NO750945L

NO750945L -

Info

Publication number: NO750945L
Application number: NO750945A
Authority: NO
Inventors: P Dostert
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1974-03-20
Filing date: 1975-03-19
Publication date: 1975-09-23
Also published as: ATA211675A; AT345837B; GB1465032A; DD118430A5; SU563122A3; BE826860A; CH596204A5; FI750809A; NL7503137A; LU72080A1; DK113075A; AR212800A1; DE2512046A1; IL46746A; JPS50126687A; ZA751339B; PH11232A; AU7896875A; FR2264550B1; IL46746A0

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrorer tricykliske forbindelser

av den generelle formel

hvori X betyr et svovelatom eller sulfonylgruppen og R betyr et hydrogenatom eller metylgruppen,

samt syreaddisjonssalter avå disse forbindelser.

Som representanter for den nye forbindelsesklassen ifolge

foreliggende oppfinnelse kan nevnes:

N,N-dietyl-N1 -(dibenzo/b,§7thiepin-ll(6H)-yliden)-1,3-propan-

diamin,

N,N-dietyl-N'-(2-metyl-dibenzo/b,e7thiepin-ll(6H)-yliden)-1,3-propandiamin,

N,N-dietyl-n' - (4-metyl-dibenzo/]5,jp-thiepin-ll (6H) -yliden) - 1, 3-propandiamin og

N, N-dietyl-N1-(dibenzo/b,e7thiepin-ll(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-5,5-dioksyd,

samt syreaddisjonssalter av disse forbindelser, hvorved de forstnevnte forbindelser og deres syreaddisjonssalter er foretrakket.

I I

Forbindelsene av formel I blir fremstilt ifolge oppfinnelsen |ved at man omsetter en forbindelse av den generelle formel<!>

hvori X og R har ovennevnte betydning,

med N,N-dietyl-1,3-propandiamin i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, eller ved at man for fremstilling av en forbindelse

av formel I, hvori X betyr et svovelatom omsetter en forbindelse av den generelle formel

hvori R har ovennevnte betydning og

Y betyr en utgående gruppe,

med dietylamin, eller at man desoksygenerer en forbindelse av den generelle formel

hvori X har ovennevnte betydning,

i i

I !

I I

eller at man for fremstilling av en forbindelse av formel I, |hvori X betyr et svovelatom, dehydrer en forbindelse av den j generelle formel

hvori R har ovennevnte betydning,

eller at man etylerer en forbindelse av den generelle formel

hvori X og R har ovennevnte betydning,

og at man, hvis onsket, overforer de erholdte forbindelser av den generelle formel I i et syreaddisjonssalt.

Ketonene av formel II tilborer en kjent forbindelsesklasse

og kan fremstilles på i og for seg kjent måte.

Som dehydratiseringsmiddel kan Lewis-syrer, spesielt halogenidene av et element fra den III., IV., V. og VIII, gruppen i det periodiske system anvendes.

Som eksempler på dette kan nevnes fra den III. gruppen i det periodiske systemet:

Bortrifluorid, bortriklorid og aluminiumtriklorid.

^Fra den IV. gruppen i det periodiske system: Titantetraklorid, germaniumtetraklorid, tinntetraklorid, zirkoniumtetraklorid,

fra den V. gruppen i det periodiske system:

arsentriklorid, antimontriklorid og antimonpentraklorid,

fra den VIII. gruppen i det periodiske system:

ferriklorid.

Av de nevnte Lewis-syrer blir titantetraklorid samt antimon-klorid spesielt foretrukket.

Sammenbindingen av ketonene av den generelle formel II med N,N-dietyl-1,3-propandiamin , som foregår ved hjelp av et av de nevnte dehydratiseringsmidler, blir hensiktsmessig gjennomfort på den måte at man lar begge komponentene reagere i et opplosningsmiddel med det valgte kondensasjonsmiddel i et temperaturområde som ligger mellom romtemperaturen og kokepunktet til reaksjonsblandingen.

Valget av opplosningsmiddel blir bestemt fra opplosningsegen-skapene til det innsatte ketonet av formel II. Egnet er bl.a. f.eks. eteriske opplosningsmidler, som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, cykliske hydrokarboner, som cykloheksan, benzen, toluen, eller mesitylen eller også klorerte hydrokarboner, av disse spesielt metylenkloridet. Lewis-syren som blir anvendt såvidt mulig også i opplost form. Hensiktsmessig anvender man for dette det for ketonet anvendte opplosningsmiddel. Anvender man f.eks. titantetraklorid som kondensasjonsmiddel, så anvender man fortrinnsvis dietyleter, benzen eller toluen som opplosningsmiddel.

