DE2512046A1 - TRICYCLIC LINKS - Google Patents
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Description
PATENTANWALT DR FRANZPATENT ADVOCATE DR FRANZ
18. Man 197518. Man 1975
RAN 4021/13RAN 4021/13
Die vorliegende Erfindung betrifft tricyclische Verbindungen der allgemeinen FormelThe present invention relates to tricyclic compounds of the general formula
N"iCH2)3"N\ N " iCH 2 ) 3" N \
C Hr 2 5CH r 2 5
worin X ein Schwefelatom oder die Sulfonylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder die
Methylgruppe darstellt,
sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen.wherein X represents a sulfur atom or the sulfonyl group and R represents a hydrogen atom or the methyl group,
and acid addition salts of these compounds.
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Als repräsentative Vertreter der erfindungsgemässen neuen Verbindungsklasse können genannt werden:Representative representatives of the new class of compounds according to the invention can be mentioned:
N,N-Diäthyl-N·-(dibenzofb,e] thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin, N, N-diethyl-N - (dibenzofb, e] thiepin-11 (6H) -ylidene) -1,3-propanediamine,
N,N-Diäthyl-N1-(2-methyl-dibenzo[b,ejthiepin-ll(6H) yliden)-1,3-propandiamin, N, N-diethyl-N 1 - (2-methyl-dibenzo [b, ejthiepin-II (6H) ylidene) -1,3-propanediamine,
N,N-Diäthyl-N'-(4-methyl-dibenzo[b,ej thiepin-11 (6H) yliden)-1,3-propandiamin undN, N-diethyl-N '- (4-methyl-dibenzo [b, ej thiepin-11 (6H) ylidene) -1,3-propanediamine and
N, N-Diäthyl-N1-(dibenzo[b,e]thiepin-ll(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-5,5-dioxid, N, N-diethyl-N 1 - (dibenzo [b, e] thiepin-II (6H) -ylidene) -1,3-propanediamine-5,5-dioxide,
sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen, wobei die erstgenannte Verbindung und deren Säureadditionssalze bevorzugt sindand acid addition salts of these compounds, the former being Compound and their acid addition salts are preferred
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen FormelThe compounds of the formula I are prepared according to the invention by a compound of the general formula
IIII
worin X und R die obige Bedeutung haben, mit N,N-Diäthyl-l,3-propandiamin in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels umsetzt, oder dass man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X ein Schwefelatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formelwherein X and R have the above meaning, with N, N-diethyl-l, 3-propanediamine in the presence of one Reacts dehydrating agent, or that to prepare a compound of the formula I in which X is a sulfur atom represents a compound of the general formula
N-ICHS-YN-ICHS-Y
2 ά 2 ά
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worin R die obige Bedeutung hat und Y eine austretende Gruppe darstellt,where R has the above meaning and Y is a leaving group,
mit Diäthylamin umsetzt, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formelwith diethylamine, or that one is a compound of the general formula
IVIV
worin X und R die obige Bedeutung haben,where X and R have the above meaning,
desoxygeniert, oder dass man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X ein Schwefelatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formeldeoxygenated, or that for the preparation of a compound of the formula I in which X represents a sulfur atom, a compound the general formula
HN-(CH) -HN- (CH) -
CH 2*5CH 2 * 5
worin R die obige Bedeutung hat,where R has the above meaning,
dehydriert, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formeldehydrated, or that one is a compound of the general formula
R VIR VI
N-(CH2J3-NHC2H5 N- (CH 2 J 3 -NHC 2 H 5
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worin X und R die obige Bedeutung haben,where X and R have the above meaning,
äthyliert, und dass man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I erwünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.ethylated, and that the compound of the general formula I obtained, if desired, in an acid addition salt convicted.
Die Ketone der Formel II gehören einer bekannten Verbindungsklasse an und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.The ketones of the formula II belong to a known class of compounds and can be prepared in a manner known per se.
Als Dehydratisierungsmittel können Lewis-Säuren, insbesondere die Halogenide eines Elementes aus der III., IV., V. and VIII. Gruppe des Periodischen Systems verwendet werden,Lewis acids, in particular the halides of an element from Group III, IV, V and VIII of the Periodic Table are used,
Als Beispiele hierfür können genannt werden aus der III. Gruppe des Periodischen Systems: Bortrifluorid, Bortrishlorid und AluminiumtrichloridExamples from III. Group of the periodic table: Boron trifluoride, boron trishloride and aluminum trichloride
aus der IV. Gruppe des Periodischen Systems: Titantetrachlorid, Germanlumtetrachloarid, Zinntetrachlorid, Sirkoniumtetrachlorid, from group IV of the periodic system: titanium tetrachloride, germanlum tetrachloride, tin tetrachloride, sirkonium tetrachloride ,
aus der V. Gruppe des Periodischen Systems: Ärsentrichlorid, Antimontrichlorid und Antimonpentachlorid, from the V group of the periodic system: arsenic trichloride, antimony trichloride and antimony pentachloride,
aus der VIII» Gruppe des Periodischen Systems: Ferrichlorid.from group VIII of the periodic system: ferric chloride.
Von den genannten Lewis-Säuren nehmen das Titantetrachlorid sowie das Antimontrichlorid eine Vorzugsstellung ein.Of the Lewis acids mentioned, titanium tetrachloride and antimony trichloride occupy a preferred position.
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Die mit Hilfe eines der genannten Dehydratisierungsmittel verlaufende Verknüpfung der Ketone der allgemeinen Formel II mit N,N-Diäthyl-l,3-propandiamin wird zweckmässig inThe linking of the ketones of the general formula II with the aid of one of the dehydrating agents mentioned with N, N-diethyl-l, 3-propanediamine is expedient in
der Weise durchgeführt, dass man die beiden Komponenten in einem Lösungsmittel mit dem gewählten Kondensationsmittel in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich reagieren lässt.done in such a way that one can put the two components in a solvent with the selected condensing agent in one between room temperature and boiling point the temperature range of the reaction mixture can react.
Die Wahl des Lösungsmittels wird von den Lösungseigenschaften des eingesetzten Ketons der Formel II bestimmt. Geeignet sind u.a. z.B. ätherische Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, cyclische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Mesitylen, oder auch chlorierte Kohlenwasserstoffe, von diesen insbesondere das Methylenchlorid. Die als Kondensationsmittel verwendete Lewis-Säure wird tunlich ebenfalls in gelöster Form eingesetzt. Zweckmässig verwendet man hierzu das für das Keton verwendete Lösungsmittel. Setzt man z.B. Titantetrachlorid als Kondensationsmittel ein, so verwendet man vorzugsweise Diäthyläther, Benzol oder Toluol als Lösungsmittel.The choice of solvent is determined by the solution properties of the ketone of the formula II used. For example, ethereal solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, cyclic hydrocarbons, such as cyclohexane, benzene, toluene or mesitylene, or also chlorinated hydrocarbons, of these in particular the methylene chloride. The Lewis acid used as a condensing agent is also dissolved if possible Form used. The solvent used for the ketone is expediently used for this purpose. If, for example, titanium tetrachloride is used as a condensing agent, diethyl ether, benzene or toluene is preferably used as the solvent.
