DE2512046A1 - Tricyclische verbindungen - Google Patents

Tricyclische verbindungen

Info

Publication number
DE2512046A1
DE2512046A1 DE19752512046 DE2512046A DE2512046A1 DE 2512046 A1 DE2512046 A1 DE 2512046A1 DE 19752512046 DE19752512046 DE 19752512046 DE 2512046 A DE2512046 A DE 2512046A DE 2512046 A1 DE2512046 A1 DE 2512046A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dibenzo
propanediamine
diethyl
ylidene
thiepin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19752512046
Other languages
English (en)
Inventor
Philippe Dr Dostert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE2512046A1 publication Critical patent/DE2512046A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/12—[b,e]-condensed

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

PATENTANWALT DR FRANZ
18. Man 1975
RAN 4021/13
F. Hoffmann-La Rochc & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Tricyclische Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel
N"iCH2)3"N\
C Hr 2 5
worin X ein Schwefelatom oder die Sulfonylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt,
sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
609839/1020
Als repräsentative Vertreter der erfindungsgemässen neuen Verbindungsklasse können genannt werden:
N,N-Diäthyl-N·-(dibenzofb,e] thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin,
N,N-Diäthyl-N1-(2-methyl-dibenzo[b,ejthiepin-ll(6H) yliden)-1,3-propandiamin,
N,N-Diäthyl-N'-(4-methyl-dibenzo[b,ej thiepin-11 (6H) yliden)-1,3-propandiamin und
N, N-Diäthyl-N1-(dibenzo[b,e]thiepin-ll(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-5,5-dioxid,
sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen, wobei die erstgenannte Verbindung und deren Säureadditionssalze bevorzugt sind
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
II
worin X und R die obige Bedeutung haben, mit N,N-Diäthyl-l,3-propandiamin in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels umsetzt, oder dass man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X ein Schwefelatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
N-ICHS-Y
2 ά
509839/1020
worin R die obige Bedeutung hat und Y eine austretende Gruppe darstellt,
mit Diäthylamin umsetzt, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
IV
worin X und R die obige Bedeutung haben,
desoxygeniert, oder dass man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X ein Schwefelatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
HN-(CH) -
CH 2*5
worin R die obige Bedeutung hat,
dehydriert, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R VI
N-(CH2J3-NHC2H5
509839/1020
worin X und R die obige Bedeutung haben,
äthyliert, und dass man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I erwünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
Die Ketone der Formel II gehören einer bekannten Verbindungsklasse an und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Als Dehydratisierungsmittel können Lewis-Säuren, insbesondere die Halogenide eines Elementes aus der III., IV., V. and VIII. Gruppe des Periodischen Systems verwendet werden,
Als Beispiele hierfür können genannt werden aus der III. Gruppe des Periodischen Systems: Bortrifluorid, Bortrishlorid und Aluminiumtrichlorid
aus der IV. Gruppe des Periodischen Systems: Titantetrachlorid, Germanlumtetrachloarid, Zinntetrachlorid, Sirkoniumtetrachlorid,
aus der V. Gruppe des Periodischen Systems: Ärsentrichlorid, Antimontrichlorid und Antimonpentachlorid,
aus der VIII» Gruppe des Periodischen Systems: Ferrichlorid.
Von den genannten Lewis-Säuren nehmen das Titantetrachlorid sowie das Antimontrichlorid eine Vorzugsstellung ein.
509839/1020
Die mit Hilfe eines der genannten Dehydratisierungsmittel verlaufende Verknüpfung der Ketone der allgemeinen Formel II mit N,N-Diäthyl-l,3-propandiamin wird zweckmässig in
der Weise durchgeführt, dass man die beiden Komponenten in einem Lösungsmittel mit dem gewählten Kondensationsmittel in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich reagieren lässt.
Die Wahl des Lösungsmittels wird von den Lösungseigenschaften des eingesetzten Ketons der Formel II bestimmt. Geeignet sind u.a. z.B. ätherische Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, cyclische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Mesitylen, oder auch chlorierte Kohlenwasserstoffe, von diesen insbesondere das Methylenchlorid. Die als Kondensationsmittel verwendete Lewis-Säure wird tunlich ebenfalls in gelöster Form eingesetzt. Zweckmässig verwendet man hierzu das für das Keton verwendete Lösungsmittel. Setzt man z.B. Titantetrachlorid als Kondensationsmittel ein, so verwendet man vorzugsweise Diäthyläther, Benzol oder Toluol als Lösungsmittel.
Das bei der Reaktion gebildete, der Lewis-Säure entsprechende Oxid wird abgetrennt. Es kann gegebenenfalls in das betreffende Halogenid zurückverwandelt und erneut als Kondensationsmittel eingesetzt werden.