Det oksydet som tilsvarer Lewis-syren som dannes ved reaksjonen blir fraskilt. Det kan eventuelt reomdannes til det vedkommende hologenid og på nytt anvendes som kondensasjonsmiddel.

' I

De utgående grupper som er tilstede i utgangsforbindelsene I i formel III forestiller fortrinnsvis et halogenatom, f.eks. klor eller brom, en lavere alkansulfonyloksygruppe, f.eks. metansulfonyloksy (mesyloksy) eller en eventuelt ved lavere alkyl eller ved halogen substituert benzensulfonyl-oksygruppe, f.eks. benzensulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy (tosyloksy) eller p-brombenzensulfonyloksy (brosyloksy).

Utgangsforbindelsene av den generelle formel III tilhorer en kjent forbindelsesklasse og kan fremstilles på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved at man som utgangsforbindelse kondenserer det tilsvarende, eventuelt ringsubstituerte, tricykliske keton av formel II forst med 3-amino-l-propanol under vannavspaltning og halogenerer,>mesylerer eller tbsy-lerer det erholdte N-(3-hydroksypropyl)-imin, hva f.eks. kan foregå på den måte at man omsetter den ovenstående nevnte forbindelse eksempelvis med p-toluensulfonylklorid såvidt mulig i et organisk opplosningsmiddel, f.eks. i et hydrokarbon, som benzen, ved romtemperatur.

Dietylamin lar seg på enkel måte sammenbinde med en forbindelse av formel III, f.eks. med dentilsvarende halogen-, mesyloksy-eller tosyloksy-forbindelse, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. i nærvær av kalium- eller natriumkarbonat, eksempelvis i et organisk opplosningsmiddel, f.eks.

i en lavere alkanol, som etanol, eller også i et cyklisk hydrokarbon, som toluen eller xylen. Som syrebindende middel hhv. opplosningsmiddel kan likeledes et overskudd av dietylamin anvendes, hvorved omsetningen med fordel kan utfores under trykk. Temperaturen ved omsetningen av utgangsforbindelsen av formel III med dietylamin ligger fortrinnsvis mellom rom-

og koketemperaturen til reaksjonsblandingen.

N'-oksydene av den generelle formel IV som anvendes som utgangs-substans, tilhorer en kjent forbindelsesklasse og kan fremstilles på i og for seg kjent måte.

Desoksygeneringen av disse N<1->oksydene til de onskede iminene av den genrelle formel I blir gjennomfort på i og for seg kjent |måte ved hjelp av en treverdig, reduserende fosforforbindelse f.eks. med en tri-lavere-alkyl-fosfit, som trietylfosfit, med I en tris-(di-lavere-alkylamino)-fosfin, som tris-(dimetylamino)-! fosfin, med trifenylfosfin eller med et fosfortrihalogenid,

som fosfortriklorid eller fosfortribromid, hensiktsmessig i et organisk opplosningsmiddel, f.eks. i et cyklisk hydrokarbon, som benzen eller toluen, eller i et halogenert hydrokarbon, som metylenklorid eller kloroform, eller også i dietylenglykol-dimetyleter, i et temperaturområde som ligger mellom romtemperatur og kokepunktet til reaksjonsblandingen.

Aminene av den generelle formel V, som anvendes som utgangs-forbindelser, er kjente forbindelser, som lar seg dehydrere til de onskede iminer av den generelle formel I.på folgende måte: Man behandler f.eks. de i et organisk opplosningsmiddel opploste aminer av den generelle formel V, f.eks. i et halogenert hydrokarbon, som metylenklorid eller kloroform, eller i et cyklisk hydrokarbon, som benzen eller toluen, i et temperaturområde som ligger mellom romtemperaturen og kokepunktet til reaksjonsblandingen med et alkalihypohalgonit, spesielt natriumhypoklorit, hensiktsmessig i nærvær av et opplosningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, ved ca. 0 - loo°C, fortrinnsvis ved en temperatur som ligger under romtemperaturen.

Reaksjonen foregår intermediært over et ikke-isolerbart halogenid av den generelle formel

hvori R har den oven angitte betydning og Z betyr et halogenatom,

som blir dehydrohalognert i statu nascendi under de nevnte I betingelser.

I

Fremstillingen av de ifolge oppfinnelsen anvendte sekundære laminer av formel VI foregå fra et keton av formel II og ' N-etyl-1,3-propandiamin analogisk til den oven beskrevne fremstilling av endeproduktet av formel I fra ketoner av formel II og N,N-dietyl-1,3-propandiamin.