Das bei der Reaktion gebildete, der Lewis-Säure entsprechende Oxid wird abgetrennt. Es kann gegebenenfalls in das betreffende Halogenid zurückverwandelt und erneut als Kondensationsmittel eingesetzt werden.The oxide corresponding to the Lewis acid formed in the reaction is separated off. It can optionally be in the halide in question can be converted back and used again as a condensing agent.
Die in den Ausgangsverbindungen der Formel III vorhandene austretende Gruppe Y stellt vorzugsweise ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, eine niedere Alkansulfonyloxygruppe, z.B. Methansulfonyloxy (Mesyloxy) oder eine gegebenenfalls durch niederes Alkyl oder durch Halogen substituierte Benzolsulfonyloxygruppe, z.B. Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy (Tosyloxy) oder p-Brombenzolsulfonyloxy (Brosyloxy),The leaving group Y present in the starting compounds of the formula III preferably represents a halogen atom, e.g. chlorine or bromine, a lower alkanesulfonyloxy group, e.g. methanesulfonyloxy (mesyloxy) or an optionally benzenesulfonyloxy group substituted by lower alkyl or by halogen, e.g. benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy (Tosyloxy) or p-bromobenzenesulfonyloxy (brosyloxy),
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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III gehören einer bekannten Verbindungsklasse an und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise dadurch, dass man als Ausgangsverbindung das entsprechende, gegebenenfalls ringsubstituierte, tricyclische Keton der Formel II zunächst mit 3-Amino-l-propanol unter Wasserabspaltung kondensiert und das erhaltene N-(3-Hydroxypropyl)-imin halogeniert, mesyliert oder tosyliert, was z.B. in der Weise geschehen kann, dass man die vorstehend genannte Verbindung beispielsweise mit p-Toluolsulfonylchlorid tunlich in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, bei Raumtemperatur umsetzt.The starting compounds of the general formula III belong to a known class of compounds and can in can be prepared in a known manner, for example by using the corresponding, optionally ring-substituted, tricyclic ketone of the formula II first with 3-amino-1-propanol with elimination of water condensed and the N- (3-hydroxypropyl) imine obtained halogenated, mesylated or tosylated, which can be done, for example, in such a way that the above-mentioned compound for example with p-toluenesulfonyl chloride possible in an organic solvent, e.g. in a hydrocarbon, like benzene, reacts at room temperature.
Diäthylamin lässt sich in einfacher Weise mit einer Verbindung der Formel III, z.B. mit der entsprechenden Halogen-, Mesyloxy- oder Tosyloxy-verbindung, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Kalium- oder Natriumcarbonat, beispielsweise in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol, wie Aethanol, oder auch in einem cyclischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder Xylol, verknüpfen. Als säurebindendes Mittel bzw. Lösungsmittel kann ebenfalls ein üeberschuss an Diäthylamin verwendet, werden, wobei die Umsetzung mit Vorteil unter Druck durchgeführt wird. Die Temperatur der Umsetzung der Ausgangsverbindung der Formel III mit Diäthylamin liegt vorzugsweise zwischen der Raum- und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.Diethylamine can be in a simple manner with a compound of the formula III, for example with the corresponding Halogen, mesyloxy or tosyloxy compound, optionally in the presence of an acid-binding agent, e.g. in the presence of potassium or sodium carbonate, for example in an organic solvent, for example in a lower alkanol, such as ethanol, or in a cyclic hydrocarbon such as toluene or xylene, link. As an acid-binding agent or solvent can also be an excess of Diethylamine can be used, the reaction advantageously being carried out under pressure. The temperature of the The reaction of the starting compound of the formula III with diethylamine is preferably between room and boiling temperature of the reaction mixture.
Die als Ausgangssubstanz eingesetzten K-Oxide der allgemeinen Formel IV gehören einer bekannten Verbindungsklasse an und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden»The K-oxides used as the starting substance of the general Formula IV belong to a known class of compounds and can be prepared in a manner known per se »
Die Desoxygenierung dieser N'-Oxide su den gewünschten Iminen der allgemeinen Formel I wird in an sich bekannter Weise mit Hilfe einer dreiwertigen, reduzierenden Phosphor-The deoxygenation of these N'-oxides su the desired Imines of general formula I are known in a manner with the help of a trivalent, reducing phosphorus
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verbindung, z.B. mit einem Tri-nieder-alkyl-phosphit, wie Triäthylphosphit, mit einem Tris-(di-nieder-alkylamino)-phosphin, wie Tris- (dimethylamine?) -phosphin, mit Triphenylphosphin oder mit einem Phosphortrihalogenid,wie Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid, zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in einem cyclischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder auch in Diäthylenglykoldimethyläther, in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich durchgeführt.compound, e.g. with a tri-lower-alkyl-phosphite, such as Triethyl phosphite, with a tris (di-lower-alkylamino) -phosphine, like tris- (dimethylamine?) -phosphine, with triphenylphosphine or with a phosphorus trihalide such as phosphorus trichloride or phosphorus tribromide, conveniently in an organic solvent, e.g. in a cyclic hydrocarbon, such as benzene or toluene, or in a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform, or in diethylene glycol dimethyl ether, in one between room temperature and the boiling point of the reaction mixture performed temperature range.
Die als Ausgangssubstanzen eingesetzten Amine der allgemeinen Formel V sind bekannte Verbindungen, die sich wie
folgt zu den gewünschten Iminen der allgemeinen Formel I dehydrieren lassen: Man behandelt z.B. die in einem
organischen Lösungsmittel, z.B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff,
wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder in einem cyclischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, gelösten
Amine der allgemeinen Formel V in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches
liegenden Temperaturbereich mit einem Alkalihypohalogenit, insbesondere Natriumhypochlorit, zweckmässig in Gegenwart
eines Lösungsmittels, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan,bei etwa O bis etwa 100 C, vornehi
unterhalb der Raumtemperatur.The amines of the general formula V used as starting substances are known compounds which can be dehydrogenated to the desired imines of the general formula I as follows: For example, they are treated in an organic solvent, for example in a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform, or in a cyclic hydrocarbon such as benzene or toluene, dissolved amines of the general formula V in a temperature range between room temperature and the boiling point of the reaction mixture with an alkali hypohalite, in particular sodium hypochlorite, advantageously in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran or dioxane, at about 0 to about 100 C, above
below room temperature.
etwa 0 bis etwa 100 C, vornehmlich bei einer Temperaturabout 0 to about 100 C, primarily at one temperature
Die Reaktion verläuft intermediär über ein nicht fassbares Halogenid der allgemeinen FormelThe reaction takes place as an intermediate via a non-detectable halide of the general formula
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in der R die oben gegebene Bedeutung hat und Z ein Halogenatom darstellt,in which R has the meaning given above and Z represents a halogen atom,
welches in statu nascendi unter den genannten Bedingungen dehydrohalogeniert wird.which is dehydrohalogenated in statu nascendi under the conditions mentioned.
