NO750945L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO750945L NO750945L NO750945A NO750945A NO750945L NO 750945 L NO750945 L NO 750945L NO 750945 A NO750945 A NO 750945A NO 750945 A NO750945 A NO 750945A NO 750945 L NO750945 L NO 750945L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dibenzo
- thiepin
- propanediamine
- ylidene
- diethyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- -1 benzenesulfonyloxy Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 7
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCN QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Natural products NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 18
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 4
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims 2
- KFGAXGZXARTZRX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6h-benzo[c][1]benzothiepin-11-one Chemical compound S1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(C)=CC=C21 KFGAXGZXARTZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OBBYVAWSPLJNAP-UHFFFAOYSA-N 3-(6h-benzo[c][1]benzothiepin-11-ylideneamino)-n-ethylpropan-1-amine Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2C(=NCCCNCC)C2=CC=CC=C21 OBBYVAWSPLJNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 6
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- ODGYWRBCQWKSSH-UHFFFAOYSA-N n'-ethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCNCCCN ODGYWRBCQWKSSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- WVUULNDRFBHTFG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-diethylpropan-1-amine Chemical compound CCN(CC)CCCCl WVUULNDRFBHTFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000006203 ethylation Effects 0.000 description 2
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRRONOEUGUFFI-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydrobenzo[c][1]benzothiepin-11-ol Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2C(O)C2=CC=CC=C21 JLRRONOEUGUFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 102000006835 Lamins Human genes 0.000 description 1
- 108010047294 Lamins Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000947853 Vibrionales Species 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K antimony trichloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)Cl FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I antimony(5+);pentachloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)(Cl)(Cl)Cl VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- OEYOHULQRFXULB-UHFFFAOYSA-N arsenic trichloride Chemical compound Cl[As](Cl)Cl OEYOHULQRFXULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAMJCWMGELCIMI-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-oxopyrrolidin-3-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1CCNC1=O DAMJCWMGELCIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- IEXRMSFAVATTJX-UHFFFAOYSA-N tetrachlorogermane Chemical compound Cl[Ge](Cl)(Cl)Cl IEXRMSFAVATTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J zirconium tetrachloride Chemical compound Cl[Zr](Cl)(Cl)Cl DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D337/12—[b,e]-condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrorer tricykliske forbindelser
av den generelle formel
hvori X betyr et svovelatom eller sulfonylgruppen og R betyr et hydrogenatom eller metylgruppen,
samt syreaddisjonssalter avå disse forbindelser.
Som representanter for den nye forbindelsesklassen ifolge
foreliggende oppfinnelse kan nevnes:
N,N-dietyl-N1 -(dibenzo/b,§7thiepin-ll(6H)-yliden)-1,3-propan-
diamin,
N,N-dietyl-N'-(2-metyl-dibenzo/b,e7thiepin-ll(6H)-yliden)-1,3-propandiamin,
N,N-dietyl-n' - (4-metyl-dibenzo/]5,jp-thiepin-ll (6H) -yliden) - 1, 3-propandiamin og
N, N-dietyl-N1-(dibenzo/b,e7thiepin-ll(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-5,5-dioksyd,
samt syreaddisjonssalter av disse forbindelser, hvorved de forstnevnte forbindelser og deres syreaddisjonssalter er foretrakket.
I I
Forbindelsene av formel I blir fremstilt ifolge oppfinnelsen |ved at man omsetter en forbindelse av den generelle formel<!>
hvori X og R har ovennevnte betydning,
med N,N-dietyl-1,3-propandiamin i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, eller ved at man for fremstilling av en forbindelse
av formel I, hvori X betyr et svovelatom omsetter en forbindelse av den generelle formel
hvori R har ovennevnte betydning og
Y betyr en utgående gruppe,
med dietylamin, eller at man desoksygenerer en forbindelse av den generelle formel
hvori X har ovennevnte betydning,
i i
I !
I I
eller at man for fremstilling av en forbindelse av formel I, |hvori X betyr et svovelatom, dehydrer en forbindelse av den j generelle formel
hvori R har ovennevnte betydning,
eller at man etylerer en forbindelse av den generelle formel
hvori X og R har ovennevnte betydning,
og at man, hvis onsket, overforer de erholdte forbindelser av den generelle formel I i et syreaddisjonssalt.
Ketonene av formel II tilborer en kjent forbindelsesklasse
og kan fremstilles på i og for seg kjent måte.
Som dehydratiseringsmiddel kan Lewis-syrer, spesielt halogenidene av et element fra den III., IV., V. og VIII, gruppen i det periodiske system anvendes.
Som eksempler på dette kan nevnes fra den III. gruppen i det periodiske systemet:
Bortrifluorid, bortriklorid og aluminiumtriklorid.
^Fra den IV. gruppen i det periodiske system: Titantetraklorid, germaniumtetraklorid, tinntetraklorid, zirkoniumtetraklorid,
fra den V. gruppen i det periodiske system:
arsentriklorid, antimontriklorid og antimonpentraklorid,
fra den VIII. gruppen i det periodiske system:
ferriklorid.
Av de nevnte Lewis-syrer blir titantetraklorid samt antimon-klorid spesielt foretrukket.
Sammenbindingen av ketonene av den generelle formel II med N,N-dietyl-1,3-propandiamin , som foregår ved hjelp av et av de nevnte dehydratiseringsmidler, blir hensiktsmessig gjennomfort på den måte at man lar begge komponentene reagere i et opplosningsmiddel med det valgte kondensasjonsmiddel i et temperaturområde som ligger mellom romtemperaturen og kokepunktet til reaksjonsblandingen.