Die in den Ausgangsverbindungen der Formel III vorhandene austretende Gruppe Y stellt vorzugsweise ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, eine niedere Alkansulfonyloxygruppe, z.B. Methansulfonyloxy (Mesyloxy) oder eine gegebenenfalls durch niederes Alkyl oder durch Halogen substituierte Benzolsulfonyloxygruppe, z.B. Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy (Tosyloxy) oder p-Brombenzolsulfonyloxy (Brosyloxy),
509839/1020
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III gehören einer bekannten Verbindungsklasse an und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise dadurch, dass man als Ausgangsverbindung das entsprechende, gegebenenfalls ringsubstituierte, tricyclische Keton der Formel II zunächst mit 3-Amino-l-propanol unter Wasserabspaltung kondensiert und das erhaltene N-(3-Hydroxypropyl)-imin halogeniert, mesyliert oder tosyliert, was z.B. in der Weise geschehen kann, dass man die vorstehend genannte Verbindung beispielsweise mit p-Toluolsulfonylchlorid tunlich in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, bei Raumtemperatur umsetzt.
Diäthylamin lässt sich in einfacher Weise mit einer Verbindung der Formel III, z.B. mit der entsprechenden Halogen-, Mesyloxy- oder Tosyloxy-verbindung, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Kalium- oder Natriumcarbonat, beispielsweise in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol, wie Aethanol, oder auch in einem cyclischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder Xylol, verknüpfen. Als säurebindendes Mittel bzw. Lösungsmittel kann ebenfalls ein üeberschuss an Diäthylamin verwendet, werden, wobei die Umsetzung mit Vorteil unter Druck durchgeführt wird. Die Temperatur der Umsetzung der Ausgangsverbindung der Formel III mit Diäthylamin liegt vorzugsweise zwischen der Raum- und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Die als Ausgangssubstanz eingesetzten K-Oxide der allgemeinen Formel IV gehören einer bekannten Verbindungsklasse an und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden»
Die Desoxygenierung dieser N'-Oxide su den gewünschten Iminen der allgemeinen Formel I wird in an sich bekannter Weise mit Hilfe einer dreiwertigen, reduzierenden Phosphor-
509839/1020
verbindung, z.B. mit einem Tri-nieder-alkyl-phosphit, wie Triäthylphosphit, mit einem Tris-(di-nieder-alkylamino)-phosphin, wie Tris- (dimethylamine?) -phosphin, mit Triphenylphosphin oder mit einem Phosphortrihalogenid,wie Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid, zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in einem cyclischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder auch in Diäthylenglykoldimethyläther, in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich durchgeführt.
Die als Ausgangssubstanzen eingesetzten Amine der allgemeinen Formel V sind bekannte Verbindungen, die sich wie folgt zu den gewünschten Iminen der allgemeinen Formel I dehydrieren lassen: Man behandelt z.B. die in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder in einem cyclischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, gelösten Amine der allgemeinen Formel V in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich mit einem Alkalihypohalogenit, insbesondere Natriumhypochlorit, zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan,bei etwa O bis etwa 100 C, vornehi
unterhalb der Raumtemperatur.
etwa 0 bis etwa 100 C, vornehmlich bei einer Temperatur
Die Reaktion verläuft intermediär über ein nicht fassbares Halogenid der allgemeinen Formel
509839/1020
in der R die oben gegebene Bedeutung hat und Z ein Halogenatom darstellt,
welches in statu nascendi unter den genannten Bedingungen dehydrohalogeniert wird.
Die Herstellung der erfindungsgsiaäss eingesetzten sekundären Amine ä&t formel VI kann aus einem Keton der Formal II und N-Aethyl-l,3-propsndiamin in Analogie zur oben beschriebenen Herstellung der Endprodukte der Formel I aus Ketonen der Formel II und N^M-Diäthyl-l^S-propandiamin erfolgen.
Die erfindungsgemässe Aethylieruag der sekundären Amine der Formel VI erfolgt in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit Aethylierungsmitteln, z.B. mit einer Verbindung der Formel
C2H5Y VII
in der Y eine austretende Gruppe darstellt.
Die austretende Gruppe Y hat die gleiche Bedeutung wie oben für die Formel III angegeben. Nach einer anderen Ausführungsform verwendet man Diäthylsulfat. Die erfindungsgemässe Aethylierung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie z.B. in einem niederaliphatischen Keton, wie Aceton oder Methyläthylketon, in einem Aether, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in einem chlorierten niederaliphatischen Kohlen-
S09839/1020
wasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, sie liegt zweckmässig im Bereiche zwischen etwa Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Die erhaltenen Imine der Formel I bilden Mono- oder Di-Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, z.B. mit Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Oxalsäure, Trifluoressigsäure oder Aethansulfonsäure.
Die Basen der Formel I sind in Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid, in aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, in Aethern, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran,oder auch in niederen Alkanolen, wie Methanol oder Aethanol, relativ gut löslich und in Wasser relativ unlöslich.