Die Herstellung der erfindungsgsiaäss eingesetzten sekundären Amine ä&t formel VI kann aus einem Keton der Formal II und N-Aethyl-l,3-propsndiamin in Analogie zur oben beschriebenen Herstellung der Endprodukte der Formel I aus Ketonen der Formel II und N^M-Diäthyl-l^S-propandiamin erfolgen. The preparation of the erfindungsgsiaäss used secondary amines ä t formula VI may be prepared from a ketone of the formal II and N-ethyl-l, 3-propsndiamin in analogy to the above-described production of the end products of formula I from ketones of the formula II and N ^ M-diethyl- l ^ S-propanediamine.
Die erfindungsgemässe Aethylieruag der sekundären Amine der Formel VI erfolgt in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit Aethylierungsmitteln, z.B. mit einer Verbindung der FormelThe ethylation of the secondary amines according to the invention of the formula VI is carried out in a manner known per se by treatment with ethylating agents, e.g. with a compound the formula
C2H5Y VIIC 2 H 5 Y VII
in der Y eine austretende Gruppe darstellt.in which Y represents a leaving group.
Die austretende Gruppe Y hat die gleiche Bedeutung wie oben für die Formel III angegeben. Nach einer anderen Ausführungsform verwendet man Diäthylsulfat. Die erfindungsgemässe Aethylierung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie z.B. in einem niederaliphatischen Keton, wie Aceton oder Methyläthylketon, in einem Aether, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in einem chlorierten niederaliphatischen Kohlen-The leaving group Y has the same meaning as given above for the formula III. According to another embodiment diethyl sulfate is used. The invention Ethylation is preferably carried out in an inert organic solvent, such as in a lower aliphatic ketone, such as acetone or methyl ethyl ketone, in an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran or Dioxane, in a chlorinated lower aliphatic carbon
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wasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol.hydrogen such as chloroform or methylene chloride, or an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, sie liegt zweckmässig im Bereiche zwischen etwa Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.The reaction temperature is not critical; it is expediently in the range between about room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
Die erhaltenen Imine der Formel I bilden Mono- oder Di-Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, z.B. mit Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Oxalsäure, Trifluoressigsäure oder Aethansulfonsäure.The resulting imines of the formula I form mono- or di-acid addition salts with inorganic or organic ones Acids, e.g. with hydrobromic acid, hydrochloric acid, Oxalic acid, trifluoroacetic acid or ethanesulfonic acid.
Die Basen der Formel I sind in Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid, in aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, in Aethern, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran,oder auch in niederen Alkanolen, wie Methanol oder Aethanol, relativ gut löslich und in Wasser relativ unlöslich.The bases of formula I are in dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, in chlorinated hydrocarbons, e.g. Chloroform, methylene chloride, in aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene, in ethers such as diethyl ether or Tetrahydrofuran, or in lower alkanols, such as Methanol or ethanol, relatively soluble and relatively insoluble in water.
Die Säureadditionssalze der Basen der Formel I sind zum Teil kristalline, feste Substanzen. Sie sind in Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid und in Alkanolen, wie Methanol oder Aethanol, und z.T. auch in Chloroform, Methylenchlorid und Wasser gut löslich. Sie sind in Benzol, Aether und Petroläther relativ unlöslich.Some of the acid addition salts of the bases of the formula I are crystalline, solid substances. They are in dimethyl sulfoxide and dimethylformamide and in alkanols, such as methanol or ethanol, and partly also in chloroform, methylene chloride and easily soluble in water. They are relatively insoluble in benzene, ether and petroleum ether.
Die neuen Imine der Formel I sowie deren Säureadditionssalze sind diuretisch wirksam und können in der Humanmedizin als Diuretica verwendet werden. Die diuretische Wirkung kann an Hand des folgenden Tests ermittelt werden.The new imines of the formula I and their acid addition salts are diuretically active and can be used in human medicine used as diuretics. The diuretic effect can be determined using the following test.
Der Versuch erfolgt an wachen, episiotomierten Hunden (8,6 - 10,6 kg). Den Versuchstieren wird das Futter am Vorabend des Versuches entzogen, jedoch Leitungswasser bis Versuchsbeginn ad libitum gegeben. Am Versuchstag wird die Harnblase katheterisiert.The experiment is carried out on conscious, episiotomized dogs (8.6-10.6 kg). The feed is withdrawn from the test animals on the evening before the test, but tap water up to Start of experiment given ad libitum. The urinary bladder is catheterized on the day of the experiment.
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Zunächst werden den Tieren 5 ml/kg Wasser mit einem Gehalt an Natriumchlorid von 0,9% p.o. verabreicht. Zwei Stunden danach wird einer Versuchsgruppe die Test-Substanz in Gelatinekapseln verabreicht, während einer Kontrollgruppe Leerkapseln verabreicht werden. Gleichzeitig wird den beiden Gruppen Wasser mit einem Gehalt an Natriumchlorid von 0,9% in einer Menge, welche dem vor Verabreichung der Gelatinekapseln ausgeschiedenen Urinvolumen entspricht, verabreicht. Der Urin wird während einer Zeitspanne von sechs Stunden in stündlichen Abständen entnommen, gemessen und auf Natrium- und Kaliumionen analysiert. Die stündlichen Einzelwerte (ml/kg/6 Stunden bzw. Milliäquivalent/kg/6 Stunden) werden zusammengezählt und den entsprechenden sechsstündigen Ausscheidungen der Kontrollgruppe gegenübergestellt. Die Absolutwerte werden in Relativwerte umgerechnet, wobei die Kontrollen jeweils gleich 100 gesetzt werden. Hierbei ergibt sichFirst, the animals are given 5 ml / kg of water with a sodium chloride content of 0.9% p.o. administered. Two Hours later, the test substance is administered to a test group in gelatin capsules, while a control group Empty capsules are administered. At the same time, the two groups are given water with a sodium chloride content of 0.9% administered in an amount which corresponds to the volume of urine excreted prior to administration of the gelatin capsules. The urine is taken at hourly intervals over a period of six hours, measured and checked for sodium and potassium ions analyzed. The hourly individual values (ml / kg / 6 hours or milliequivalent / kg / 6 hours) are totaled and compared to the corresponding six-hour excretions of the control group. The absolute values are converted into relative values, with the controls being set equal to 100 in each case. This results in themselves
bei Verabreichung von 4 mg/kg N,N-Diäthyl-N1-(dibenzo £b,ej thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-oxalat,on administration of 4 mg / kg N, N-diethyl-N 1 - (dibenzo £ b, ej thiepin-11 (6H) -ylidene) -1,3-propanediamine oxalate,
eine Harnausscheidung von 408%, eine Natriumausscheidung von 481% und eine Kaliumausscheidung von 125% gegenüber den Kontrollen (100%);urinary excretion of 408%, sodium excretion of 481% and potassium excretion of 125% versus controls (100%);
bei Verabreichung von 2 mg/kg Ν,Ν-Diäthyl-N1-(4-methyldibenzo(b,e] thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiaminoxalat upon administration of 2 mg / kg Ν, Ν-diethyl-N 1 - (4-methyldibenzo (b, e] thiepin-11 (6H) -ylidene) -1,3-propanediamine oxalate
eine Harnausscheidung von 279%, eine Natriumausscheidung von 325% und eine Kaliumausscheidung von 122% gegenüber den Kontrollen.urinary excretion of 279%, sodium excretion of 325% and potassium excretion of 122% the controls.
