 1	00
	734	50		60		60 85 85	Listeria monocytogencs		50 60	85
	711	65		80			Dosis	50	35	55
		45		80	20	30 50	50		10	5υ
Produkte		60		10 .			30		40 5>	30	*
		60							70 g	30
10		40			3fl		ro
10
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ΤΑΒΕΙΙΞ Τ

Gehalt im Urin

Produkte Dosis P.O. E. 100 Ausscheidung P. 100 Ausscheidung P. 100 Ausscheidung

nach 6 Stunden nach 24- Stunden bezogen auf Produkt 10 615

10 615 100 mg/kg 25,2 33,*

10 631 100 mg/kg Menge nicht meßbar

10 786 100 mg/kg 50 4-b 37,5

OO

4 «.

O CD K)

d) toxikologische Untersuchung des Produktes 1Ο·615 Λ. akute '.i.'oxiaität

.Die akute To;: lsi tut des Produktes 10.615 wurde an Mäusen nach oraler oder

intrayeritonealer Verabreichung untersucht.

Die nach 72stündiger Beobachtung lagen folgende Ergebnisse vor: Art der Zuführung Dosis in mg/kg

maximal zulässige Dosis

Intraperitoneal 200 265+ 30 500

Oral 300 800* 65 1 200

Jj. fraktionierte Toxizität

Gruppen von 10 Mäusen verabreichte man jeden Tag oral größere Dosen des Produktes Iu.615. Die Verabreichung des Produktes wurde vier aufeinanderfolgende Tage fortgesetzt. Die täglichen Dosen lagen bei 150, 225, 300, 550 und 400 mg/kg Kurpergewicht. Es wurde die Sterblichkeit bestimmt.

In der folgenden Tabelle ist die während des Versuches aufgetretene Sterblichkeit verzeichnet.

Dosis mg /kg Sterblichkeit nach Gesamtsterblich-

1 Verabreichung 2 Verabr. 3 Verabr. 4 Verabr. p.^e rbc

150	t	0	U	- 38 -	0	O	•	■0	*
225		0	1	009887/2156	0	0		10
300	ΰ	0	0	1		10
■ 350	1	0	0	0	10 '
• 400	0	0	2	0	20
*

b) Entwicklung des Gewichtes der Iiere

Das Produkt 10.615 verändert bei Verabreichung in Dosen von 1ρυ n,//::g die Gewichtszunahme nicht. Bei 225 mg/kg ist die Gewichtszunahme gleichjnull. Bei höheren Dosen beobachtet nian einen Gevichtsabfall, der der zugeführten Dosis proportional ist.

Das Produkt 10.615 verändert infolgedessen bei Mäusen in den L>oson,die zur Heilung der experimentellen Krankheiten notwendig sind, uie '<ach.stumskurve nicht,

c)chronische Soxizität bei liatten

Die chronische !Soxizität des Produktes 10.615 wurde bei Ratten der Rasse "Wistar" über einen Zeitraum von drei Monaten untersucht, und zwar bei Dosen von/75 und 15ö mg/kg Tiergewicht pro Tag, v/obei die Verabreichung oral erfolgte.

Ss wurde keine Sterblichkeit beobachtet; Wachstum und hiimatolo£isch.er Befund waren gut. Bei der Untersuchung der Organe konnten weder mikroskopische noch makroskopische iäsionen festgestellt v/erden.

Die erfindungsgemäßen Produkte und insbesondere das Produkt 10.615 »wie dessen Eater mit pharmazeutisch akzeptablen organischen oder anorganischen Säuren lassen sich in der Human-Veterinärmedizin verwenden. Die Verabreichung kann lokal oder generell erfolgen, und zwar bei allen infektiösen Zuständen, die durch Bazillen hervorgerufen werden, die gegen die Wirkung eier erfindungsgemäßen Produkte empfindlich sind (Staphylckokkie, Pneumonie, verschiedene Infektionen der Harnwege usw.).

Die Dosierung kann zwischen ungefähr 5 mg bis ungefähr 3 g pro Tag schwanken.

Die erfindungsgemäßen Produkte können beispielsweise in folgenden Anwendungsformen verabreicht werden.