Etyleringen av de sekundære aminer av formel VI ifolge oppfinnelsen, foregår på i og for seg kjent måte ved behandling med etyleringsmidler, f.eks. med en forbindelse av formel

hvori Y betyr en utgående gruppe.

Den utgående gruppe Y har den samme betydning som den oven

angitt for- formel III. Etter en annen utforelsesform anvender man dietylsulfat. Etyleringenifolge oppfinnelsen blir fortrinnsvis gjennomfort i et inert organisk opplosningsmiddel, som f.eks. i et laverealifatisk keton, som aceton eller metyletylketon, i en eter, som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan,i .et klorert laverealifatisk hydrokarbon, som kloro-

form eller metylenklorid, eller et aromatisk hydrokarbon, som benzen eller toluen. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk,

den ligger hensiktsmessig i området mellom ca. romtemperatur og kokepunktet til reaksjonsblandingen.

De erholdte iminene av formel I danner mono- eller di-syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, f.eks.

med bromhydrogensyre, klorhydrogensyre, oksalsyre, trifluor-eddiksyre lier etansulfohsyre.

Basene av formel I er relativt godt opplpselige.i dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, i klorerte hydrokarboner, som f.eks. kloroform, metylenklorid, i aromatiske hydrokarboner, som benzen, toluen,

i etere, som dietyleter eller tetrahydrofuran, eller også

i lavere alkanoler, som metanol eller etanol og relativt uopploslige i vann.

I

Syreaddisjonssaltene av basene av formel I er til dels krystallinske, faste substanser. De er godt opploselige i dimetylsulfoksyd og dimetylformamid og i alkanoler, som metanol eller etanol, og til dels også i kloroform, metylenklorid og vann. De er relativt uopploselige i benzen, eter og petroleter.

De nye iminer av formel I samt deres syreaddisjonssalter

er diuretisk virksomme og kan anvendes i humanmedisinen som diuretika. Den diuretiske virkningen kan bestemmes ved hjelp av det folgende forsok.

Forsoket ble gjort på våkne, episiotomerte hunder (8,6 -

lo,6 kg). Forsoksdyrene fastet fra kvelden for forsokene,

ble dog gitt ledningsvann inntil forsokets begynnelse ad li-bitum. På forsoksdagen ble urinblæren kateterisert.

Forst fikk dyrene 5 ml/kg vann med et innhold på o,9% p.o. natriumklorid. To timer etter ble en forsoksgruppe administrert testsubstansen i gelatinkapsler, mens en kontrollgruppe ble administrert tomme kapsler. Samtidig fikk begge grupper vann med et innhold på o,9% natriumklorid i en mengde, som tilsvarer det urinvolum som ble tatt for administrasjonen av gelatin-kapslene. Urin ble tatt i en tidsperiode på 6 timer hver time, målt og analysert på natrium- og kaliumioner. Enkeltverdiene for hver time ( ml/kg/6 timer hhv. milliekvi-valent/kg/6 timer) blir addert og sammenlignet med den tilsvarende 6 timers utsondringen av kontrollgruppen. Absolutt-verdiene ble omregnet i relativverdier, hvorved kontrollen hver blir satt lik loo. Herved gis: ved administrasjon av 4 mg/kg N,N-dietyl-N1 -(dibenzo

/ b,§7thiepin-ll(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-oksalat,

en urinutsondring på 4o8%, en natriumutsondring på 481% og en kaliumutsondring på 125% ovefor kontrollene (loo%),

ved administrasjon av 2 mg/kg N,N-dietyl-N'-(4-metyldibenzo//b/ §7thiepin-ll (6H) -yliden) -1, 3-propandiamin-oksalat

en urinutsondring på 279%, en natriumutsondring på 325% og en kaliumutsondring på 122% ovefor kontrollene.

Den mengdemessige anvendelsen av iminene av formel I i [humanmedisinen svinger alt etter den anvendte substansen j i et vidt område. Generelt er dagsmengden ved oral administrasjon en virksomt stoffmengde på ca. 5o mg til ca. 15o mg.

Iminene av formel I kan i form av farmasoytiske preparater inneholde de i disse forbindelser eller deres salter i blanding med egnete farmsoytiske, organiske eller uorganiske inerte bærere,som f.eks. gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, planteoljer, polyalkylenglykoler, vaselin etc, egnet for den enterale administrasjon. De .farmasøytiske preparatene kan f.eks. foreligge som tabletter, dragéer, eller kapsler. Preparatene inneholder eventuelt hjelpestoffer, som konser-verings-, stabiliserings-, nett- eller emulgeringsmidler eller salter for forandring av det osmotiske trykket. De kan også ytterligere inneholde andre terapeutisk aktive stoffer..