Die Säureadditionssalze der Basen der Formel I sind zum Teil kristalline, feste Substanzen. Sie sind in Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid und in Alkanolen, wie Methanol oder Aethanol, und z.T. auch in Chloroform, Methylenchlorid und Wasser gut löslich. Sie sind in Benzol, Aether und Petroläther relativ unlöslich.
Die neuen Imine der Formel I sowie deren Säureadditionssalze sind diuretisch wirksam und können in der Humanmedizin als Diuretica verwendet werden. Die diuretische Wirkung kann an Hand des folgenden Tests ermittelt werden.
Der Versuch erfolgt an wachen, episiotomierten Hunden (8,6 - 10,6 kg). Den Versuchstieren wird das Futter am Vorabend des Versuches entzogen, jedoch Leitungswasser bis Versuchsbeginn ad libitum gegeben. Am Versuchstag wird die Harnblase katheterisiert.
5 09839/1020
Zunächst werden den Tieren 5 ml/kg Wasser mit einem Gehalt an Natriumchlorid von 0,9% p.o. verabreicht. Zwei Stunden danach wird einer Versuchsgruppe die Test-Substanz in Gelatinekapseln verabreicht, während einer Kontrollgruppe Leerkapseln verabreicht werden. Gleichzeitig wird den beiden Gruppen Wasser mit einem Gehalt an Natriumchlorid von 0,9% in einer Menge, welche dem vor Verabreichung der Gelatinekapseln ausgeschiedenen Urinvolumen entspricht, verabreicht. Der Urin wird während einer Zeitspanne von sechs Stunden in stündlichen Abständen entnommen, gemessen und auf Natrium- und Kaliumionen analysiert. Die stündlichen Einzelwerte (ml/kg/6 Stunden bzw. Milliäquivalent/kg/6 Stunden) werden zusammengezählt und den entsprechenden sechsstündigen Ausscheidungen der Kontrollgruppe gegenübergestellt. Die Absolutwerte werden in Relativwerte umgerechnet, wobei die Kontrollen jeweils gleich 100 gesetzt werden. Hierbei ergibt sich
bei Verabreichung von 4 mg/kg N,N-Diäthyl-N1-(dibenzo £b,ej thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-oxalat,
eine Harnausscheidung von 408%, eine Natriumausscheidung von 481% und eine Kaliumausscheidung von 125% gegenüber den Kontrollen (100%);
bei Verabreichung von 2 mg/kg Ν,Ν-Diäthyl-N1-(4-methyldibenzo(b,e] thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiaminoxalat
eine Harnausscheidung von 279%, eine Natriumausscheidung von 325% und eine Kaliumausscheidung von 122% gegenüber den Kontrollen.
Die mengenmässige Anwendung der Imine der Formel 1 in der Humanmedizin schwankt je nach der eingesetzten Substanz in weiten Bereichen. Im allgemeinen beträgt die Tagesmenge bei oraler Verabreichung eine Wirkstoffmenge von etwa 50 mg bis etwa 150 mg.
509839/1020
- Il -
Die Imine der Formel I können in Form pharmazeutischer Präparate, die diese Verbindungen oder ihre Salze in Mischung mit für die enterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägern, wie z.B. Gelatine, Gummi-arabicum, Milchzucker, Stärke, pflanzliche ,
Verarbeitet werden.
OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten;/Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Drag§es oder Kapseln, vorliegen. Die Präparate enthalten gegebenenfalls Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgier-Mittel, oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes. Sie können auch noch zusätzlich andere therapeutisch aktive Stoffe enthalten.
B09839/1020
113 g Dibenzo£b,ejthiepin-11(6H)-on werden unter Rühren bei Raumtemperatur in 2,5 1 abs. Toluol gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 585 g N,N-Diäthyl-1,3-propandiamin auf O C gekühlt und tropfenweise mit 110 ml Titantetrachlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach auf 0 C abgekühlt, mit 3 1 Wasser hydrolysiert und filtriert. Der Filterkuchen wird zweimal mit 300 ml Aether gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Lösung mit Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werdan mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft« Das zurückbleibende N,N-Diäthyl-N1™ (a±benzo[b,ej thiepin-11 (6H) -yliden) -1,3-propandiamin (165,1 g;Isomerengemisch) wird in Aceton aufgenommen und mit einer Lösung von 113 g Äethansulfonsäure (95%, 5% H3O) in 100 ml Aceton versetzt. Das kristallin ausfallende Diäthansulfonat (226 g) schmilzt nach Umkristallisieren aus Äceton/Methanol bei 177-179 Co Las entsprechende Mono tr i fluor acetal; schmilzt bei il8-119°C
Beispiel 2
In analoger Weise können hergestelt werden: aus 4-Methyldibenzo£b,e)thiepin-11(6H)-on und N,N-
Diäthyl-1,3-propandiamin
das N,N-Diäthyl-N'-(4-methyldibenzo£b,eJ thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin, Fp. = 174-176°C (Oxalat);
aus Dibenzoj[b,ejthiepin-11 (6H)-on-5,5-dioxid und N, N-
Diäthyl-1,3-propandiamin
das Ν,Ν-Diäthyl-N1-(dibenzofb,ejthiepin-11(6H)-yliden)-
Fp. = 114-117°C (Oxalat);
509839/1020
aus 2-Methyldibenzo[b,e]thiepin-ll(6H)-on und N,N-
Diäthyl-1,3-propandiamin
das Ν,Ν-Diäthyl-N1-(2-methyldibenzo [b,e]thiepin-11 (6H)-yliden)-1,3-propandiamin, Fp. = 154-157°C (Oxalat).