Valget av opplosningsmiddel blir bestemt fra opplosningsegen-skapene til det innsatte ketonet av formel II. Egnet er bl.a. f.eks. eteriske opplosningsmidler, som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, cykliske hydrokarboner, som cykloheksan, benzen, toluen, eller mesitylen eller også klorerte hydrokarboner, av disse spesielt metylenkloridet. Lewis-syren som blir anvendt såvidt mulig også i opplost form. Hensiktsmessig anvender man for dette det for ketonet anvendte opplosningsmiddel. Anvender man f.eks. titantetraklorid som kondensasjonsmiddel, så anvender man fortrinnsvis dietyleter, benzen eller toluen som opplosningsmiddel.
Det oksydet som tilsvarer Lewis-syren som dannes ved reaksjonen blir fraskilt. Det kan eventuelt reomdannes til det vedkommende hologenid og på nytt anvendes som kondensasjonsmiddel.
' I
De utgående grupper som er tilstede i utgangsforbindelsene I i formel III forestiller fortrinnsvis et halogenatom, f.eks. klor eller brom, en lavere alkansulfonyloksygruppe, f.eks. metansulfonyloksy (mesyloksy) eller en eventuelt ved lavere alkyl eller ved halogen substituert benzensulfonyl-oksygruppe, f.eks. benzensulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy (tosyloksy) eller p-brombenzensulfonyloksy (brosyloksy).
Utgangsforbindelsene av den generelle formel III tilhorer en kjent forbindelsesklasse og kan fremstilles på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved at man som utgangsforbindelse kondenserer det tilsvarende, eventuelt ringsubstituerte, tricykliske keton av formel II forst med 3-amino-l-propanol under vannavspaltning og halogenerer,>mesylerer eller tbsy-lerer det erholdte N-(3-hydroksypropyl)-imin, hva f.eks. kan foregå på den måte at man omsetter den ovenstående nevnte forbindelse eksempelvis med p-toluensulfonylklorid såvidt mulig i et organisk opplosningsmiddel, f.eks. i et hydrokarbon, som benzen, ved romtemperatur.
Dietylamin lar seg på enkel måte sammenbinde med en forbindelse av formel III, f.eks. med dentilsvarende halogen-, mesyloksy-eller tosyloksy-forbindelse, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. i nærvær av kalium- eller natriumkarbonat, eksempelvis i et organisk opplosningsmiddel, f.eks.
i en lavere alkanol, som etanol, eller også i et cyklisk hydrokarbon, som toluen eller xylen. Som syrebindende middel hhv. opplosningsmiddel kan likeledes et overskudd av dietylamin anvendes, hvorved omsetningen med fordel kan utfores under trykk. Temperaturen ved omsetningen av utgangsforbindelsen av formel III med dietylamin ligger fortrinnsvis mellom rom-
og koketemperaturen til reaksjonsblandingen.
N'-oksydene av den generelle formel IV som anvendes som utgangs-substans, tilhorer en kjent forbindelsesklasse og kan fremstilles på i og for seg kjent måte.
Desoksygeneringen av disse N<1->oksydene til de onskede iminene av den genrelle formel I blir gjennomfort på i og for seg kjent |måte ved hjelp av en treverdig, reduserende fosforforbindelse f.eks. med en tri-lavere-alkyl-fosfit, som trietylfosfit, med I en tris-(di-lavere-alkylamino)-fosfin, som tris-(dimetylamino)-! fosfin, med trifenylfosfin eller med et fosfortrihalogenid,
som fosfortriklorid eller fosfortribromid, hensiktsmessig i et organisk opplosningsmiddel, f.eks. i et cyklisk hydrokarbon, som benzen eller toluen, eller i et halogenert hydrokarbon, som metylenklorid eller kloroform, eller også i dietylenglykol-dimetyleter, i et temperaturområde som ligger mellom romtemperatur og kokepunktet til reaksjonsblandingen.
Aminene av den generelle formel V, som anvendes som utgangs-forbindelser, er kjente forbindelser, som lar seg dehydrere til de onskede iminer av den generelle formel I.på folgende måte: Man behandler f.eks. de i et organisk opplosningsmiddel opploste aminer av den generelle formel V, f.eks. i et halogenert hydrokarbon, som metylenklorid eller kloroform, eller i et cyklisk hydrokarbon, som benzen eller toluen, i et temperaturområde som ligger mellom romtemperaturen og kokepunktet til reaksjonsblandingen med et alkalihypohalgonit, spesielt natriumhypoklorit, hensiktsmessig i nærvær av et opplosningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, ved ca. 0 - loo°C, fortrinnsvis ved en temperatur som ligger under romtemperaturen.
Reaksjonen foregår intermediært over et ikke-isolerbart halogenid av den generelle formel
hvori R har den oven angitte betydning og Z betyr et halogenatom,
som blir dehydrohalognert i statu nascendi under de nevnte I betingelser.
I
Fremstillingen av de ifolge oppfinnelsen anvendte sekundære laminer av formel VI foregå fra et keton av formel II og ' N-etyl-1,3-propandiamin analogisk til den oven beskrevne fremstilling av endeproduktet av formel I fra ketoner av formel II og N,N-dietyl-1,3-propandiamin.
Etyleringen av de sekundære aminer av formel VI ifolge oppfinnelsen, foregår på i og for seg kjent måte ved behandling med etyleringsmidler, f.eks. med en forbindelse av formel
hvori Y betyr en utgående gruppe.