Die mengenmässige Anwendung der Imine der Formel 1 in der Humanmedizin schwankt je nach der eingesetzten Substanz in weiten Bereichen. Im allgemeinen beträgt die Tagesmenge bei oraler Verabreichung eine Wirkstoffmenge von etwa 50 mg bis etwa 150 mg.The quantitative application of the imines of formula 1 in human medicine varies widely depending on the substance used. In general, the daily amount is when administered orally, an amount of active ingredient of about 50 mg up to about 150 mg.
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- Il -- Il -
Die Imine der Formel I können in Form pharmazeutischer Präparate, die diese Verbindungen oder ihre Salze in Mischung mit für die enterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägern, wie z.B. Gelatine, Gummi-arabicum, Milchzucker, Stärke, pflanzliche ,The imines of the formula I can be in the form of pharmaceutical preparations which contain these compounds or their salts as a mixture with pharmaceutical, organic or inorganic inert carriers suitable for enteral administration, e.g. Gelatin, gum arabic, lactose, starch, vegetable,
Verarbeitet werden.Are processed.
OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten;/Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Drag§es oder Kapseln, vorliegen. Die Präparate enthalten gegebenenfalls Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgier-Mittel, oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes. Sie können auch noch zusätzlich andere therapeutisch aktive Stoffe enthalten.Contain oils, polyalkylene glycols, petrolatum, etc .; / The pharmaceutical preparations can, for example, be in the form of tablets, dragées or capsules. The preparations optionally contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, or salts for changing the osmotic pressure. They can also contain other therapeutically active substances.
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113 g Dibenzo£b,ejthiepin-11(6H)-on werden unter Rühren bei Raumtemperatur in 2,5 1 abs. Toluol gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 585 g N,N-Diäthyl-1,3-propandiamin auf O C gekühlt und tropfenweise mit 110 ml Titantetrachlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach auf 0 C abgekühlt, mit 3 1 Wasser hydrolysiert und filtriert. Der Filterkuchen wird zweimal mit 300 ml Aether gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Lösung mit Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werdan mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft« Das zurückbleibende N,N-Diäthyl-N1™ (a±benzo[b,ej thiepin-11 (6H) -yliden) -1,3-propandiamin (165,1 g;Isomerengemisch) wird in Aceton aufgenommen und mit einer Lösung von 113 g Äethansulfonsäure (95%, 5% H3O) in 100 ml Aceton versetzt. Das kristallin ausfallende Diäthansulfonat (226 g) schmilzt nach Umkristallisieren aus Äceton/Methanol bei 177-179 Co Las entsprechende Mono tr i fluor acetal; schmilzt bei il8-119°C113 g of dibenzo £ b, ejthiepin-11 (6H) -one are mixed with stirring at room temperature in 2.5 l abs. Toluene dissolved. After adding 585 g of N, N-diethyl-1,3-propanediamine, the solution is cooled to OC and 110 ml of titanium tetrachloride are added dropwise. The reaction mixture is stirred for 18 hours at room temperature, then cooled to 0 ° C., hydrolyzed with 3 l of water and filtered. The filter cake is washed twice with 300 ml of ether. The organic phase is separated off and the aqueous solution is extracted with ether. The combined organic extracts Werdan with a saturated aqueous sodium chloride solution, evaporated, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure (thiepin-11 -ylidene (6H) a ± benzo [b, ej) "The residual N, N-diethyl-N 1 ™ - 1,3-propanediamine (165.1 g; mixture of isomers) is taken up in acetone and a solution of 113 g of ethanesulfonic acid (95%, 5% H 3 O) in 100 ml of acetone is added. The diethansulfonate (226 g) which precipitates out in crystalline form melts after recrystallization from acetone / methanol at 177-179 Co Las corresponding monotrifluoro acetal; Melts at il8-119 ° C
In analoger Weise können hergestelt werden: aus 4-Methyldibenzo£b,e)thiepin-11(6H)-on und N,N-The following can be prepared in an analogous manner: from 4-methyldibenzo £ b, e) thiepin-11 (6H) -one and N, N-
Diäthyl-1,3-propandiamin
das N,N-Diäthyl-N'-(4-methyldibenzo£b,eJ thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin,
Fp. = 174-176°C (Oxalat);Diethyl 1,3-propanediamine
the N, N-diethyl-N '- (4-methyldibenzo £ b, eJ thiepin-11 (6H) -ylidene) -1,3-propanediamine, mp = 174-176 ° C (oxalate) ;
aus Dibenzoj[b,ejthiepin-11 (6H)-on-5,5-dioxid und N, N-from dibenzoj [b, ejthiepin-11 (6H) -one-5,5-dioxide and N, N-
Diäthyl-1,3-propandiamin
das Ν,Ν-Diäthyl-N1-(dibenzofb,ejthiepin-11(6H)-yliden)-Diethyl 1,3-propanediamine
the Ν, Ν-diethyl-N 1 - (dibenzofb, ej thiepin-11 (6H) -ylidene) -
Fp. = 114-117°C (Oxalat); Mp = 114-117 ° C (oxalate);
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aus 2-Methyldibenzo[b,e]thiepin-ll(6H)-on und N,N-from 2-methyldibenzo [b, e] thiepin-II (6H) -one and N, N-
Diäthyl-1,3-propandiamin
das Ν,Ν-Diäthyl-N1-(2-methyldibenzo [b,e]thiepin-11 (6H)-yliden)-1,3-propandiamin,
Fp. = 154-157°C (Oxalat).Diethyl 1,3-propanediamine
the Ν, Ν-diethyl-N 1 - (2-methyldibenzo [b, e] thiepin-11 (6H) -ylidene) -1,3-propanediamine, mp = 154-157 ° C (oxalate).