EKSEMPEL 1

I 113 g dibenzo/b,e7thiepin-ll(6H)-on blir opplost i 2,5 1 abs. i toluen under omroring ved romtemperatur. Oppløsningen blir etter tilsetning av 585 g N,N-dietyl-1,3^-propandiamin avkjolt til 0°C og dråpevis tilsatt med llo ml titantetraklorid. Reaksjonsblandingen blir omrort i 18 timer ved romtemperatur, deretter avkjolt til 0°C, hydrolysert med 3 1 vann og filtrert. Filter-kaken blir vasket to ganger med 3oo ml eter. Den organiske fasen blir fraskilt og den vandige opplosning ekstrahert med eter. De forente organiske ekstraktene blir vasket med en mettet vandig natriumkloridopplosning, torket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Det tilbakeblivende N,N-dietyl-N1 -(dibenzo/b,e7thiepin-ll(6H)-yliden)-1,3-propandiamin (165,1 g, isomerblandingen) blir opptatt i aceton og tilsatt med en opplosning av 113 g etansulfonsyre (95%, 5% 1^0) i loo ml aceton. Det krystallinsk utfellte dietansulfonat (226 g) smelter etter omkrystallisering fra aceton/metanol ved 177-179°C. Det tilsvarende monotrifluoracetat smelter ved 118 - 119°C.

EKSEMPEL 2

På analog måte kan fremstilles:

EKSEMPEL 3

8,6 g rått 3-/Tdibenzo/b, e7thiepin-ll (6H)-yliden)-amincp7-propyl-tosylat blir oppvarmet i en autoklav med 4o ml dietylamin i 16 timer til7o°C. Etter avkjoling blir reaksjonsblandingen Iinndampet under redusert trykk og resten opplost i eter. Eter-

oppløsningen blir ekstrahert med 3-n vandig saltsyre. Det vandige ekstraktet blir gjort alkalisk med natriumkarbonat og ekstrahert med eter. Den organiske fasen blir torket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Etter kromatografisk rensing over aluminiumoksyd med toluen som elueringsmiddel erholder man N, N-dietyl-N1 -.(dibenzo/b, e/thiepin-11 (6H) -yliden) -1, 3-propandiamin, som er identisk med den forbindelsen som ble erholdt i eksempel 1.

Det som utgangsforbindelse anvendte 3-/Tdibenzo/b,e/thiepin-11 (6H) -yliden) -aming7-propyl-tosylat kan fremstilles som folger: 3o,o g dibenzo/b,§7thiepin-11(6H)-on blir oppvarmet med 3oo ml 3-amino-.l-propanol til 18o°C. Etter 2 timers avdestillering av det dannede vann såvel som overskuddet av amin blir resten avkjolt, fortynnet med metylenklorid og vasket med destillert vann flere ganger. Den organiske fasen blir torket over natriumsulf at og inndampet. Etter kromatografisk rensing over silika-gel med toluen som elueringsmiddel erholder man 3-/Tdibenzo/b,§7thiepin-11(6H)-yliden)-amino7-l-propanol.

lo,o g 3-/Tdibenzo/b,e7thiepin-ll(6H)-yliden9-amino7-l-

propanol i 3o ml abs. pyridin blir tilsatt ved 0°C i lopet av en time 9,o g p-toluensulfonylklorid. Oppløsningen blir omrort 1 time ved 0°C og deretter henstand i 16 timer ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen blir fortynnet med metylenklorid og tilsatt med vann. Den organiske fase blir vasket med .

vandig natriumbikarbonatopplosning, torket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Man erholder rått 3-/Tdibenzo /b,e/thiepin-11(6H)-yliden)-amino7-propyl-tosylat, som uten ytterligere rensing kan tilsettes i den ovenfor viste reaksjon.

EKSEMPEL 4

l,o g fosfortriklorid i 2o ml toluen blir tilsatt dråpevis 1,4 g N,N-dietyl-N'-(dibenzo/F, e/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-N'-oksyd i lo ml abs. toluen. Reaksjonsblandingen blir omrort i 3o min. ved romtemperatur og så forsiktig surgjort med en vandig natriumkarbonatopplosning. Det hele blir ekstrahert med eter. Den organiske fase blir torket over natrium-I sulfat og inndampet under redusert trykk. Resten blir renset

to ganger over aluminiumoksyd med toluen kromatografisk.

|Man erholder N,N-dietyl-N<1->(dibenzo/b,e/thiepin-11(6H)-yliden)-; 1,3-propandiamin, som er identisk med den i eksempel 1 fremstilte forbindelse.