Den utgående gruppe Y har den samme betydning som den oven
angitt for- formel III. Etter en annen utforelsesform anvender man dietylsulfat. Etyleringenifolge oppfinnelsen blir fortrinnsvis gjennomfort i et inert organisk opplosningsmiddel, som f.eks. i et laverealifatisk keton, som aceton eller metyletylketon, i en eter, som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan,i .et klorert laverealifatisk hydrokarbon, som kloro-
form eller metylenklorid, eller et aromatisk hydrokarbon, som benzen eller toluen. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk,
den ligger hensiktsmessig i området mellom ca. romtemperatur og kokepunktet til reaksjonsblandingen.
De erholdte iminene av formel I danner mono- eller di-syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, f.eks.
med bromhydrogensyre, klorhydrogensyre, oksalsyre, trifluor-eddiksyre lier etansulfohsyre.
Basene av formel I er relativt godt opplpselige.i dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, i klorerte hydrokarboner, som f.eks. kloroform, metylenklorid, i aromatiske hydrokarboner, som benzen, toluen,
i etere, som dietyleter eller tetrahydrofuran, eller også
i lavere alkanoler, som metanol eller etanol og relativt uopploslige i vann.
I
Syreaddisjonssaltene av basene av formel I er til dels krystallinske, faste substanser. De er godt opploselige i dimetylsulfoksyd og dimetylformamid og i alkanoler, som metanol eller etanol, og til dels også i kloroform, metylenklorid og vann. De er relativt uopploselige i benzen, eter og petroleter.
De nye iminer av formel I samt deres syreaddisjonssalter
er diuretisk virksomme og kan anvendes i humanmedisinen som diuretika. Den diuretiske virkningen kan bestemmes ved hjelp av det folgende forsok.
Forsoket ble gjort på våkne, episiotomerte hunder (8,6 -
lo,6 kg). Forsoksdyrene fastet fra kvelden for forsokene,
ble dog gitt ledningsvann inntil forsokets begynnelse ad li-bitum. På forsoksdagen ble urinblæren kateterisert.
Forst fikk dyrene 5 ml/kg vann med et innhold på o,9% p.o. natriumklorid. To timer etter ble en forsoksgruppe administrert testsubstansen i gelatinkapsler, mens en kontrollgruppe ble administrert tomme kapsler. Samtidig fikk begge grupper vann med et innhold på o,9% natriumklorid i en mengde, som tilsvarer det urinvolum som ble tatt for administrasjonen av gelatin-kapslene. Urin ble tatt i en tidsperiode på 6 timer hver time, målt og analysert på natrium- og kaliumioner. Enkeltverdiene for hver time ( ml/kg/6 timer hhv. milliekvi-valent/kg/6 timer) blir addert og sammenlignet med den tilsvarende 6 timers utsondringen av kontrollgruppen. Absolutt-verdiene ble omregnet i relativverdier, hvorved kontrollen hver blir satt lik loo. Herved gis: ved administrasjon av 4 mg/kg N,N-dietyl-N1 -(dibenzo
/ b,§7thiepin-ll(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-oksalat,
en urinutsondring på 4o8%, en natriumutsondring på 481% og en kaliumutsondring på 125% ovefor kontrollene (loo%),
ved administrasjon av 2 mg/kg N,N-dietyl-N'-(4-metyldibenzo//b/ §7thiepin-ll (6H) -yliden) -1, 3-propandiamin-oksalat
en urinutsondring på 279%, en natriumutsondring på 325% og en kaliumutsondring på 122% ovefor kontrollene.
Den mengdemessige anvendelsen av iminene av formel I i [humanmedisinen svinger alt etter den anvendte substansen j i et vidt område. Generelt er dagsmengden ved oral administrasjon en virksomt stoffmengde på ca. 5o mg til ca. 15o mg.
Iminene av formel I kan i form av farmasoytiske preparater inneholde de i disse forbindelser eller deres salter i blanding med egnete farmsoytiske, organiske eller uorganiske inerte bærere,som f.eks. gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, planteoljer, polyalkylenglykoler, vaselin etc, egnet for den enterale administrasjon. De .farmasøytiske preparatene kan f.eks. foreligge som tabletter, dragéer, eller kapsler. Preparatene inneholder eventuelt hjelpestoffer, som konser-verings-, stabiliserings-, nett- eller emulgeringsmidler eller salter for forandring av det osmotiske trykket. De kan også ytterligere inneholde andre terapeutisk aktive stoffer..
EKSEMPEL 1
I 113 g dibenzo/b,e7thiepin-ll(6H)-on blir opplost i 2,5 1 abs. i toluen under omroring ved romtemperatur. Oppløsningen blir etter tilsetning av 585 g N,N-dietyl-1,3^-propandiamin avkjolt til 0°C og dråpevis tilsatt med llo ml titantetraklorid. Reaksjonsblandingen blir omrort i 18 timer ved romtemperatur, deretter avkjolt til 0°C, hydrolysert med 3 1 vann og filtrert. Filter-kaken blir vasket to ganger med 3oo ml eter. Den organiske fasen blir fraskilt og den vandige opplosning ekstrahert med eter. De forente organiske ekstraktene blir vasket med en mettet vandig natriumkloridopplosning, torket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Det tilbakeblivende N,N-dietyl-N1 -(dibenzo/b,e7thiepin-ll(6H)-yliden)-1,3-propandiamin (165,1 g, isomerblandingen) blir opptatt i aceton og tilsatt med en opplosning av 113 g etansulfonsyre (95%, 5% 1^0) i loo ml aceton. Det krystallinsk utfellte dietansulfonat (226 g) smelter etter omkrystallisering fra aceton/metanol ved 177-179°C. Det tilsvarende monotrifluoracetat smelter ved 118 - 119°C.
