DE2448730A1 - Neue 4-oxo-4h-1-benzopyranderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue 4-oxo-4h-1-benzopyranderivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
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Description
PATENTANWÄLTE
Dipwng. P. WIRTH · Dr: V. SCHMiED-KOWARZlK
DipL-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL
281134 β FRANKFURT AM MAIN
SK/SK .
BA 49191/73
Fisons Limited
Fison House, 9 Grosvenor Street
London / England
Neue 4-UXO-4H-1-benzopyranderivate und Verfahren zu
ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 4-0xo~4H-1.-benzopyranderivate,
auf die sie enthaltenden Präparate und auf V/erfahren zu ihrer Herstellung.
Die vorliegende Erfindung schafft Verbindungen der folgenden
Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate:
HOOCR.R1CR R,/ N^*&. ^;\ *
43^1J Y ILoxo-f
in welcher X für eine Alkylenkette mit 3-7 Kohlenstoffatomen
steht, die wahlweise durch eine -DH Gruppe substituiert ist;
R>l > R~» R3 und R, bedeuten jeweils Wasserstoff oder ein Paar
von R1 und R3 und R3 und R4 bilden eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung
und die restlichen Substituenten R bis R stehen für
Wasserstoff.
509817/1218
Die Kette -O-X-O- kann verschiedene oder entsprechende Stellungen
auf den Benzopyronkernen verbinden, verbindet jedoch vorzugsweise die Stellungen- 5 und 51 f Erfindungsgemäß besonders bevorzugte
Verbindungen entsprechen der folgenden Formel Ia und ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate:
01!
H0OCR-R.XRJLC
4 Λ 2 1
-CR3R2CR3R4COOH
Ia
in u/elcher R bis R. die obige Bedeutung haben.
Weiterhin uierden solche Verbindungen bevorzugt, in welchen beicie
Gruppen -CR R7CR3R,COOH gleich sind und für Acrylsäuregruppen
stehen.
Die vorliegende Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Derivate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(a) eine Verbindung der Formel II:
YOCR4R3CR2R1C
0X0
R1R2CR3R4COY
II
in u/elcher R. bis R^ und X die obige Bedeutung haben und
-COY für eine in eine -COOH Gruppe hydrolysierbare Gruppe steht,
hydrolysiert j
(b) eine Verbindung der Formel Ib herstellt:
HOOC-HOCH
-0x0
509817/1216
in welcher X die obige Bedeutung hat, indem man (i) eine Verbindung der Formel III
OHC
III
in welcher X die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel IV oder XI
.HOOC-CH=P(R)3 - IV
' 0
HUOCCH2-P(OR)2 XI ;
HUOCCH2-P(OR)2 XI ;
oder einem Ester oder Salz derselben umsetzt, wobei R für
eine Phenyl-oder C , /Ukylgruppe steht;
(li) eine Verbindung der Formel III mit Malonsäure oder einem Ester derselben umsetzt und bei Verwendung eines Esters das
erhaltene Produkt hydrolysiert und dann decarboxyliert; oder
(c) eine Verbindung der Formel Id
CH2CH2COOH
Id
in .welcher X die obige Bedeutung hat, durch Reduzieren einer
Verbindung der obigen Formel Ib herstellt, und gegebenen- oder notwendigenfalls die Verbindung der Formel
I in ein pharmazeutisch annehmbares Deriv/at umwandelt oder umgekehrt.
Im Verfahren (a) kann die Gruppe Y z.B. eine C „ Alkoxygruppe,
eine Aminogruppe, eine C Q-Kono- oder -Dialkylarninogruppe
oder eine Phenylaminogruppe sein. Die Hydrolyse kann nach
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üblichen Verfahren, z.B. unter sauren oder alkalischen Bedingungen,
durchgeführt u/erden. Die Reaktion erfolgt zweckmäßig
in einem geeigneten wässrigen Lösungsmittel, wie z.B. einem wässrigen niedrigen Alkanol, bei einer Temperatur von etuia
20-1200C.
Wird im Verfahren (b)(i) eine Verbindung der Formel XI verwendet, dann kann die Reaktion in Anwesenheit einer nicht-nukleophilen
Base, wie Natriumhydrid oder Hethyllithium, erfolgen. Die Reaktion kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten
Lösungsmittel, wie Benzol, Dimethylformamid oder üimethoxyäthan, durchgeführt werden. Die Reaktion kann bei einer
Temperatur von etwa 15-150 C. erfolgen.