Det som utgangsmaterial anvendte N,N-dietyl-N1 -(dibenzo/E, e/ thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-N<1->oksyd kan fremstilles som folger:

19,7 g dibenzo/b,§7thiepin-11(6H)-on og 14,6 g hydroksylamin-hydroklorid i 35o ml pyridin blir omrort i 16 timer ved tilbakelopsbetingelser. Etter tilsetning av ytterligere 7,3 g hydroksylamin-hydroklorid blir det hele omrort i ytterligere 5 timer ved tilbakelopsbetingelser. Reaksjonsblandingen blir inndampet og renset kromatografisk over aluminiumoksyd med kloroform og kloroform:methanol (97:3) som elueringsmiddel.

Det rensede produkt blir omkrystallisert fra aceton. Man erholder dibenzo/b,§7thiepin-11(6H)-on-oksim med smp. 241-243°C.

I, 65 g natrium i 6o ml abs. etanol blir tilsatt dråpevis med II, 4 g dibenzo/b,e7thiepin-11(6H)-on-oksim i 6o ml abs. etanol. Blandingen blir omrort ved 5o°C i 3 timer og deretter avkjolt til 5 - lo°C. Reaksjonsblandingen blir nå tilsatt med 15,3 g 3-(dietylamino)-propylklorid dråpevis, deretter omrort i 16 timer ved 5o°C og deretter inndampet under redusert trykk. Resten blir opplost i kloroform, vasket med vann, torket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Den således erholdte resten blir kromatografisk renset over aluminiumoksyd med kloroform. Man eluerer forst et sideprodukt og deretter det onskede N,N-dietyl-N'-(dibenzo/b,e/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-N'-oksyd, som kan direkte tilsettes den ovenfor nevnte reaksjon.

EKSEMPEL 5

o,6 g fosfortriklorid i 3o ml abs. toliren blir tilsatt dråpevis med o,6 g N,N-dietyl-N'-(dibenzo/b,e/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-N',5,5-trioksyd i 2o ml abs. toluen. Reaksjonsblandingen blir omrort i 1 time ved 6o - 7o°C, deretter avkjolt til romtemperatur og forsiktig tilsatt vandig natriumkarbonat-Iopplosning. Etter ekvilibrering av begge fasene blir den vandige

I ' i fase fraskilt og ekstrahert med metylenklorid. Metylenklorid-Jekstraktet blir torket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Resten blir kromatografisk renset på aluminiumoksyd med kloroform. Man erholder N,N-dietyl-N'-(dibenzo/b,e/ thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-5,5-dioksyd, som er indentisk med den i eksempel 2 erholdte forbindelse.

Det i den ovenfor viste omsetningen anvendte N,N-dietyl-N'-(dibenzo/b, e/thiepin-11 (6H) -yliden) -1, 3-propandiamin-N' ,5,5-trioksyd kan fremstilles som folger: 11,3 g dibenzo/E, e/thiepin-11(6H)-on-5,5-dioksyd og 7,3 g hydroksylamin-hydroklorid blir oppvarmet i 17o ml abs. pyridin over natten ved tilbakelopsbetingelser. Reaksjonsblandingen blir inndampet, tilsatt noe vann og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridekstraktet blir torket over natriumsulfat og inndampet. Det sålede erholdte dibenzo/To, e/thiepin-11 (6H)-on-oksim-5,5-dioksyd blir omkrystallisert fra aceton og smelter så ved 2o4-2o6°C.

1,65 g natrium i 6o ml abs. etanol blir tilsatt dråpevis med 12,8 g dibenzo/b,e/thiepin-11(6H)-on-oksim-5,5-dioksyd i 6o ml abs. etanol. Reaksjonsblandingen blir omrort i 3 timer ved 5o°C, deretter avkjolt til 5°C og tilsatt dråpevis med 15,3 g 3-(di-etylamino)-propylklorid. Reaksjonsblandingen blir omrort i .16 timer ved 5o°C og deretter inndampet under redusert trykk.

Resten blir tatt opp i metylenklorid og ekstrahert med 3-n vandig saltsyre. Det vandige ekstraktet blir surgjort med natriumkarbonat og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase blir torket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Resten blir kromatografisk renset på aluminiumoksyd, hvorved en blanding: av kloroform:trietylamin (99:1) blir anvendt som elueringsmiddel. Man eluerer forst et biprodukt og deretter det onskede N,N-dietyl-N'-(dibenzo/b,e/thiepin-11 6H) -yliden) -1, 3-propandiamin-N' , 5, 5-trioksyd, som kan anvendes direkte i den ovenfor viste reaksjon.