EKSEMPEL 2
På analog måte kan fremstilles:
EKSEMPEL 3
8,6 g rått 3-/Tdibenzo/b, e7thiepin-ll (6H)-yliden)-amincp7-propyl-tosylat blir oppvarmet i en autoklav med 4o ml dietylamin i 16 timer til7o°C. Etter avkjoling blir reaksjonsblandingen Iinndampet under redusert trykk og resten opplost i eter. Eter-
oppløsningen blir ekstrahert med 3-n vandig saltsyre. Det vandige ekstraktet blir gjort alkalisk med natriumkarbonat og ekstrahert med eter. Den organiske fasen blir torket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Etter kromatografisk rensing over aluminiumoksyd med toluen som elueringsmiddel erholder man N, N-dietyl-N1 -.(dibenzo/b, e/thiepin-11 (6H) -yliden) -1, 3-propandiamin, som er identisk med den forbindelsen som ble erholdt i eksempel 1.
Det som utgangsforbindelse anvendte 3-/Tdibenzo/b,e/thiepin-11 (6H) -yliden) -aming7-propyl-tosylat kan fremstilles som folger: 3o,o g dibenzo/b,§7thiepin-11(6H)-on blir oppvarmet med 3oo ml 3-amino-.l-propanol til 18o°C. Etter 2 timers avdestillering av det dannede vann såvel som overskuddet av amin blir resten avkjolt, fortynnet med metylenklorid og vasket med destillert vann flere ganger. Den organiske fasen blir torket over natriumsulf at og inndampet. Etter kromatografisk rensing over silika-gel med toluen som elueringsmiddel erholder man 3-/Tdibenzo/b,§7thiepin-11(6H)-yliden)-amino7-l-propanol.
lo,o g 3-/Tdibenzo/b,e7thiepin-ll(6H)-yliden9-amino7-l-
propanol i 3o ml abs. pyridin blir tilsatt ved 0°C i lopet av en time 9,o g p-toluensulfonylklorid. Oppløsningen blir omrort 1 time ved 0°C og deretter henstand i 16 timer ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen blir fortynnet med metylenklorid og tilsatt med vann. Den organiske fase blir vasket med .
vandig natriumbikarbonatopplosning, torket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Man erholder rått 3-/Tdibenzo /b,e/thiepin-11(6H)-yliden)-amino7-propyl-tosylat, som uten ytterligere rensing kan tilsettes i den ovenfor viste reaksjon.
EKSEMPEL 4
l,o g fosfortriklorid i 2o ml toluen blir tilsatt dråpevis 1,4 g N,N-dietyl-N'-(dibenzo/F, e/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-N'-oksyd i lo ml abs. toluen. Reaksjonsblandingen blir omrort i 3o min. ved romtemperatur og så forsiktig surgjort med en vandig natriumkarbonatopplosning. Det hele blir ekstrahert med eter. Den organiske fase blir torket over natrium-I sulfat og inndampet under redusert trykk. Resten blir renset
to ganger over aluminiumoksyd med toluen kromatografisk.
|Man erholder N,N-dietyl-N<1->(dibenzo/b,e/thiepin-11(6H)-yliden)-; 1,3-propandiamin, som er identisk med den i eksempel 1 fremstilte forbindelse.
Det som utgangsmaterial anvendte N,N-dietyl-N1 -(dibenzo/E, e/ thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-N<1->oksyd kan fremstilles som folger:
19,7 g dibenzo/b,§7thiepin-11(6H)-on og 14,6 g hydroksylamin-hydroklorid i 35o ml pyridin blir omrort i 16 timer ved tilbakelopsbetingelser. Etter tilsetning av ytterligere 7,3 g hydroksylamin-hydroklorid blir det hele omrort i ytterligere 5 timer ved tilbakelopsbetingelser. Reaksjonsblandingen blir inndampet og renset kromatografisk over aluminiumoksyd med kloroform og kloroform:methanol (97:3) som elueringsmiddel.
Det rensede produkt blir omkrystallisert fra aceton. Man erholder dibenzo/b,§7thiepin-11(6H)-on-oksim med smp. 241-243°C.
I, 65 g natrium i 6o ml abs. etanol blir tilsatt dråpevis med II, 4 g dibenzo/b,e7thiepin-11(6H)-on-oksim i 6o ml abs. etanol. Blandingen blir omrort ved 5o°C i 3 timer og deretter avkjolt til 5 - lo°C. Reaksjonsblandingen blir nå tilsatt med 15,3 g 3-(dietylamino)-propylklorid dråpevis, deretter omrort i 16 timer ved 5o°C og deretter inndampet under redusert trykk. Resten blir opplost i kloroform, vasket med vann, torket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Den således erholdte resten blir kromatografisk renset over aluminiumoksyd med kloroform. Man eluerer forst et sideprodukt og deretter det onskede N,N-dietyl-N'-(dibenzo/b,e/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-N'-oksyd, som kan direkte tilsettes den ovenfor nevnte reaksjon.
EKSEMPEL 5
o,6 g fosfortriklorid i 3o ml abs. toliren blir tilsatt dråpevis med o,6 g N,N-dietyl-N'-(dibenzo/b,e/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-N',5,5-trioksyd i 2o ml abs. toluen. Reaksjonsblandingen blir omrort i 1 time ved 6o - 7o°C, deretter avkjolt til romtemperatur og forsiktig tilsatt vandig natriumkarbonat-Iopplosning. Etter ekvilibrering av begge fasene blir den vandige
I ' i fase fraskilt og ekstrahert med metylenklorid. Metylenklorid-Jekstraktet blir torket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Resten blir kromatografisk renset på aluminiumoksyd med kloroform. Man erholder N,N-dietyl-N'-(dibenzo/b,e/ thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-5,5-dioksyd, som er indentisk med den i eksempel 2 erholdte forbindelse.