8,6 g rohes 3- [(Dibenzo [b,e] thiepin-11 (6H) -yliden) amino]-propyl-tosylat werden in einem Autoklaven mit 40 ml Diäthylamin 16 Stunden auf 7O°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Aether gelöst. Die Aetherlösung wird mit3-n wässeriger Salzsäure extrahiert. Der wässerige Extrakt wird mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung über Aluminiumoxid mit Toluol als Eluierungsmittel erhält man Ν,Ν-Diäthyl-N1-(dibenzo [b,ej thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin, das mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch ist.8.6 g of crude 3- [(dibenzo [b, e] thiepin-11 (6H) -ylidene) amino] propyl tosylate are heated to 70 ° C. in an autoclave with 40 ml of diethylamine for 16 hours. After cooling, the reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is dissolved in ether. The ether solution is extracted with 3N aqueous hydrochloric acid. The aqueous extract is made alkaline with sodium carbonate and extracted with ether. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. After chromatographic purification over aluminum oxide with toluene as the eluent, Ν, Ν-diethyl-N 1 - (dibenzo [b, ej thiepin-11 (6H) -ylidene) -1,3-propanediamine, which with the compound obtained according to Example 1, is obtained is identical.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 3-[(Dibenzo[b,e] thiepin-11(6H)-yliden)-aminoJ-propyl-tosylat kann wie folgt hergestellt werden:The 3 - [(dibenzo [b, e] thiepin-11 (6H) -ylidene) -aminoJ-propyl-tosylate can be used as follows getting produced:
30,0 g Dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-on wird mit 300 ml 3-Amino-l-propanol auf 180 C erhitzt. Nach 2-stündigem Abdestillieren des gebildeten Wassers sowie des überschüssigen Amins wird der Rückstand abgekühlt, mit Methylenchlorid verdünnt und mehrmals mit destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung über Kieselgel mit Toluol als Eluierungsmittel erhält man 3- [(Dibenzo[b,e] thiepin-11(6H)-yliden)-amino]-l-propanol.30.0 g of dibenzo [b, e] thiepin-11 (6H) -one is added to 300 ml 3-Amino-1-propanol heated to 180 ° C. After 2 hours Distilling off the water formed and the excess amine, the residue is cooled with methylene chloride diluted and washed several times with distilled water. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated. After purification by chromatography on silica gel with toluene as the eluent, 3- [(dibenzo [b, e] thiepin-11 (6H) -ylidene) amino] -1-propanol.
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1V1V
2B120462B12046
10,0 g 3-[(Dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-yliden)-amino]-lpropanol in 30 ml absolutem Pyridin werden bei 0 C innerhalb 1 Stunde mit 9,0 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde bei 0 C gerührt und anschliessend 16 Stunden bei dieser Temperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser versetzt. Die organische Phase wird mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält rohes 3- {(Dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-yliden)-amino]-propyl-tosylat, das ohne weitere Reinigung in die obige Reaktion eingesetzt werden kann.10.0 g of 3 - [(dibenzo [b, e] thiepin-11 (6H) -ylidene) amino] propanol in 30 ml of absolute pyridine, 9.0 g of p-toluenesulfonyl chloride are added at 0 ° C. over the course of 1 hour. the The solution is stirred for 1 hour at 0 ° C. and then left to stand at this temperature for 16 hours. The reaction mixture is diluted with methylene chloride and with water offset. The organic phase is washed with aqueous sodium bicarbonate solution washed, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. One gets raw 3- {(Dibenzo [b, e] thiepin-11 (6H) -ylidene) -amino] -propyl-tosylate, which can be used in the above reaction without further purification.
1,0 g Phosphortrichlorid in 20 ml Toluol wird mit 1,4 g Ν,Ν-Diäthyl-N1-(dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-N'-oxid in 10 ml absolutem Toluol tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann vorsichtig mit einer wässerigen Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt. Das Ganze wird mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal über Aluminiumoxid mit Toluol chromatographisch gereinigt. Man erhält Ν,Ν-Diäthyl-N1-(dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin, das mit der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung identisch ist.1.0 g of phosphorus trichloride in 20 ml of toluene is mixed with 1.4 g of Ν, Ν-diethyl-N 1 - (dibenzo [b, e] thiepin-11 (6H) -ylidene) -1,3-propanediamine-N'- oxide in 10 ml of absolute toluene was added dropwise. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at room temperature and then carefully made alkaline with an aqueous sodium carbonate solution. The whole thing is extracted with ether. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography twice over aluminum oxide with toluene. Ν, Ν-diethyl-N 1 - (dibenzo [b, e] thiepin-11 (6H) -ylidene) -1,3-propanediamine, which is identical to the compound prepared according to Example 1, is obtained.
Das als Ausgangsverbindung verwendete N,N-Diäthy-1-Hs-(dibenzo [b,e]thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiaff.in-M'-oxid kann wie folgt hergestellt werden:The N, N-diethy-1-H s - (dibenzo [b, e] thiepin-11 (6H) -ylidene) -1,3-propandiaff.in-M'-oxide used as the starting compound can be prepared as follows:
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19,7 g Dibenzo [b,e]thiepin-11(6H)-on und 14,6 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 350 ml Pyridin werden 16 Stunden unter Rückflussbedingungen gerührt. Nach Zugabe von weiteren 7,3 g Hydroxylamin-hydrochlorid wird das Ganze noch 5 Stunden unter Rückflussbedingungen gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und über Aluminiumoxid mit Chloroform und Chloroform:Methanol (97:3) als Eluierungsmittel chromatographisch gereinigt. Das gereinigte Produkt wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält Dibenzo[b,e]thiepin-11(6H) on-oxim vom Schmelzpunkt 241-243°C.19.7 g of dibenzo [b, e] thiepin-11 (6H) -one and 14.6 g of hydroxylamine hydrochloride in 350 ml of pyridine are stirred for 16 hours under reflux conditions. After adding a further 7.3 g Hydroxylamine hydrochloride is stirred for a further 5 hours under reflux conditions. The reaction mixture is evaporated and chromatographed on aluminum oxide with chloroform and chloroform: methanol (97: 3) as eluent cleaned. The purified product is recrystallized from acetone. Dibenzo [b, e] thiepin-11 (6H) one oxime is obtained from melting point 241-243 ° C.
1,65 g Natrium in 60 ml absolutem Aethanol werden mit 11,4 g Dibenzo [b,e]thiepin-ll(6H)-on-oxim in 60 ml absolutem Aethanol tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 50 C gerührt und anschliessend auf 5-10 C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird nun mit 15,3 g 3-(Diäthylamino)-propylchlorid tropfenweise versetzt, anschliessend 16 Stunden bei 50 C gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird über Aluminiumoxid mit Chloroform chromatographisch gereinigt. Man eluiert zuerst ein Nebenprodukt und anschliessend das gewünschte N,N-Dläthyl-N'-(dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-yliden)-l,3-propandiamin-N'-oxid, welches direkt in die obige Reaktion eingesetzt werden kann.1.65 g of sodium in 60 ml of absolute ethanol are mixed with 11.4 g of dibenzo [b, e] thiepin-II (6H) -one oxime in 60 ml of absolute Ethanol added dropwise. The mixture is stirred for 3 hours at 50.degree. C. and then cooled to 5-10.degree. 15.3 g of 3- (diethylamino) propyl chloride are then added dropwise to the reaction mixture, followed by 16 hours stirred at 50 ° C. and then evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in chloroform with water washed, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue thus obtained is purified by chromatography on aluminum oxide with chloroform. A by-product is eluted first and then the desired N, N-diethyl-N '- (dibenzo [b, e] thiepin-11 (6H) -ylidene) -l, 3-propanediamine-N'-oxide, which can be used directly in the above reaction.