EKSEMPEL 6

2,3 g N,N-dietyl-N'-(6,11-dihydro-dibenzo/E,e/thiepin-ll-yl)-jl,3-propandiamin blir opplost i 5o ml abs. tetrahydrofuran og

I i tilsatt dråpevis under omroring 6 ml 14%'ig vandig natrium-|hypokloriopplosning. Reaksjonsblandingen blir omrort i 4 timer ved 4o - 5o°C, avkjolt og fortynnet med loo ml vann. Den organiske fase blir ekstrahert med eter. Det eteriske ekstrakt blir torket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Resten blir kromatografisk renset på aluminiumoksyd med toluen. Man erholder N,N-dietyl-N'-(dibenzo/b,e/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin, som blir opptatt i aceton og tilsatt en opplosning av o,4 g oksalsyre i lo ml abs. aceton. Man erholder N,N-dietyl-N1-(dibenzo/b,e/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-oksalat med smp. 13o-133°C.

Det som utgangsmaterial anvendte N,N-dietyl-N'-(6,11-dihydro-dibenzo/b, e/thiepin-ll-yl) -1, 3-propandiamin kan fremstilles som folger: 26,3 g dibenzo/b,e/thiepin-11(6H)-on i 6oo ml etanol blir tilsatt dråpevis under tilbakelopsbetingelser 15,6 g natrium-borhydrid og o,3 g natriumhydroksyd i 65 ml vann i lopet av 2o min. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet i 3 timer under tilbakelopsbetingelser. Reaksjonsblandingen blir inndampet, tilsatt vann og ekstrahert med toluen. Den organiske fasen blir torket over natriumsulf at og:* inndampet. Man erholder 6,11-dihydro-dibenzo/b,e/thiepin-ll-ol med smp. lo7-lo9°C.

19,5 g 6,11-dihydro-dibenzo/b,e/thiepin-ll-ol, 25 ml tionyl-klorid og 18o ml abs. benzen blir oppvarmet i 2 timer under tilbakelopsbetingelser. Reaksjonsblandingen blir inndampet og deretter tilsatt flere ganger med abs. benzen og inndampet. Det som rest erholdte råe ll-klor-6,11-dihydro-dibenzo/b,e/ thiepin blir videre bearbeidet uten rensing.

17,8 g rått ll-klor-6,11-dihydro-dibenzo/b, e/thiepin, 18,8 g kaliumkarbonat, l,o g kaliumjodid, 24 g N,N-dietyl-1,3-propandiamin og 4oo ml abs. aceton blir oppvarmet i 6 timer under tilbakelopsbetingelser. Reaksjonsblandingen blir inndampet, tilsatt vann og ekstrahert med eter. Den organiske fase blir ekstrahert med 3-n vandig saltsyre, den vandige fasen gjort alkalisk med natriumkarbonat og ekstrahert med eter. Den (eteriske ekstrakt blir torket over natriumsulfat og inndampet.

Det erholdte råe N,N-dietyl-N'-(6,11-dihydro-dibenzo/b,e/thie-Ipin-11-yl)-1,3-propandiamin blir kromatografert på aluminiumoksyd med toluen for rensing og deretter anvendt direkte i den ovenfor viste reaksjon.

EKSEMPEL 7

4,6 g N-etyl-N'-(dibenzo/b,e/thiepin-ll(6H)-yliden)-1,3-propandiamin, 4,5 g etyljodid, 4,5 g kaliumkarbonat og o,l g kaliumjodid blir oppvarmet i 8o ml abs. aceton i 3 timer under tilbakelopsbetingelser. Reaksjonsblandingen blir fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Eter-opplosningen blir ekstrahert med 3-n saltsyre. Det vandig ekstraktet blir gjort alkalisk med natriumkarbonat og ekstrahert med eter. Den organiske fase blir torket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Det erholdte N, N-dietyl-N'- (dibenzo/B, é/thiepin-ll.(H)-yliden)-1,3-propandiamin kan renses kromatografisk for ytterligere rensing over aluminiumoksyd med toluen som elueringsmiddel. Den erholdte forbindelse er identisk med forbindelsen erholdt

i eksempel 1.

Den som utgangsforbindelse anvendte N-etyl-N'-(dibenzo/E,e/ thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin kan fremstilles som folger: 9,1 g dibenzo/b,_e/thiepin-11(6H)-on blir blandet under omroring med 4o g N-etyl-1,3-propandiamin og 25o ml abs. toluen og tilsatt ved 0°C dråpevis med 8,8 ml titantetraklorid. Reaksjonsblandingen blir omrort i 18 timer ved romtemperatur, deretter avkjolt og hydrolysert med 25o ml vann. Den erholdte suspensjon blir filtrert ved diatoméjord og den vandige fase ekstrahert med toluen. De forente toluenekstrakter blir torket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Man erholder rått N-etyl-N'-(dibenzo/b,e7thiepin-ll(6H)-yliden)-1,3-propandiamin, som kan anvendes direkte i den ovenfor nevnte reaksjon.