- 39 -

009887/2158

tabletten:
Beispiel 1:

(;>-i*itrof uryl-ü-acryliden) 1 -amino-5-nydroxymethy !hydantoin (10.615)

50 mg

Loiivh:'iliuiiij;ioo_x..liat 40 mg

6 mg 11? mg 50 mg 6 mg Harnesiumstearat 3 ,mg

Ju i.spie'1 2

{. ,>-iii üroi'uryl-^-acryli'äen) 1 -amino-J-hydroxymethylliydantoiii

(iJ.uli?) 250 mg

KoiiOizaliunphos^liat 200 mg

Lactose ÜO mg

Su.lr.Le 20 mg

. a-iwuL*n 6 mg

PuIyvinylpyrrolidon 2 mg

Salbe:

(^»-Hitrof ui-yl-2-aoryliden) iamino-3-hydroxymethylliydaiitoin

(1ü.oiL>) 1 g

Glutaminsäure 0,1 g

Soda ad pH 4.5

polyäthoxyiierte l'ettallcoliole 5 g

Vasser ad „ 100mg

in^isierbarö ölige Suspension

('j-!* it rofuryl-2-acrylid en ) 1 -amino-3-hydroxyme thylhydant oin

(1Ü.Ö15) ⁵⁸I

Natriumsala des Dioctylsulfosuccinats 0,35 g Olivenöl 80 ml

veresterte Pflanaenöle _β 20 ml

injicierbare wäßrige Suspension

(5-Nitrofuryl-2-aery!iden)1-»mino-3-byäroxymethylnydantoin

(10.615) 5 g . ;

Methylparaben * O^^' ^{0|1β δ}

• 40 -

Propylparaben. °»^υ2 e

"Tv/een 80" ^ü.r5 g

Merthiolat ^ü»^ü1 S

dest. Wasser ad ' 100 ml

009887/2156

Claims (1)

1. Patentansprüche

   Alk einen niederen, ggfs. verzweigten Alkyl- oder Alicenylrest und

   K entweder eine freie Hydroxylgruppe oder eine Hydroxylgruppe, die mit einem niederen, ggfs. verzweigtkettigen Alkohol veräthert oder mit einer organischen, pharmazeutisch akzeptablen Säure aus der Gruppe der Alkan- und Aminoalkanmonocarbonsäuren und der Alkyl- und Aryld!carbonsäuren oder einer anorganischen Dicarbonsäure verester ist - wobei die zweite Carboxylgruppe der Dicarbonsäure ggfs. in das Salz einer anorganischen oder organischen, pharmazeutisch akzeptablen Base umgewandelt sein kann -

   oder erne freie Carboxylgruppe oder eine Carboxylgruppe, die mit einem gerad- oder verzveigtkettigen niederan aliphatischen Alkohol verestex'G oder - vorzugsweise - in das Salz einer anorganischen oder organischen pharmazeutisch akzeptablen Base umgewandelt ist,

   oder eine Hitrilgruppe

   oder eine Aminogruppe, die sich von einem primären oder sekundären Amiri oder einem Cycloamin (welches ggfs. ein Heteroatom ia Ring aufweist), insbesondere Morpholin, Piperazin, Piperidin oder N-Methylpiperazin, ableitet, und die ggfs. in JPorm eines Salzes mit einer pharmazeutisch akzeptablen organischen oder anorganischen Säure vorliegt,

   bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man das 1-(5-Nitrofuryl-2-acryliden)-aminohydantoin oder ein 1-Alkanaliminohydantoin oder ein

   009887/2156

   RAD

   1-Arylalkanftliminohydantoin zunächst der iOrmylierung unterv/irf c und dann - im letztgenannten EaIl - das ]?ormylierun£,Si>rodui::u uiit !»'itrofu rylacrolein umsetzt, worauf man das methylolierte Produkt; ggfs. mit einem Anhydrid einer organischen Säure in den Monoester überführx, aus.dem dann in an sich bekannter Weise ein Salz gebildet werden

   2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daJ3 man ein Hydantoin der Pormel

   0 X

   I V

   ¹M" - Alk - R

   in welcher X eine Aminogruppe - frei oder blockiert - bedeutet^mit 5-Nitrofurylacrolein umsetzt.

   5) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daü man die Formy-

   lierung des 1-(5-Ifitrofuryl-2-acroleine in Gegenwart eines Amins durch-' führt.

   Für Etablissements Clin - ByIa Paris/Frankreich

   Eechtsanwalt

   009887/2156