Beispiel 3
8,6 g rohes 3- [(Dibenzo [b,e] thiepin-11 (6H) -yliden) amino]-propyl-tosylat werden in einem Autoklaven mit 40 ml Diäthylamin 16 Stunden auf 7O°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Aether gelöst. Die Aetherlösung wird mit3-n wässeriger Salzsäure extrahiert. Der wässerige Extrakt wird mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung über Aluminiumoxid mit Toluol als Eluierungsmittel erhält man Ν,Ν-Diäthyl-N1-(dibenzo [b,ej thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin, das mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch ist.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 3-[(Dibenzo[b,e] thiepin-11(6H)-yliden)-aminoJ-propyl-tosylat kann wie folgt hergestellt werden:
30,0 g Dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-on wird mit 300 ml 3-Amino-l-propanol auf 180 C erhitzt. Nach 2-stündigem Abdestillieren des gebildeten Wassers sowie des überschüssigen Amins wird der Rückstand abgekühlt, mit Methylenchlorid verdünnt und mehrmals mit destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung über Kieselgel mit Toluol als Eluierungsmittel erhält man 3- [(Dibenzo[b,e] thiepin-11(6H)-yliden)-amino]-l-propanol.
509839/1020
1V
2B12046
10,0 g 3-[(Dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-yliden)-amino]-lpropanol in 30 ml absolutem Pyridin werden bei 0 C innerhalb 1 Stunde mit 9,0 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde bei 0 C gerührt und anschliessend 16 Stunden bei dieser Temperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser versetzt. Die organische Phase wird mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält rohes 3- {(Dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-yliden)-amino]-propyl-tosylat, das ohne weitere Reinigung in die obige Reaktion eingesetzt werden kann.
Beispiel 4
1,0 g Phosphortrichlorid in 20 ml Toluol wird mit 1,4 g Ν,Ν-Diäthyl-N1-(dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-N'-oxid in 10 ml absolutem Toluol tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann vorsichtig mit einer wässerigen Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt. Das Ganze wird mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal über Aluminiumoxid mit Toluol chromatographisch gereinigt. Man erhält Ν,Ν-Diäthyl-N1-(dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin, das mit der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung identisch ist.
Das als Ausgangsverbindung verwendete N,N-Diäthy-1-Hs-(dibenzo [b,e]thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiaff.in-M'-oxid kann wie folgt hergestellt werden:
509839/1020
19,7 g Dibenzo [b,e]thiepin-11(6H)-on und 14,6 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 350 ml Pyridin werden 16 Stunden unter Rückflussbedingungen gerührt. Nach Zugabe von weiteren 7,3 g Hydroxylamin-hydrochlorid wird das Ganze noch 5 Stunden unter Rückflussbedingungen gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und über Aluminiumoxid mit Chloroform und Chloroform:Methanol (97:3) als Eluierungsmittel chromatographisch gereinigt. Das gereinigte Produkt wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält Dibenzo[b,e]thiepin-11(6H) on-oxim vom Schmelzpunkt 241-243°C.
1,65 g Natrium in 60 ml absolutem Aethanol werden mit 11,4 g Dibenzo [b,e]thiepin-ll(6H)-on-oxim in 60 ml absolutem Aethanol tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 50 C gerührt und anschliessend auf 5-10 C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird nun mit 15,3 g 3-(Diäthylamino)-propylchlorid tropfenweise versetzt, anschliessend 16 Stunden bei 50 C gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird über Aluminiumoxid mit Chloroform chromatographisch gereinigt. Man eluiert zuerst ein Nebenprodukt und anschliessend das gewünschte N,N-Dläthyl-N'-(dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-yliden)-l,3-propandiamin-N'-oxid, welches direkt in die obige Reaktion eingesetzt werden kann.