Det i den ovenfor viste omsetningen anvendte N,N-dietyl-N'-(dibenzo/b, e/thiepin-11 (6H) -yliden) -1, 3-propandiamin-N' ,5,5-trioksyd kan fremstilles som folger: 11,3 g dibenzo/E, e/thiepin-11(6H)-on-5,5-dioksyd og 7,3 g hydroksylamin-hydroklorid blir oppvarmet i 17o ml abs. pyridin over natten ved tilbakelopsbetingelser. Reaksjonsblandingen blir inndampet, tilsatt noe vann og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridekstraktet blir torket over natriumsulfat og inndampet. Det sålede erholdte dibenzo/To, e/thiepin-11 (6H)-on-oksim-5,5-dioksyd blir omkrystallisert fra aceton og smelter så ved 2o4-2o6°C.
1,65 g natrium i 6o ml abs. etanol blir tilsatt dråpevis med 12,8 g dibenzo/b,e/thiepin-11(6H)-on-oksim-5,5-dioksyd i 6o ml abs. etanol. Reaksjonsblandingen blir omrort i 3 timer ved 5o°C, deretter avkjolt til 5°C og tilsatt dråpevis med 15,3 g 3-(di-etylamino)-propylklorid. Reaksjonsblandingen blir omrort i .16 timer ved 5o°C og deretter inndampet under redusert trykk.
Resten blir tatt opp i metylenklorid og ekstrahert med 3-n vandig saltsyre. Det vandige ekstraktet blir surgjort med natriumkarbonat og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase blir torket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Resten blir kromatografisk renset på aluminiumoksyd, hvorved en blanding: av kloroform:trietylamin (99:1) blir anvendt som elueringsmiddel. Man eluerer forst et biprodukt og deretter det onskede N,N-dietyl-N'-(dibenzo/b,e/thiepin-11 6H) -yliden) -1, 3-propandiamin-N' , 5, 5-trioksyd, som kan anvendes direkte i den ovenfor viste reaksjon.
EKSEMPEL 6
2,3 g N,N-dietyl-N'-(6,11-dihydro-dibenzo/E,e/thiepin-ll-yl)-jl,3-propandiamin blir opplost i 5o ml abs. tetrahydrofuran og
I i tilsatt dråpevis under omroring 6 ml 14%'ig vandig natrium-|hypokloriopplosning. Reaksjonsblandingen blir omrort i 4 timer ved 4o - 5o°C, avkjolt og fortynnet med loo ml vann. Den organiske fase blir ekstrahert med eter. Det eteriske ekstrakt blir torket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Resten blir kromatografisk renset på aluminiumoksyd med toluen. Man erholder N,N-dietyl-N'-(dibenzo/b,e/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin, som blir opptatt i aceton og tilsatt en opplosning av o,4 g oksalsyre i lo ml abs. aceton. Man erholder N,N-dietyl-N1-(dibenzo/b,e/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-oksalat med smp. 13o-133°C.
Det som utgangsmaterial anvendte N,N-dietyl-N'-(6,11-dihydro-dibenzo/b, e/thiepin-ll-yl) -1, 3-propandiamin kan fremstilles som folger: 26,3 g dibenzo/b,e/thiepin-11(6H)-on i 6oo ml etanol blir tilsatt dråpevis under tilbakelopsbetingelser 15,6 g natrium-borhydrid og o,3 g natriumhydroksyd i 65 ml vann i lopet av 2o min. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet i 3 timer under tilbakelopsbetingelser. Reaksjonsblandingen blir inndampet, tilsatt vann og ekstrahert med toluen. Den organiske fasen blir torket over natriumsulf at og:* inndampet. Man erholder 6,11-dihydro-dibenzo/b,e/thiepin-ll-ol med smp. lo7-lo9°C.
19,5 g 6,11-dihydro-dibenzo/b,e/thiepin-ll-ol, 25 ml tionyl-klorid og 18o ml abs. benzen blir oppvarmet i 2 timer under tilbakelopsbetingelser. Reaksjonsblandingen blir inndampet og deretter tilsatt flere ganger med abs. benzen og inndampet. Det som rest erholdte råe ll-klor-6,11-dihydro-dibenzo/b,e/ thiepin blir videre bearbeidet uten rensing.
17,8 g rått ll-klor-6,11-dihydro-dibenzo/b, e/thiepin, 18,8 g kaliumkarbonat, l,o g kaliumjodid, 24 g N,N-dietyl-1,3-propandiamin og 4oo ml abs. aceton blir oppvarmet i 6 timer under tilbakelopsbetingelser. Reaksjonsblandingen blir inndampet, tilsatt vann og ekstrahert med eter. Den organiske fase blir ekstrahert med 3-n vandig saltsyre, den vandige fasen gjort alkalisk med natriumkarbonat og ekstrahert med eter. Den (eteriske ekstrakt blir torket over natriumsulfat og inndampet.
Det erholdte råe N,N-dietyl-N'-(6,11-dihydro-dibenzo/b,e/thie-Ipin-11-yl)-1,3-propandiamin blir kromatografert på aluminiumoksyd med toluen for rensing og deretter anvendt direkte i den ovenfor viste reaksjon.