EKSEMPEL 8

På den måte som er angitt i eksempel 7 erholder man fra N-etyl-N' - (dibenzo/b, e/.thiepin-ll (6H) -yliden) -1, 3-propandiamin-5, 5-I dioksyd N,N-dietyl-N'-(dibenzo/B,e/thiepin-ll(6H)-yliden-1,3-

I

propandiamin-5,5-dioksyd, som er identisk med den forbindelse som fremstilles ifolge eksempel 2o .

- Utgangsforbindelsen som ble anvendt for dette kan fremstilles

på den måte som angitt i eksempel 7 fra dibenzo/b, e/thiepin-11(6H)-on5,5-dioksyd og N-etyl-1,3-propandiamin.

EKSEMPEL 9

Fremstilling av blotkapsler av nedenstående sammensetning:

Ingrediensene blir blandet homogent og fyllt i gelatin-blotkapsler.

EKSEMPEL lo

Fremstilling av tabletter av fSigende sammensetning:

Det virksomme stoff blir godt blandet med de ovrige ingrediensene, granulert og presset til tabletter.

^ ! EKSEMPEL 11

I Fremstilling av dragéer av etterstående sammensetning: i

Kjerne: N,N-dietyl-N1-(dibenzo/b,e/thiepin-11 (6H) -yliden) -1, 3-propandiamin-

Draqerinqsmasse:

Det virksomme stoff ble blandet med mannit og passert

gjennom sikt nr. 5 (maskevidde ca. o,23 mm). Maisstivelsen blir kokt med vann til et lo%'ig klister. Med dette klister blir pulverblandingen revet homogent. Den lett fuktige masse blir granulert ved hjelp av en sikt nr. 3 (maskevidde ca.

l,o mm). Granulatet blir torket og blandet med talkumet.

Det beskrevne pressegodset blir presset til bikonvekse kjerner på 15o mg vekt. Kjernen oppviser en diameter på ca. 8,o mm.

Disse kjernen blir overtrukket med sukkersirup etter vanlig drageringsfremgangsmåte til en sluttvekt på 3oo mg.

Claims

[ I1. Fremgangsmåte for fremstilling av tricykliske forbindelser av den generelle formel

hvori X betyr et svovelatom eller sulfonylgruppen og R betyr et hydrogenatom eller metylgruppen, samt syreaddisjonssalter av disse forbindelser, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse av den generelle formel

hvori X og R har den oven angitte betydning, med N,N-dietyl-1,3-propandiamin i nærvær av et dehydratiseringsmiddel eller at man for fremstilling av en forbindelse av formel I, hvori X betyr et svovelatom, omsetter en forbindelse av den generelle formel

hvori R har den oven angitte betydning og Y betyr en utgående gruppe med dietylamin, eller at man desoksygenerer en forbindelse av den generelle formel

hvori X og R har oven angitte betydning, eller at man for fremstilling av en forbindelse av formel I, hvori X er et svovelatom, dehydrerer en forbindelse av den generelle formel

hvori R har den oven angitte betydning, eller at man etylerer en forbindelse av den generelle I formel '