Beispiel 5
0,6 g Phosphortrichlorid in 30 ml absolutem Toluol werden mit 0,6 g Ν,Ν-Diäthyl-N1-(dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-N1,5,5-trioxid in 20 ml absolutem Toluol tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 60-70 C gerührt, anschliessend auf Zimmertemperatur
509839/1020
_ 16 _
abgekühlt und vorsichtig mit wässeriger Natriumcarbonatlösung versetzt. Nach Eguilibrierung der beiden Phasen wird die wässerige Phase abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid mit Chloroform chromatographisch gereinigt. Man erhält N,N-Diäthyl-N·-(dibenzo [b,e]thiepin-ll(6H) yliden)-l,3-propandiamin-5,5-dioxid, das mit der gemäss Beispiel 2 erhaltenen Verbindung identisch ist.
Das in der obigen Umsetzung verwendete N,N-Diäthyl-N'-(dibenzo [b,e j thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-N',5,5-trioxid kann wie folgt hergestellt werden:
11,3 g Dibenzo [b,e]thiepin-11(6H)-on-5,5-dioxid und 7,3 g Hydroxylamin-hydrochlorid werden in 170 ml absolutem Pyridin über Nacht unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, mit etwas Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Dibenzo [b,ejthiepin-11(6H)-on-oxim-5,5-dioxid wird aus Aceton umkristallisiert und schmilzt dann bei 2O4-2O6°C.
1,65 g Natrium in 60 ml absolutem Aethanol werden mit 12,8 g Dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-on-oxim-5,5-dioxid in 60 ml absolutem Aethanol tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 50°C gerührt, anschliessend auf 5°C abgekühlt und tropfenweise mit 15,3 g 3-(Diäthylamino)-propylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 50 C gerührt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und mit 3-n wässeriger Salzsäure extrahiert. Der wässerige Extrakt wird mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird
509839/1020
- L7 -
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid chromatographisch gereinigt, wobei als Eluierungsmittel ein Gemisch von Chloroform:Triäthylamin (99:1) verwendet wird. Man eluiert zuerst ein Nebenprodukt und anschliessend das gewünschte N,N-Diäthyl-N'-(dibenzo£b,e7thiepinll(6H)-yliden)-l,3-propandiamin-Nf,5,5-trioxid, das in der obigen Reaktion direkt verwendet werden kann.
Beispiel 6
2,3g N,N-Diäthyl-N1-(6,11-dihydro-dibenzo[b,ejthiepinll-yl)-l,3-propandiamin werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren mit 6 ml 14-%iger wässeriger Natriumhypochloritlösung tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 40-5O0C gerührt, abgekühlt und mit 100 ml Wasser vermischt. Die organische Phase wird mit Aether extrahiert. Der ätherische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid mit Toluol chromatographisch gereinigt. Man erhält N,N-Diäthyl-N1-(dibenzo[b,e] thiepin-ll(6H)-yliden)-l,3-propandiamin, welches in Aceton aufgenommen und mit einer Lösung von 0,4 g Oxalsäure in 10 ml absolutem Aceton versetzt wird. Man erhält Ν,Ν-Diäthyl-N1-(dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-oxalat vom Schmelzpunkt 13O-133°C.
Das als Ausgangsverbindung verwendete N,N-Diäthyl-N'-(6,11-dihydro-dibenzo [b,e]thiepin-ll-yl)-l,3-propandiamin kann wie folgt hergestellt werden:
509839/1020
26,3 g Dibenzo[b,ejthiepin-11(6H)-on in 600 ml Aethanol werden unter Rückflussbedingungen mit 15,6 g Natriumborhydrid und 0,3 g Natriumhydroxid in 65 ml Wasser innerhalb 20 Minuten tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, mit Wasser versetzt und mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e] thiepin-11-ol vom Schmelzpunkt 1O7-1O9°C.
19,5 g 6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-ol, 25 ml Thionylchlorid und 180 ml absolutes Benzol werden 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und anschliessend mehrmals mit absolutem Benzol versetzt und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene rohe ll-Chlor-6,11-dihydro-dibenzo[b,eJthiepin wird ohne Reinigung weiter verarbeitet.
17,8 g rohes ll-Chlor-6,11-dihydro-dibenzo[b,e]thiepin, 18,8 g Kaliumcarbonat, 1,0 g Kaliumjodid, 24 g N,N-Diäthyl-1,3-propandiamin und 400 ml absolutes Aceton werden 6 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, mit Wasser versetzt und mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird mit 3-n wässeriger Salzsäure extrahiert, die wässerige Phase mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Der ätherische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene rohe Ν,Ν-Diäthyl-N1-(6,11-dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-yl)-1,3-propandiamin wird zur Reinigung an Aluminiumoxid mit Toluol chromatographiert und anschliessend direkt in der obigen Reaktion verwendet.