EKSEMPEL 7
4,6 g N-etyl-N'-(dibenzo/b,e/thiepin-ll(6H)-yliden)-1,3-propandiamin, 4,5 g etyljodid, 4,5 g kaliumkarbonat og o,l g kaliumjodid blir oppvarmet i 8o ml abs. aceton i 3 timer under tilbakelopsbetingelser. Reaksjonsblandingen blir fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Eter-opplosningen blir ekstrahert med 3-n saltsyre. Det vandig ekstraktet blir gjort alkalisk med natriumkarbonat og ekstrahert med eter. Den organiske fase blir torket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Det erholdte N, N-dietyl-N'- (dibenzo/B, é/thiepin-ll.(H)-yliden)-1,3-propandiamin kan renses kromatografisk for ytterligere rensing over aluminiumoksyd med toluen som elueringsmiddel. Den erholdte forbindelse er identisk med forbindelsen erholdt
i eksempel 1.
Den som utgangsforbindelse anvendte N-etyl-N'-(dibenzo/E,e/ thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin kan fremstilles som folger: 9,1 g dibenzo/b,_e/thiepin-11(6H)-on blir blandet under omroring med 4o g N-etyl-1,3-propandiamin og 25o ml abs. toluen og tilsatt ved 0°C dråpevis med 8,8 ml titantetraklorid. Reaksjonsblandingen blir omrort i 18 timer ved romtemperatur, deretter avkjolt og hydrolysert med 25o ml vann. Den erholdte suspensjon blir filtrert ved diatoméjord og den vandige fase ekstrahert med toluen. De forente toluenekstrakter blir torket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Man erholder rått N-etyl-N'-(dibenzo/b,e7thiepin-ll(6H)-yliden)-1,3-propandiamin, som kan anvendes direkte i den ovenfor nevnte reaksjon.
EKSEMPEL 8
På den måte som er angitt i eksempel 7 erholder man fra N-etyl-N' - (dibenzo/b, e/.thiepin-ll (6H) -yliden) -1, 3-propandiamin-5, 5-I dioksyd N,N-dietyl-N'-(dibenzo/B,e/thiepin-ll(6H)-yliden-1,3-
I
I
propandiamin-5,5-dioksyd, som er identisk med den forbindelse som fremstilles ifolge eksempel 2o .
- Utgangsforbindelsen som ble anvendt for dette kan fremstilles
på den måte som angitt i eksempel 7 fra dibenzo/b, e/thiepin-11(6H)-on5,5-dioksyd og N-etyl-1,3-propandiamin.
EKSEMPEL 9
Fremstilling av blotkapsler av nedenstående sammensetning:
Ingrediensene blir blandet homogent og fyllt i gelatin-blotkapsler.
EKSEMPEL lo
Fremstilling av tabletter av fSigende sammensetning:
Det virksomme stoff blir godt blandet med de ovrige ingrediensene, granulert og presset til tabletter.
^ ! EKSEMPEL 11
I Fremstilling av dragéer av etterstående sammensetning: i
Kjerne: N,N-dietyl-N1-(dibenzo/b,e/thiepin-11 (6H) -yliden) -1, 3-propandiamin-
Draqerinqsmasse:
Det virksomme stoff ble blandet med mannit og passert
gjennom sikt nr. 5 (maskevidde ca. o,23 mm). Maisstivelsen blir kokt med vann til et lo%'ig klister. Med dette klister blir pulverblandingen revet homogent. Den lett fuktige masse blir granulert ved hjelp av en sikt nr. 3 (maskevidde ca.
l,o mm). Granulatet blir torket og blandet med talkumet.
Det beskrevne pressegodset blir presset til bikonvekse kjerner på 15o mg vekt. Kjernen oppviser en diameter på ca. 8,o mm.
Disse kjernen blir overtrukket med sukkersirup etter vanlig drageringsfremgangsmåte til en sluttvekt på 3oo mg.
Claims (19)
- [ I1. Fremgangsmåte for fremstilling av tricykliske forbindelser av den generelle formelhvori X betyr et svovelatom eller sulfonylgruppen og R betyr et hydrogenatom eller metylgruppen, samt syreaddisjonssalter av disse forbindelser, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse av den generelle formelhvori X og R har den oven angitte betydning, med N,N-dietyl-1,3-propandiamin i nærvær av et dehydratiseringsmiddel eller at man for fremstilling av en forbindelse av formel I, hvori X betyr et svovelatom, omsetter en forbindelse av den generelle formelhvori R har den oven angitte betydning og Y betyr en utgående gruppe med dietylamin, eller at man desoksygenerer en forbindelse av den generelle formelhvori X og R har oven angitte betydning, eller at man for fremstilling av en forbindelse av formel I, hvori X er et svovelatom, dehydrerer en forbindelse av den generelle formelhvori R har den oven angitte betydning, eller at man etylerer en forbindelse av den generelle I formel 'hvori X og R har oven angitte betydning, eller at man, hvis onsket, overforer den erholdte forbindelse av generelle formel I i et syreaddisjonssalt.
- 2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at anvender en utgangsforbindelse av formel II, IV eller V eller en utgangsforbindelse av formel III, hvori Y er halogen, lavere alkansulfonyloksy eller eventuelt ved lavere alkyl eller ved halogen substituert benzensulfonyloksy.
- 3. Fremgangsmåte ifolge krav 2, karakterisert ved at man anvender som utgangsmateriale en forbindelse av formel II eller IV, hvori X betyr svovel, eller en forbindelse av formel III eller V.
- 4. Fremgangsmåte ifolge krav 2, karakterisert ved at man anvender som utgangsmateriale en forbindelse av formel II eller IV, hvori X betyr sulfonylgruppen.
- 5. Fremgangsmåte ifolge ett av kravene 2-4, karakterisert ved at man anvender som utgangsmateriale en forbindelse av formel II.