Im Verfahren (b)(ii) kann die Reaktion in Anwesenheit eines basischen Katalysators und in einem Lösungsmittel (das, wenn
es basisch ist, auch als Katalysator wirken kann), wie Pyridin, durchgeführt werden. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei
einer Temperatur von etwa 60-120 C.
Die Reduktion des Verfahrens (c) kann katalytisch, z;B. unter
Verwendung eines Palladium/Tierkohle-Katalysators in einem
geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, erfolgen, und zwar bei atmosphärischem oder überatmosphärischem Druck.
Die Verbindungen der Formel I können nach üblichen Verfahren aus ihren Reaktionsmischungen gewonnen werden.
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s "■-.-■■ -
Die Verbindungen der Formel II können nach einem dem Verfahren.
(b) analogen Verfahren oder durch Umwandlung, z.B. Veresterung,
einer entsprechenden Verbindung der Formel I nach an sich bekannten
Verfahren.hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formeln IV und XI sind entweder bekannt
oder können aus bekannten Verbindungen nach an sich bekannten
Verfahren hergestellt tu er den.
Die Verbindungen der Formel III können durch Umsetzung einer
Verbindung der Formel V:
in welcher X die obige Bedeutung hat,
mit einem Vilsmeier-Reagenz, z.B. mit äquimolaren Mengen Dimethylformamid
und eines Säurechlorids, wie Phosphoroxychlorid,
Tetrachlorpyrophosphat, Thionylchlorid, Phosgen oder Phosphorpentachlorid,
hergestellt werden. Die Reaktion kann in Anwesenheit eines die Reaktion nicht inhibierenden Lösungsmittels,
wie Dimethylformamid, Benzol, Chloroform oder einer Mischung derselben, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel V sind bekannt.
Die Gruppe X kann durch die oben beschriebenen Reaktionsbe-'
dingungen angegriffen werden. Wo notwendig oder erwünscht,, kann daher die Reaktion unter Verwendung von geschützten Derivaten der Reaktionsteilnehmer durchgeführt werden.
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Die oben beschriebenen Verfahren können eine Verbindung der Formel I oder ein Derivat derselben liefern. Erfindungsgemäß
kann man auch jedes so hergestellte Derivat zur Freisetzung der freien Verbindung von Formel I behandeln oder ein Derivat
in ein anderes umwandeln. Geeignete Derivate umfassen einfache Amide und C1 ^Alkylester, jedoch insbesondere Salze und speziell
wasserlösliche Salze. Erwähnenswerte Salze umfassen solche mit
anorganischen Kationen, iuie die Alkali- und Erdalkalimetallsalze,
z.B. die Kalium-, Lithium- und Calciumsalze und insbesondere
das [,atriumsalz. Andere Salze umfassen diejenigen mit
organischen Basen, z.B. Basen, die sowohl Stickstoff- als auch Sauerstoffatome, umfassen. Besonders zu erwähnen sind Salze mit
Alkanolaminen, z.B. Tri- und Diethanolamin; Hydroxyalkylalkylaminen,
wie Tri-(hydroxymethyl)-methylamin; 5- oder 6-gliEjdrigen,
stickstoffhaltigenheterocyclischenRingen, z.B. Morpholin
und i\I-alkylaminosubsti tuierten Zuckern, wie N-Flethylgucarnin.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren
Derivate sind wertvoll, weil sie bei Tieren eine pharmakologische Wirksamkeit besitzen; sie sind besonders geeignet,
weil sie die Freisetzung und/oder Wirkung pharmakologischer Mediatoren aus der in vivo Kombination bestimmter Arten von Antikörpern
und spezifischem Antigen, z.B. die Kombination von reaginischem Antikörper mit spezifischem Antigen, inhibieren
(.vgl. z.B. Beispiel 27 der britischen Patentschrift 1 292 601).
Beim Menschen werden sowohl subjektive als auch objektive Veränderungen
aufgrund der Inhalation von spezifischem Antigen durch sensibilisierte Personen durch vorherige Verabreichung
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der neuen Verbindungen inhibiert. Somit eignen sich die neuen
Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma, z.B.
allergischem Asthma. Weiterhin eignen sich die neuen Verbindungen zur Verwendung bei. der Behandlung von sog, "intrisischem"
Asthma (bei welchem keine Sensibilisierung gegen extrinsisches Antigen nachgewiesen werden kann). Die neuen Verbindungen sind
auch wertvoll bei der. Behandlung an-derer Krankheitsbilder, fur
welche Antigen-Antikörper-Reaktionen verantwortlich sind, wie
Heu-schupfen, bestimmte Augenerkrankungen, wie trachoma; Urticaria;
und gastrointestinale Allergie, insbesondere bei Kindern, wie Milchallergie.