0,6 g Phosphortrichlorid in 30 ml absolutem Toluol werden mit 0,6 g Ν,Ν-Diäthyl-N1-(dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-N1,5,5-trioxid in 20 ml absolutem Toluol tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 60-70 C gerührt, anschliessend auf Zimmertemperatur0.6 g of phosphorus trichloride in 30 ml of absolute toluene are mixed with 0.6 g of Ν, Ν-diethyl-N 1 - (dibenzo [b, e] thiepin-11 (6H) -ylidene) -1,3-propanediamine-N 1 , 5,5-trioxide in 20 ml of absolute toluene was added dropwise. The reaction mixture is stirred for 1 hour at 60-70 ° C., then to room temperature
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_ 16 __ 16 _
abgekühlt und vorsichtig mit wässeriger Natriumcarbonatlösung versetzt. Nach Eguilibrierung der beiden Phasen wird die wässerige Phase abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid mit Chloroform chromatographisch gereinigt. Man erhält N,N-Diäthyl-N·-(dibenzo [b,e]thiepin-ll(6H) yliden)-l,3-propandiamin-5,5-dioxid, das mit der gemäss Beispiel 2 erhaltenen Verbindung identisch ist.cooled and carefully with aqueous sodium carbonate solution offset. After equilibration of the two phases, the aqueous phase is separated off and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extract is dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue will purified by chromatography on aluminum oxide with chloroform. N, N-diethyl-N · - (dibenzo [b, e] thiepin-II (6H) ylidene) -1, 3-propanediamine-5,5-dioxide, which is identical to the compound obtained in Example 2.
Das in der obigen Umsetzung verwendete N,N-Diäthyl-N'-(dibenzo [b,e j thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-N',5,5-trioxid kann wie folgt hergestellt werden:The N, N-diethyl-N '- (dibenzo [b, ej thiepin-11 (6H) -ylidene) -1,3-propanediamine-N', 5,5-trioxide used in the above reaction can be prepared as follows :
11,3 g Dibenzo [b,e]thiepin-11(6H)-on-5,5-dioxid und 7,3 g Hydroxylamin-hydrochlorid werden in 170 ml absolutem Pyridin über Nacht unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, mit etwas Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Dibenzo [b,ejthiepin-11(6H)-on-oxim-5,5-dioxid wird aus Aceton umkristallisiert und schmilzt dann bei 2O4-2O6°C.11.3 g of dibenzo [b, e] thiepin-11 (6H) -one-5,5-dioxide and 7.3 g of hydroxylamine hydrochloride are in 170 ml of absolute Pyridine heated under reflux conditions overnight. The reaction mixture is evaporated and a little water is added and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extract is dried over sodium sulfate and evaporated. The dibenzo [b, ejthiepin-11 (6H) -one-oxime-5,5-dioxide obtained in this way is recrystallized from acetone and then melts at 2O4-2O6 ° C.
1,65 g Natrium in 60 ml absolutem Aethanol werden mit 12,8 g Dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-on-oxim-5,5-dioxid in 60 ml absolutem Aethanol tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 50°C gerührt, anschliessend auf 5°C abgekühlt und tropfenweise mit 15,3 g 3-(Diäthylamino)-propylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 50 C gerührt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und mit 3-n wässeriger Salzsäure extrahiert. Der wässerige Extrakt wird mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird1.65 g of sodium in 60 ml of absolute ethanol are with 12.8 g of dibenzo [b, e] thiepin-11 (6H) -one-oxime-5,5-dioxide in 60 ml absolute ethanol added dropwise. The reaction mixture is stirred for 3 hours at 50 ° C., then on The mixture was cooled to 5 ° C. and 15.3 g of 3- (diethylamino) propyl chloride were added dropwise. The reaction mixture is 16 hours stirred at 50 ° C. and then evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in methylene chloride and extracted with 3N aqueous hydrochloric acid. The aqueous extract is made alkaline with sodium carbonate and extracted with methylene chloride. The organic phase will
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- L7 -- L7 -
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid chromatographisch gereinigt, wobei als Eluierungsmittel ein Gemisch von Chloroform:Triäthylamin (99:1) verwendet wird. Man eluiert zuerst ein Nebenprodukt und anschliessend das gewünschte N,N-Diäthyl-N'-(dibenzo£b,e7thiepinll(6H)-yliden)-l,3-propandiamin-Nf,5,5-trioxid, das in der obigen Reaktion direkt verwendet werden kann.dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on aluminum oxide, a mixture of chloroform: triethylamine (99: 1) being used as the eluent. First a by-product is eluted and then the desired N, N-diethyl-N '- (dibenzo £ b, e7thiepinll (6H) -ylidene) -l, 3-propanediamine-N f , 5,5-trioxide, which is described in the above Reaction can be used directly.
2,3g N,N-Diäthyl-N1-(6,11-dihydro-dibenzo[b,ejthiepinll-yl)-l,3-propandiamin werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren mit 6 ml 14-%iger wässeriger Natriumhypochloritlösung tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 40-5O0C gerührt, abgekühlt und mit 100 ml Wasser vermischt. Die organische Phase wird mit Aether extrahiert. Der ätherische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid mit Toluol chromatographisch gereinigt. Man erhält N,N-Diäthyl-N1-(dibenzo[b,e] thiepin-ll(6H)-yliden)-l,3-propandiamin, welches in Aceton aufgenommen und mit einer Lösung von 0,4 g Oxalsäure in 10 ml absolutem Aceton versetzt wird. Man erhält Ν,Ν-Diäthyl-N1-(dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-oxalat vom Schmelzpunkt 13O-133°C.2.3 g of N, N-diethyl-N 1 - (6,11-dihydro-dibenzo [b, ejthiepinll-yl) -l, 3-propanediamine are dissolved in 50 ml of absolute tetrahydrofuran and mixed with 6 ml of 14% strength aqueous sodium hypochlorite solution added dropwise. The reaction mixture is stirred for 4 hours at 40-5O 0 C, cooled and mixed with 100 ml of water. The organic phase is extracted with ether. The essential extract is dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on aluminum oxide with toluene. N, N-diethyl-N 1 - (dibenzo [b, e] thiepin-II (6H) -ylidene) -l, 3-propanediamine is obtained, which is taken up in acetone and mixed with a solution of 0.4 g of oxalic acid in 10 ml of absolute acetone is added. Ν, Ν-Diethyl-N 1 - (dibenzo [b, e] thiepin-11 (6H) -ylidene) -1,3-propanediamine oxalate with a melting point of 130-133 ° C. is obtained.