- 6. Fremgangsmåte ifolge kravene 2,3 eller 5 for fremstilling av N,N-dietyl-N'-(dibenzo/b,e7thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin og syreaddisjonssalter herav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
- 7. Fremgangsmåte ifolge krav 6 for fremstilling av I N, N-dietyl-N1 - (dibenzo/E, e/thiepin-11 (6H) -yliden) -1, 3-propan diamin, karakterisert ved at man isolerer sluttproduktet som base.
- 8. Fremgangsmåte ifolge krav 2, 3 eller 5 for fremstilling av N,N-dietyl-N'-(2-metyl-dibenzo/L, e/thiepin-ll (6H)-yliden)-1,3-propandiamin og syreaddisjonssalter herav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
- 9. Fremgangsmåte ifolge krav 2, 3 eller 5 for fremstilling av N,N-dietyl-(4-metyl-dibenzo/b,e/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin eller syreaddisjonssalter herav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
- 10 . Fremgangsmåte ifolge krav 2, 4 eller 5 for fremstilling av N,N-dietyl-N'-(dibenzo/b,e/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-5,5-dioksyd og syreaddisjonssalter herav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
- 11. Fremgangsmåte ifolge krav 5 for fremstilling av N,N-dietyl-N'-(dibenzo/b, §/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin og syreaddisjonssalter herav, karakterisert ved at man anvender dibenzo/b,e/thiepin-11(6H)-on som utgangsmateriale av formel II.
- 12. Fremgangsmåte ifolge krav 11 for fremstilling av N,N-dietyl-N'-(dibenzo/E, e/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin, karakterisert ved at man isolerer sluttproduktet som base.
- 13. Fremgangsmåte ifolge krav 5 for fremstilling av N,N-dietyl-N'-(2-metyl-dibenzo/b, e/thiepin-ll(6H)-yliden)-1,3-propandiamin og syreaddisjonssalter herav, karakterisert ved at man anvender 2-metyl-dibenzo/b,e/thiepin-ll(6H)-on som utgangsmaterial av formel .II.
- 14. Fremgangsmåte ifolge krav 5 for fremstilling av |N ,N-diet <y> l- <N>' -(4-met <y> l-dibenzo/b ,é/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin og syreaddisjonssalter herav, karakterisert ved at man anvender 4-metyl-dibenzo/B,e/thiepin-11(6H)-on.som utgangsmateriale av formel II.
- 15. Fremgangsmåte ifolge krav 5 til fremstilling av N,N-dietyl-N'-(dibenzo/b,e/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-5,5-dioksyd og syreaddisjonssalter herav, karakterisert ved at man anvender dibenzo /b,e/thiepin-11(6H)-on-5,5-dioksyd som utgangsmateriale av formel II.
- 16. Fremgangsmåte ifolge krav 1 for fremstilling av N,N-dietyl-N'-(dibenzo/b,e/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin og syreaddisjonssalter herav, karakterisert ved at man etylerer N-etyl-N'-(dibenzo/b,e/thiepin-11 (6H) -yliden) -1, 3-propandiamin.
- 17. Fremgangsmåte ifolge krav 16 for fremstilling av N,N-dietyl-N'-(dibenzo/b,e/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin, karakterisert ved at man isolerer sluttproduktet som base.
- 18. Fremgangsmåte for fremstilling av preparater med diuretiske egenskaper, karakterisert ved at. man blander en forbindelse av den generelle formelhvori X betyr et svovelatom eller sulfonylgruppen og R betyr et hydrogenatom eller metylgruppen, eller et farmasoytisk anvendbart salt derav som virksom, (bestanddel med ikke-toksiske, inerte i og for seg i slike preparater vanlige faste og/eller flytende bærere og/eller ekscipienter som er egnet for terapeutisk administrasjon.
- 19. Preparater med diuretiske egenskaper, karakterisert ved et innhold av en forbindelse av den generelle formelhvori X betyr et svovelatom eller sulfonylgruppen og R e't hydrogenatom eller metylgruppen eller av et farmsoytisk anvendbart salt derav. 2o. Tricyklisee forbindelser av den generelle formelhvori X betyr et svovelatom eller sulfonylgruppen og R betyr et hydrogenatom eller metylgruppen, samt syreaddisjonssalter av disse forbindelser. 21. Forbindelser av formel I ifolge krav 2o hvori X betyr svovel. 22. Forbindelser av formel I ifolge krav 2o hvori X I betyr sulfonyl. 23. N,N-dietyl-N'-(dibenzo/b, e/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin og syreaddisjonssalter herav. 24. N,N-dietyl-N'-(dibenzo/E,e/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin. 25. N,N-dietyl-N'-(2-metyl-dibenzo/B,e/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin og syreaddisjonssalter herav. 26. N,N-dietyl-N'-(4-metyl-dibenzo/b,e/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin og syreaddisjonssalter herav. 27. N,N-dietyl-N1-(dibenzo/b, e/thiepin-11(6H)-yliden)-1,3-propandiamin-5,5-dioksyd og syreaddisjonssalter herav.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH387974A CH596204A5 (no) | 1974-03-20 | 1974-03-20 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO750945L true NO750945L (no) | 1975-09-23 |
Family
ID=4265453
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO750945A NO750945L (no) | 1974-03-20 | 1975-03-19 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS50126687A (no) |
AR (1) | AR212800A1 (no) |
AT (1) | AT345837B (no) |
BE (1) | BE826860A (no) |
CH (1) | CH596204A5 (no) |
DD (1) | DD118430A5 (no) |