509839/1020
Beispiel 7
4,6 g N-Aethy1-N1-(dibenzofb,ejthiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin, 4,5 g Aethyljodid, 4,5 g Kaliumcarbonat und 0,1 g Kaliumiodid werden in 80 ml absolutem Aceton 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Die Aetherlösu'ng wird mit 3-n wässeriger Salzsäure extrahiert. Der wässerige Extrakt wird mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Ν,Ν-Diäthyl-N1-(dibenzo£b,ejthiepin-11 (H)-yliden^l,3-propandiamin kann zur weiteren Reinigung über Aluminiumoxid mit Toluol als Eluierungsmittel chromatographisch gereinigt werden. Die erhaltene Verbindung ist mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch.
Das als Ausgangsverbindung verwendete N-Aethyl-N1-(dibenzo £b,ej thiepin-11 (6H) -yliden)-l,3-propandiamin kann wie folgt hergestellt werden:
9,1 g Dibenzo[b,ejthiepin-11(6H)-on werden unter Rühren mit 40 g N-Aethyl-l,3-propandiamin und 250 ml absolutem Toluol vermischt und bei 0°C mit 8,8 ml Titantetrachlorid tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, anschliessend abgekühlt und mit 250 ml Wasser hydrolysiert. Die erhaltene Suspension wird durch Diatomeenerde filtriert und die wässerige Phase mit Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält rohes N-Aethyl-N1-Öibenzofb,eJthiepin-11(6H) yliden)-l,3-propandiamin, das direkt in der obigen Reaktion verwendet werden kann..
509839/1020
Beispiel 8
In der in Beispiel 7 angegebenen Weise erhält man aus N-Aethyl-N'-(dibenzo[b,e3thiepin-ll(6H)-yliden)-l/3-propandiamin-5,5-dioxid das N,N-Diäthyl-N'-(dibenzo[b,ejthiepin-ll (6H)-yliden)-l,3-propandiamin-5,5-dioxid, das mit der gemäss Beispiel 2 hergestellten Verbindung identisch ist.
Die hierfür verwendete Ausgangsverbindung kann in der in Beispiel 7 angegebenen Weise aus Dibenzo£b,ejthiepin-ll(6H)-on-5,5-dioxid und N-Aethyl-l,3-propandiamin hergestellt werden.
509839/1020
26. -
Beispiel 9
Herstellung von Weichkapseln nachstehender Zusammensetzung :
N,N-Diäthyl-N·-(dibenzo[b,e Jthiepin-
11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin 25 mg
Polyäthylenglykol (durchschnittliches
Molekulargewicht 400)
oder Carbowax 225 mg
250 mg
Die Ingredienzien werden homogen vermischt und in
Gelatine-Weichkapseln abgefüllt.
Beispiel IQ
Herstellung von Tabletten folgender Zusammensetzung:
N,N-Diäthy1-N'-(dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-
trifluoracetat 10 mg
Kieselsäure 25 mg
Milchzucker 115 mg
Maisstärke 50 mg
Calciumstearat 10 mg
210 mg
Der Wirkstoff wird mit den übrigen Beischlägen gut vermischt, granuliert und zu Tabletten gepresst.
509839/1020
Beispiel 11
Herstellung von Dragees nachstehender Zusammensetzung:
Kern: N,N-Diäthyl-N1-(dibenzo[b, e] thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-
trifluoracetat 50 mg
Mannit 80 mg
Talk 5 mg
Maisstärke 15 mg
Kerngewicht: 150 mg
Dragiermasse:
Zucker 90%
Reisstärke 5%
Talk 5%
Drageegewicht:
150 mg 300 mg
Der Wirkstoff wird mit Mannit vermischt und durch ein Sieb No. 5 (Maschenweite etwa 0,23 mm) passiert. Die Maisstärke wird mit Wasser zu einem 10%-igen Kleister gekocht. Mit diesem Kleister wird das Pulvergemisch homogen angerieben. Die leicht feuchte Masse wird mittels eines Siebs No. 3 (Maschenweite etwa 1,0 mm) granuliert. Das Granulat wird getrocknet und mit dem Talk vermischt. Das beschriebene Pressgut wird zu bikonvexen Kernen von 150 mg Gewicht gepresst. Die Kerne weisen einen Durchmesser von ungefähr 8,0 mm auf.
Diese Kerne werden nach dem üblichen Dragierverfahren mit Zuckersirup bis auf das Endgewicht von 300 mg mit Zucker überzogen.