Das als Ausgangsverbindung verwendete N,N-Diäthyl-N'-(6,11-dihydro-dibenzo [b,e]thiepin-ll-yl)-l,3-propandiamin kann wie folgt hergestellt werden:The N, N-diethyl-N '- (6,11-dihydro-dibenzo [b, e] thiepin-ll-yl) -l, 3-propanediamine can be prepared as follows:
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26,3 g Dibenzo[b,ejthiepin-11(6H)-on in 600 ml Aethanol werden unter Rückflussbedingungen mit 15,6 g Natriumborhydrid und 0,3 g Natriumhydroxid in 65 ml Wasser innerhalb 20 Minuten tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, mit Wasser versetzt und mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e] thiepin-11-ol vom Schmelzpunkt 1O7-1O9°C.26.3 g of dibenzo [b, ejthiepin-11 (6H) -one in 600 ml of ethanol are under reflux conditions with 15.6 g of sodium borohydride and 0.3 g of sodium hydroxide in 65 ml of water over the course of 20 minutes added drop by drop. The reaction mixture is refluxed for 3 hours. The reaction mixture is evaporated, mixed with water and extracted with toluene. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated. 6, ll-dihydro-dibenzo [b, e] is obtained thiepin-11-ol, melting point 107-1O9 ° C.
19,5 g 6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-ol, 25 ml Thionylchlorid und 180 ml absolutes Benzol werden 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und anschliessend mehrmals mit absolutem Benzol versetzt und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene rohe ll-Chlor-6,11-dihydro-dibenzo[b,eJthiepin wird ohne Reinigung weiter verarbeitet.19.5 g 6, ll-dihydro-dibenzo [b, e] thiepin-11-ol, 25 ml Thionyl chloride and 180 ml of absolute benzene are heated under reflux conditions for 2 hours. The reaction mixture is evaporated and then mixed several times with absolute benzene and evaporated. The crude obtained as a residue II-chloro-6,11-dihydro-dibenzo [b, eJthiepin becomes without purification further processed.
17,8 g rohes ll-Chlor-6,11-dihydro-dibenzo[b,e]thiepin, 18,8 g Kaliumcarbonat, 1,0 g Kaliumjodid, 24 g N,N-Diäthyl-1,3-propandiamin und 400 ml absolutes Aceton werden 6 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, mit Wasser versetzt und mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird mit 3-n wässeriger Salzsäure extrahiert, die wässerige Phase mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Der ätherische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene rohe Ν,Ν-Diäthyl-N1-(6,11-dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-yl)-1,3-propandiamin wird zur Reinigung an Aluminiumoxid mit Toluol chromatographiert und anschliessend direkt in der obigen Reaktion verwendet.17.8 g crude II-chloro-6,11-dihydro-dibenzo [b, e] thiepin, 18.8 g potassium carbonate, 1.0 g potassium iodide, 24 g N, N-diethyl-1,3-propanediamine and 400 ml of absolute acetone are heated under reflux conditions for 6 hours. The reaction mixture is evaporated, mixed with water and extracted with ether. The organic phase is extracted with 3N aqueous hydrochloric acid, the aqueous phase is made alkaline with sodium carbonate and extracted with ether. The essential extract is dried over sodium sulfate and evaporated. The crude Ν, Ν-diethyl-N 1 - (6,11-dihydro-dibenzo [b, e] thiepin-11-yl) -1,3-propanediamine obtained is chromatographed on aluminum oxide with toluene for purification and then directly in the above reaction used.
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4,6 g N-Aethy1-N1-(dibenzofb,ejthiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin, 4,5 g Aethyljodid, 4,5 g Kaliumcarbonat und 0,1 g Kaliumiodid werden in 80 ml absolutem Aceton 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Die Aetherlösu'ng wird mit 3-n wässeriger Salzsäure extrahiert. Der wässerige Extrakt wird mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Ν,Ν-Diäthyl-N1-(dibenzo£b,ejthiepin-11 (H)-yliden^l,3-propandiamin kann zur weiteren Reinigung über Aluminiumoxid mit Toluol als Eluierungsmittel chromatographisch gereinigt werden. Die erhaltene Verbindung ist mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch.4.6 g of N-Ethyl-N 1 - (dibenzofb, ejthiepin-11 (6H) -ylidene) -1,3-propanediamine, 4.5 g of ethyl iodide, 4.5 g of potassium carbonate and 0.1 g of potassium iodide are dissolved in 80 ml of absolute acetone heated under reflux conditions for 3 hours. The reaction mixture is diluted with water and extracted with ether. The ether solution is extracted with 3N aqueous hydrochloric acid. The aqueous extract is made alkaline with sodium carbonate and extracted with ether. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The Ν, Ν-diethyl-N 1 - (dibenzo £ b, ejthiepin-11 (H) -ylidene ^ l, 3-propanediamine obtained can be chromatographically purified over aluminum oxide with toluene as the eluent compound obtained according to Example 1 is identical.
Das als Ausgangsverbindung verwendete N-Aethyl-N1-(dibenzo £b,ej thiepin-11 (6H) -yliden)-l,3-propandiamin kann wie folgt hergestellt werden:The N-ethyl-N 1 - (dibenzo £ b, ej thiepin-11 (6H) -ylidene) -1, 3-propanediamine used as the starting compound can be prepared as follows:
9,1 g Dibenzo[b,ejthiepin-11(6H)-on werden unter Rühren mit 40 g N-Aethyl-l,3-propandiamin und 250 ml absolutem Toluol vermischt und bei 0°C mit 8,8 ml Titantetrachlorid tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, anschliessend abgekühlt und mit 250 ml Wasser hydrolysiert. Die erhaltene Suspension wird durch Diatomeenerde filtriert und die wässerige Phase mit Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält rohes N-Aethyl-N1-Öibenzofb,eJthiepin-11(6H) yliden)-l,3-propandiamin, das direkt in der obigen Reaktion verwendet werden kann..9.1 g of dibenzo [b, ejthiepin-11 (6H) -one are mixed with 40 g of N-ethyl-1,3-propanediamine and 250 ml of absolute toluene while stirring, and 8.8 ml of titanium tetrachloride are added dropwise at 0 ° C . The reaction mixture is stirred for 18 hours at room temperature, then cooled and hydrolyzed with 250 ml of water. The suspension obtained is filtered through diatomaceous earth and the aqueous phase is extracted with toluene. The combined toluene extracts are dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. Crude N-ethyl-N 1 -obenzofb, eJthiepin-11 (6H) ylidene) -l, 3-propanediamine is obtained, which can be used directly in the above reaction.