DE (1) | DE2512046A1 (no) |
DK (1) | DK113075A (no) |
FI (1) | FI750809A (no) |
FR (1) | FR2264550B1 (no) |
GB (1) | GB1465032A (no) |
IL (1) | IL46746A (no) |
LU (1) | LU72080A1 (no) |
NL (1) | NL7503137A (no) |
NO (1) | NO750945L (no) |
PH (1) | PH11232A (no) |
SE (1) | SE7503004L (no) |
SU (1) | SU563122A3 (no) |
ZA (1) | ZA751339B (no) |
-
1974
- 1974-03-20 CH CH387974A patent/CH596204A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-03-04 IL IL46746A patent/IL46746A/xx unknown
- 1975-03-04 ZA ZA00751339A patent/ZA751339B/xx unknown
- 1975-03-13 AR AR257954A patent/AR212800A1/es active
- 1975-03-14 PH PH16910A patent/PH11232A/en unknown
- 1975-03-17 SE SE7503004A patent/SE7503004L/xx unknown
- 1975-03-17 NL NL7503137A patent/NL7503137A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-03-18 DD DD184846A patent/DD118430A5/xx unknown
- 1975-03-18 FR FR7508380A patent/FR2264550B1/fr not_active Expired
- 1975-03-18 LU LU72080A patent/LU72080A1/xx unknown
- 1975-03-18 SU SU2114299A patent/SU563122A3/ru active
- 1975-03-19 GB GB1142975A patent/GB1465032A/en not_active Expired
- 1975-03-19 JP JP50033470A patent/JPS50126687A/ja active Pending
- 1975-03-19 DK DK113075A patent/DK113075A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-03-19 FI FI750809A patent/FI750809A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-03-19 AT AT211675A patent/AT345837B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-03-19 NO NO750945A patent/NO750945L/no unknown
- 1975-03-19 DE DE19752512046 patent/DE2512046A1/de active Pending
- 1975-03-19 BE BE154482A patent/BE826860A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATA211675A (de) | 1978-02-15 |
AT345837B (de) | 1978-10-10 |
GB1465032A (en) | 1977-02-16 |
DD118430A5 (no) | 1976-03-05 |
SU563122A3 (ru) | 1977-06-25 |
BE826860A (fr) | 1975-09-19 |
CH596204A5 (no) | 1978-03-15 |
FI750809A (no) | 1975-09-21 |
NL7503137A (nl) | 1975-09-23 |
LU72080A1 (no) | 1977-01-31 |
DK113075A (no) | 1975-09-21 |
AR212800A1 (es) | 1978-10-13 |
DE2512046A1 (de) | 1975-09-25 |
IL46746A (en) | 1978-06-15 |
JPS50126687A (no) | 1975-10-04 |
ZA751339B (en) | 1976-02-25 |
PH11232A (en) | 1977-10-28 |
AU7896875A (en) | 1976-09-16 |
FR2264550B1 (no) | 1978-07-28 |
IL46746A0 (en) | 1975-05-22 |
SE7503004L (no) | 1975-09-22 |
FR2264550A1 (no) | 1975-10-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK167759B1 (da) | Thiazol-derivater til anvendelse som mellemprodukter | |
NO124073B (no) | ||
IE47363B1 (en) | Imidazole derivatives | |
DE1420072A1 (de) | Dibenzo-[a,e]-cycloheptatrien-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
CA1257271A (en) | 6-vinyl-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
NO162965B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-(2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno-(3,2-c)-5-pyridyl)-fenyl-eddiksyre-derivater. | |
CA1154763A (en) | In 5-position substituted 5,10-dihydro-11h- dibenzo[b,e][1,4] diazepine-11-ones, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
US4213984A (en) | 11-(Piperazino-acetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ones and salts thereof | |
US3400119A (en) | Novel 4, 1-benzothiazepin-2(1h)-ones and 4, 1-benzothiazepines | |
NO146359B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater | |
US3463774A (en) | Novel 4,1-benzothiazepin-2-(1h)-ones and 4,1-benzothiazepines | |
Zinnes et al. | 1, 2-Benzothiazines. 6. 3-Carbamoyl-4-hydroxy-2H-1, 2-benzothiazine 1, 1-dioxides as antiinflammatory agents | |
NO750945L (no) | ||
NO158623B (no) | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzodiazepinon derivater. | |
US3985895A (en) | N,N-diethyl-N'-{dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-ylidene}-1,3-propanediamine and derivatives thereof | |
DK153843B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede 10,11-dihydro-5h-dibenzooea,daacyclohepten-5,10-iminer eller salte deraf | |
DK159110B (da) | 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende derivaterne | |
GB1561521A (en) | 3,4 - dihydro - 3 - oxo - 4-carbamoyl - 2h - thieno (2,3 - e) - 1 - 2-thiazine 1,1 - dioxide derivatives | |
CS247562B1 (en) | New substituted 5,10-dihydro-11h-dibenzo (b,e)(1,4)-diazepin-11-ons and method of their production | |
DK157762B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,6-bis-(aminoacylamino)-benzo-oe1,2-d:5,4-d'aa-bisthiazoler og/eller 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo-oe1,2-d:5,4-d'aa-bisthiazoler og 2,6-bis-(halogenacylamino) -benzo-oe1,2-d:5,4-d'aa-bisthiazoler til anvendelse som mellemprodukt til fremstilling af saadanne forbindelser | |
CA1157018A (en) | Benzodiazepinones, a process for their preparation, their use and medicaments containing them | |
NO126577B (no) | ||
JPS61204181A (ja) | N−置換された2−クロロ−7−フルオロ−10−ピペラジノ−10,11−ジヒドロジベンゾ〔b,f〕チエピン,酸付加塩類及びそれらの調製法 | |
NO792319L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazolo-tieno-diazepiner | |
US3720677A (en) | 4-(thieno[2,3-b][1,5]benzothiazepin-4-yl)-piperazinyl-alkyl-3-alkyl-2-imidazolidinones as cns-depressants |