509839/1020

Claims (27)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel
worin X ein Schwefelatom oder die Sulfonylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt,
sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
II
worin X und R die obige Bedeutung haben, mit N,N-Diäthyl-l,3-propandiamin in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels umsetzt, oder dass man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X ein Schwefelatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
509839/1020
III
N-(CH2J3-Y
worin R die obige Bedeutung hat und Y eine austretende Gruppe darstellt,
mit Diäthylamin umsetzt, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
IV
worin X und R die obige Bedeutung haben,
desoxygeniert, oder dass man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X ein Schwefelatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
HN-(CH)-N^
C2H
C2H5
worin R die obige Bedeutung hat,
509839/1020
dehydriert, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R VI
N-(CH7L-NHC0Ht-
worin X und R die obige Bedeutung haben,
äthyliert, und dass man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I erwünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II, IV oder V oder eine Ausgangsverbindung der Formel III, in der Y Halogen, niederes Alkansulfonyloxy oder gegebenenfalls durch niederes Alkyl oder durch Halogen substituiertes Benzolsulfonyloxy darstellt, verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II oder IV, worin X Schwefel bedeutet, oder eine Verbindung der Formel III oder V verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II oder IV, worin X die Sulfonylgruppe darstellt, verwendet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II verwendet.
509839/1020
6. Verfahren nach Anspruch 2, 3 oder 5 zur Herstellung von Ν,Ν-Diäthyl-N1-(dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin und von Säureadditionssalzen hiervon, dadurch
gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Ausgangsmaterialien einsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung von Ν,Ν-Diäthyl-N1-(dibenzo O,e] thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin, dadurch gekennzeichnet, dass man das Endprodukt als Base
isoliert.
8. Verfahren nach Anspruch 2, 3 oder 5 zur Herstellung von N,N-Diäthyl-N1-(2-methyl-dibenzo[b,e]thiepin-ll(6H) yliden)-1,3-propandiamin und von Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Ausgangsmaterialien einsetzt.
9. Verfahren nach Anspruch 2, 3 oder 5 zur Herstellung von Ν,Ν-Diäthyl-(4-methyl-dibenzo[b,e]thiepin-ll(6H)-yliden)-1,3-propandiamin und von Säureadditionssalzen hiervon,
dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substutierte
Ausgangsmaterialien einsetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 2, 4 oder 5 zur Herstellung von Ν,Ν-Diäthyl-N·-(dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-yliden)-l,3-propandiamin-5,5-dioxid und von Säureadditionssalzen
hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Ausgangsmaterialien einsetzt.
11. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung
von N,N-Diäthyl-N'-(dibenzo [b,e]thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin und von Säureadditionssalzen hiervon, dadurch
gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II Dibenzo£b,e]thiepin-11(6H)-on verwendet.
509839/1020
- ar -
12. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung von Ν,Ν-Diäthyl-N1-(dibenzo [b,ejthiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin, dadurch gekennzeichnet, dass man das Endprodukt als Base isoliert.
13. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von
N,N-Diäthyl-N'-(2-methyl-dibenzo[b,ej thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin und von Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II 2-Methyl-dibenzo[b,ejthiepin-11(6H)-on verwendet.
14. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von Ν,Ν-Diäthyl-N1-(4-methyl-dibenzo[b,eJthiepin-ll(6H)-yliden)-1,3-propandiamin und von Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II 4-Methyl-dibenzo[b,eJthiepin-11(6H)-on verwendet.
15. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von N,N-Diäthyl-N1-(dibenzo£b,eJthiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-5,5-dioxid und von Säureadditionsalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II Dibenzo[b,eJthiepin-11(6H)-on-5,5-dioxid verwendet.
16. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N,N-Diäthyl-N·-(dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin und von Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Aethyl-N1-(dibenzo[b,ejthiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin äthyliert.
17. Verfahren nach Anspruch 16 zur Herstellung von Ν,Ν-Diäthyl-N1-(dibenzo[b,ejthiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin, dadurch gekennzeichnet, dass man das Endprodukt als Base isoliert.
809839/1020
18. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit diuretischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin X ein Schwefelatom oder die Sulfonylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstelIt,
oder ein pharmazeutisch verwertbares Salz davon als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen, festen und/oder flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.
19. Präparate mit diuretischen Eigenschaften, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Fomel
509833/1020
INSPECTED
worin X ein Schwefelatom oder die Sulfonylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt,
oder an einem pharmazeutisch verwertbaren Salz davon.
509339/1020
- -30 -
25120Ϊ6
20. Tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel
N-ICH0)
worin X ein Schwefelatom oder die Sulfonylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt,
sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
21. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 20, worin X Schwefel bedeutet.
22. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 20, worin X Sulfonyl bedeutet.
23. N,N-Diäthyl-N'-(dibenzo [b,e]thiepin-ll(6H)-yliden)-1,3-propandiamin und Säureadditionssalze hiervon.
24. N,N-Diäthyl-NI-(di"benzo[b,e]thiepin-ll(6H)-yliden)-1,3-propandiamin..
25. N,lT-Diäthyl-NI-(2-metnyl-dibenzo[T3,e]tiiiepin-ll(6H)-yliden)-1,3-propandiamin und Säureadditionssalze hiervon.
26. N,N-Diäthyl-N1-(4-methyl-dibenzo[b,e] thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin und Säureadditionssalze hiervon.