hvori X og R har oven angitte betydning, eller at man, hvis onsket, overforer den erholdte forbindelse av generelle formel I i et syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at anvender en utgangsforbindelse av formel II, IV eller V eller en utgangsforbindelse av formel III, hvori Y er halogen, lavere alkansulfonyloksy eller eventuelt ved lavere alkyl eller ved halogen substituert benzensulfonyloksy.
3. Fremgangsmåte ifolge krav 2, karakterisert ved at man anvender som utgangsmateriale en forbindelse av formel II eller IV, hvori X betyr svovel, eller en forbindelse av formel III eller V.
4. Fremgangsmåte ifolge krav 2, karakterisert ved at man anvender som utgangsmateriale en forbindelse av formel II eller IV, hvori X betyr sulfonylgruppen.
5. Fremgangsmåte ifolge ett av kravene 2-4, karakterisert ved at man anvender som utgangsmateriale en forbindelse av formel II.
6. Fremgangsmåte ifolge kravene 2,3 eller 5 for fremstilling av N,N-dietyl-N'-(dibenzo/b,e7thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin og syreaddisjonssalter herav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifolge krav 6 for fremstilling av I N, N-dietyl-N1 - (dibenzo/E, e/thiepin-11 (6H) -yliden) -1, 3-propan diamin, karakterisert ved at man isolerer sluttproduktet som base.
8. Fremgangsmåte ifolge krav 2, 3 eller 5 for fremstilling av N,N-dietyl-N'-(2-metyl-dibenzo/L, e/thiepin-ll (6H)-yliden)-1,3-propandiamin og syreaddisjonssalter herav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9. Fremgangsmåte ifolge krav 2, 3 eller 5 for fremstilling av N,N-dietyl-(4-metyl-dibenzo/b,e/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin eller syreaddisjonssalter herav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
10 . Fremgangsmåte ifolge krav 2, 4 eller 5 for fremstilling av N,N-dietyl-N'-(dibenzo/b,e/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-5,5-dioksyd og syreaddisjonssalter herav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
11. Fremgangsmåte ifolge krav 5 for fremstilling av N,N-dietyl-N'-(dibenzo/b, §/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin og syreaddisjonssalter herav, karakterisert ved at man anvender dibenzo/b,e/thiepin-11(6H)-on som utgangsmateriale av formel II.
12. Fremgangsmåte ifolge krav 11 for fremstilling av N,N-dietyl-N'-(dibenzo/E, e/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin, karakterisert ved at man isolerer sluttproduktet som base.
13. Fremgangsmåte ifolge krav 5 for fremstilling av N,N-dietyl-N'-(2-metyl-dibenzo/b, e/thiepin-ll(6H)-yliden)-1,3-propandiamin og syreaddisjonssalter herav, karakterisert ved at man anvender 2-metyl-dibenzo/b,e/thiepin-ll(6H)-on som utgangsmaterial av formel .II.
14. Fremgangsmåte ifolge krav 5 for fremstilling av |N ,N-diet <y> l- <N>' -(4-met <y> l-dibenzo/b ,é/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin og syreaddisjonssalter herav, karakterisert ved at man anvender 4-metyl-dibenzo/B,e/thiepin-11(6H)-on.som utgangsmateriale av formel II.
15. Fremgangsmåte ifolge krav 5 til fremstilling av N,N-dietyl-N'-(dibenzo/b,e/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-5,5-dioksyd og syreaddisjonssalter herav, karakterisert ved at man anvender dibenzo /b,e/thiepin-11(6H)-on-5,5-dioksyd som utgangsmateriale av formel II.
16. Fremgangsmåte ifolge krav 1 for fremstilling av N,N-dietyl-N'-(dibenzo/b,e/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin og syreaddisjonssalter herav, karakterisert ved at man etylerer N-etyl-N'-(dibenzo/b,e/thiepin-11 (6H) -yliden) -1, 3-propandiamin.
17. Fremgangsmåte ifolge krav 16 for fremstilling av N,N-dietyl-N'-(dibenzo/b,e/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin, karakterisert ved at man isolerer sluttproduktet som base.
18. Fremgangsmåte for fremstilling av preparater med diuretiske egenskaper, karakterisert ved at. man blander en forbindelse av den generelle formel

hvori X betyr et svovelatom eller sulfonylgruppen og R betyr et hydrogenatom eller metylgruppen, eller et farmasoytisk anvendbart salt derav som virksom, (bestanddel med ikke-toksiske, inerte i og for seg i slike preparater vanlige faste og/eller flytende bærere og/eller ekscipienter som er egnet for terapeutisk administrasjon.
19. Preparater med diuretiske egenskaper, karakterisert ved et innhold av en forbindelse av den generelle formel

hvori X betyr et svovelatom eller sulfonylgruppen og R e't hydrogenatom eller metylgruppen eller av et farmsoytisk anvendbart salt derav. 2o. Tricyklisee forbindelser av den generelle formel

hvori X betyr et svovelatom eller sulfonylgruppen og R betyr et hydrogenatom eller metylgruppen, samt syreaddisjonssalter av disse forbindelser. 21. Forbindelser av formel I ifolge krav 2o hvori X betyr svovel. 22. Forbindelser av formel I ifolge krav 2o hvori X I betyr sulfonyl. 23. N,N-dietyl-N'-(dibenzo/b, e/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin og syreaddisjonssalter herav. 24. N,N-dietyl-N'-(dibenzo/E,e/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin. 25. N,N-dietyl-N'-(2-metyl-dibenzo/B,e/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin og syreaddisjonssalter herav. 26. N,N-dietyl-N'-(4-metyl-dibenzo/b,e/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin og syreaddisjonssalter herav. 27. N,N-dietyl-N1-(dibenzo/b, e/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-5,5-dioksyd og syreaddisjonssalter herav.