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In der in Beispiel 7 angegebenen Weise erhält man aus N-Aethyl-N'-(dibenzo[b,e3thiepin-ll(6H)-yliden)-l/3-propandiamin-5,5-dioxid das N,N-Diäthyl-N'-(dibenzo[b,ejthiepin-ll (6H)-yliden)-l,3-propandiamin-5,5-dioxid, das mit der gemäss Beispiel 2 hergestellten Verbindung identisch ist.In the manner indicated in Example 7, from N-ethyl-N '- (dibenzo [b, e3thiepin-II (6H) -ylidene) -l / 3-propanediamine-5,5-dioxide, the N, N-diethyl N '- (dibenzo [b, ejthiepin-II (6H) -ylidene) -1, 3-propanediamine-5,5-dioxide, which is identical to the compound prepared according to Example 2.
Die hierfür verwendete Ausgangsverbindung kann in der in Beispiel 7 angegebenen Weise aus Dibenzo£b,ejthiepin-ll(6H)-on-5,5-dioxid und N-Aethyl-l,3-propandiamin hergestellt werden.The starting compound used for this can be prepared in the manner indicated in Example 7 from Dibenzo £ b, ejthiepin-II (6H) -one-5,5-dioxide and N-ethyl-1,3-propanediamine are produced.
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26. -26.-
Herstellung von Weichkapseln nachstehender Zusammensetzung :Production of soft capsules with the following composition:
N,N-Diäthyl-N·-(dibenzo[b,e Jthiepin-N, N-diethyl-N - (dibenzo [b, e jthiepin-
11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin 25 mg11 (6H) -ylidene) -1,3-propanediamine 25 mg
Polyäthylenglykol (durchschnittliches
Molekulargewicht 400)Polyethylene glycol (average
Molecular weight 400)
oder Carbowax 225 mg or Carbowax 225 mg
250 mg250 mg
Die Ingredienzien werden homogen vermischt und in
Gelatine-Weichkapseln abgefüllt.The ingredients are mixed homogeneously and in
Soft gelatine capsules filled.
Beispiel IQ
Herstellung von Tabletten folgender Zusammensetzung: Example IQ
Manufacture of tablets of the following composition:
N,N-Diäthy1-N'-(dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin- N, N-diethy1-N '- (dibenzo [b, e] thiepin-11 (6H) -ylidene) -1,3-propanediamine-
trifluoracetat 10 mgtrifluoroacetate 10 mg
Kieselsäure 25 mgSilica 25 mg
Milchzucker 115 mgMilk sugar 115 mg
Maisstärke 50 mgCorn starch 50 mg
Calciumstearat 10 mg Calcium stearate 10 mg
210 mg210 mg
Der Wirkstoff wird mit den übrigen Beischlägen gut vermischt, granuliert und zu Tabletten gepresst.The active ingredient is mixed well with the other additives, granulated and pressed into tablets.
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Herstellung von Dragees nachstehender Zusammensetzung:Production of coated tablets with the following composition:
Kern: N,N-Diäthyl-N1-(dibenzo[b, e] thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin- Core: N, N-diethyl-N 1 - (dibenzo [b, e] thiepin-11 (6H) -ylidene) -1,3-propanediamine-
trifluoracetat 50 mgtrifluoroacetate 50 mg
Mannit 80 mgMannitol 80 mg
Talk 5 mgTalc 5 mg
Maisstärke 15 mg Corn starch 15 mg
Kerngewicht: 150 mgCore weight: 150 mg
Zucker 90%Sugar 90%
Reisstärke 5%Rice starch 5%
Talk 5%Talk 5%
Drageegewicht:Dragee weight:
150 mg 300 mg150 mg 300 mg
Der Wirkstoff wird mit Mannit vermischt und durch ein Sieb No. 5 (Maschenweite etwa 0,23 mm) passiert. Die Maisstärke wird mit Wasser zu einem 10%-igen Kleister gekocht. Mit diesem Kleister wird das Pulvergemisch homogen angerieben. Die leicht feuchte Masse wird mittels eines Siebs No. 3 (Maschenweite etwa 1,0 mm) granuliert. Das Granulat wird getrocknet und mit dem Talk vermischt. Das beschriebene Pressgut wird zu bikonvexen Kernen von 150 mg Gewicht gepresst. Die Kerne weisen einen Durchmesser von ungefähr 8,0 mm auf.The active ingredient is mixed with mannitol and passed through a No. 5 (mesh size about 0.23 mm) happened. The cornstarch is boiled with water to a 10% paste. The powder mixture is rubbed homogeneously with this paste. The slightly moist mass is removed using a No. 3 (mesh size about 1.0 mm) granulated. The granulate is dried and mixed with the talc. The pressed material described is pressed into biconvex cores weighing 150 mg. The cores are approximately 8.0 mm in diameter.
Diese Kerne werden nach dem üblichen Dragierverfahren mit Zuckersirup bis auf das Endgewicht von 300 mg mit Zucker überzogen.These kernels are coated with sugar syrup according to the usual coating process up to the final weight of 300 mg with sugar overdrawn.
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Claims (27)
gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Ausgangsmaterialien einsetzt.6. The method according to claim 2, 3 or 5 for the preparation of Ν, Ν-diethyl-N 1 - (dibenzo [b, e] thiepin-11 (6H) -ylidene) -1,3-propanediamine and acid addition salts thereof, thereby
characterized in that appropriately substituted starting materials are used.
isoliert.7. The method according to claim 6 for the preparation of Ν, Ν-diethyl-N 1 - (dibenzo O, e] thiepin-11 (6H) -ylidene) -1,3-propanediamine, characterized in that the end product is used as the base
isolated.
dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substutierte
Ausgangsmaterialien einsetzt.9. The method according to claim 2, 3 or 5 for the preparation of Ν, Ν-diethyl (4-methyl-dibenzo [b, e] thiepin-II (6H) -ylidene) -1,3-propanediamine and acid addition salts thereof,
characterized in that one substituted accordingly
Using raw materials.
hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Ausgangsmaterialien einsetzt.10. The method according to claim 2, 4 or 5 for the preparation of Ν, Ν-diethyl-N · - (dibenzo [b, e] thiepin-11 (6H) -ylidene) -l, 3-propanediamine-5,5-dioxide and of acid addition salts
thereof, characterized in that appropriately substituted starting materials are used.
gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II Dibenzo£b,e]thiepin-11(6H)-on verwendet.of N, N-diethyl-N '- (dibenzo [b, e] thiepin-11 (6H) -ylidene) -1,3-propanediamine and of acid addition salts thereof, thereby
characterized in that the starting material of the formula II used is dibenzo £ b, e] thiepin-11 (6H) -one.
sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen.wherein X represents a sulfur atom or the sulfonyl group and R represents a hydrogen atom or the methyl group,
and acid addition salts of these compounds.
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