27. N,N-Diäthyl-N·-(dibenzo[b,e]thiepin-ll(6H)-yliden)-l,3-propandiamin-5,5-dioxid und Säureadditionssalze hiervon.
509839/1020
DE19752512046 1974-03-20 1975-03-19 Tricyclische verbindungen Pending DE2512046A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH387974A CH596204A5 (de) 1974-03-20 1974-03-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2512046A1 true DE2512046A1 (de) 1975-09-25

Family

ID=4265453

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19752512046 Pending DE2512046A1 (de) 1974-03-20 1975-03-19 Tricyclische verbindungen

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPS50126687A (de)
AR (1) AR212800A1 (de)
AT (1) AT345837B (de)
BE (1) BE826860A (de)
CH (1) CH596204A5 (de)
DD (1) DD118430A5 (de)
DE (1) DE2512046A1 (de)
DK (1) DK113075A (de)
FI (1) FI750809A (de)
FR (1) FR2264550B1 (de)
GB (1) GB1465032A (de)
IL (1) IL46746A (de)
LU (1) LU72080A1 (de)
NL (1) NL7503137A (de)
NO (1) NO750945L (de)
PH (1) PH11232A (de)
SE (1) SE7503004L (de)
SU (1) SU563122A3 (de)
ZA (1) ZA751339B (de)

Also Published As

Publication number Publication date
IL46746A (en) 1978-06-15
AU7896875A (en) 1976-09-16
BE826860A (fr) 1975-09-19
DK113075A (de) 1975-09-21
PH11232A (en) 1977-10-28
GB1465032A (en) 1977-02-16
FR2264550B1 (de) 1978-07-28
SE7503004L (de) 1975-09-22
NO750945L (de) 1975-09-23
FR2264550A1 (de) 1975-10-17
SU563122A3 (ru) 1977-06-25
DD118430A5 (de) 1976-03-05
ATA211675A (de) 1978-02-15
ZA751339B (en) 1976-02-25
IL46746A0 (en) 1975-05-22
FI750809A (de) 1975-09-21
JPS50126687A (de) 1975-10-04
AR212800A1 (es) 1978-10-13
CH596204A5 (de) 1978-03-15
NL7503137A (nl) 1975-09-23
LU72080A1 (de) 1977-01-31
AT345837B (de) 1978-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1545935A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
EP0044989B1 (de) Neue, in 5-Stellung substituierte 5,10-Dihydro-11H-dibenzo (b,e)(1,4)diazepin-11-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH649553A5 (de) Azepinoindole und verfahren zu deren herstellung.
DE1493855C3 (de) 1- eckige Klammer auf p-(Dialkylaminoalkoxy)-phenyl eckige Klammer zu -i-phenyl-2-phenyl-n-alkane und Verfahren zu deren Herstellung
DE2512046A1 (de) Tricyclische verbindungen
EP0045450B1 (de) Benzophenon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE1470002A1 (de) 5,6-Dihydromorphanthridinderivate
AT345838B (de) Verfahren zur herstellung von neuen tricyclischen verbindungen und ihren saeure- additionssalzen
DE2166662C3 (de) Dibenzothiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2043188A1 (de) Neue Oxazolindenvate, ihre Her stellung und Verwendung
CH579565A5 (en) Imidazolin-2-ylamino-2,1,3-benzothiadiazoles prodn. - by cyclising corresp. beta aminoethyl (thio) ureas, active against muscle tremors and rigor
EP0035711B1 (de) 10-substituierte 5-Cyanmethylen-dibenzo(a,d)-cycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel
CH594660A5 (en) Dibenzo (b,e)thiepin-11(6H)-ylidene propylene diamines
CH594659A5 (en) Dibenzo (b,e)thiepin-11(6H)-ylidene propylene diamines
DE2019476A1 (de) Pharmacodynamisch aktive Amide
EP0180889B1 (de) 3-Amino-2,3-dihydro-1-benzoxepin-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2002107A1 (de) Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
DE3431195A1 (de) Neue benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
DE1131679B (de) Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinverbindungen
AT252240B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 3,4-Dihydro-2-benzothiopyranen
AT346343B (de) Verfahren zur herstellung von neuen tricyclischen verbindungen und ihren saeure- additionssalzen
CH595377A5 (en) Dibenzo (b,e)thiepin-11(6H)-ylidene propylene diamines
DE2423897A1 (de) Neue n-(p-fluorbenzoylpropyl)-4- piperidylamide und verfahren zu ihrer herstellung
DE2445335A1 (de) Neue organische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
CH595378A5 (en) Dibenzo (b,e)thiepin-11(6H)-ylidene propylene diamines

Legal Events

Date Code Title Description
OHJ Non-payment of the annual fee