Für die obigen Verwendungszwecke variieren die verabreichten
Dosen selbstverständlich mit der verwendeten Verbindung, der
Verabreichungsweise und der gewünschten Behandlung. Gewöhnlich
werden jedoch befriedigende Ergebnisse bei Verabreichung der
Verbindungen in Dosen von 0,1-50 mg/kg Tierkörpergewicht in dem in Beispiel 27 der britischen Patentschrift 1 292 601 beschriebenen
Test erzielt. Beim Menschen liegt die tägliche Gesamtdosis zwischen etwa 1-3500 mg, die in getrennten Dosen 1 bis 6
Fial am Tag oder in Depotform, z.B. mit verzögerter Freisetzung,
gegeben werden kann. So umfassen die zur Verabreichung (durch Inhalation oder oesophageal) geeigneten Dosen etwa 0,17-600 mg
der Verbindung, die mit einem festen oder flüssigen, pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger gemischt ist.
Die Verbinüungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren
Derivate können nach üblichen Verfahren, vorzugsweise in Mischung mit einem Hauptonteil eines pharmazeutisch annehmbaren
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Verdünnungsmittels oder Trägers, verabreicht werden. Die Verbindungen
können insbesondere .als Flüssigkeit oder Pulverpräparat,
z.B. ein solches, das ein Verdünnungsmittel, uiie Lactose, enthält, durch Inhalation oder oesophageal als Tablette oder
Kapsel verabreicht werden. Die Verbindungen uierden insbesondere in einer Form mit einem durchschnittlichen Massendurchmesser
von 0,01-10 Micron verwendet.
Die vorliegende Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Herstellung
eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer Verbindung der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
eine Verbindung der Formel Ix:
nl ' "-0XO-Il-
in u/elcher X, R., R9, R, und R. die obige Bedeutung haben und
E für eine Carbonsäuregruppe (oder einen Ester oder ein anderes Salz derselben) steht,
mit einer Verbindung behandelt, die ein pharmazeutisch annehmbares
Kation enthält und die Gruppe E in ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Carbonsäuregruppe umwandeln kann.
Verbindungen, die die Gruppe E in ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Carbonsäuregruppe umwandeln können, umfassen z.B.
Basen und Ionenaustauscherharze mit pharmazeutisch annehmbaren
Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium, Ammonium und entsprechende
stickstoffhaltige organische Kationen. Das pharmazeutisch annehmbare Salz wird vorzugsweise durch Behandlung der freien
Säure von Formel I mit einer entsprechenden Base, z.B. mit
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einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat
in wässriger Lösung gebildet oder indem man ein anderes
Salz einem metathetischen Verfahren unterwirft. Bei Verwendung einer stark basischen Verbindung sollte darauf geachtet werden,
z.B. indem man die Temperatur ausreichend niedrig hält, daß die Verbindung der Formel I nicht hydrolysiert oder anderweitig
zersetzt wird. Das pharmazeutisch annehmbare Salz kann aus der
Reaktionsmischung z.B. durch Lösungsmittelausfällung und/oder Entfernung des Lösungsmittels 'durch Verdampfen, z.B. durch Gefriertrocknung,
gewonnen werden.
Die folgenden Beispiele v/eranschaulichen die vorliegende Erfindung,
ohne sie zu beschränken.
B e i spiel \ ■
B e i spiel \ ■
Dinatriurn-5, 51 -/(2-hydroxy trimethylen)-dioxy7-bis-/3-(4-oxo-4H-1-ben;-opyran-3-yl)-acrylat7
(a) 5, 51 -^(2-Hydroxytrirnethylen)-dioxy7-bis-/Ä~-oxo-4H-i-benzopyran-3-carboxaldehyd/
Eine Lösung aus 36 g 1,3-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy
propan in 300 ecm Dirr.ethylf ormamid wurde unter Rühren
tropfenweise mit 100 ecm Phosphoroxychlorid .bei 0 C. behandelt.
Dann wurde die Lösung sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und über Macht gerührt. Anschließend wurde sie in 4 1
Eis/Wasser gegossen und der erhaltene Feststoff abfiltriert; Ausbeute = 43 g.
Dann wurden 34,9 g dieses rohen Feststoffes mit einer Lösung
aus 33 g Natriumbisulfit in 240 ecm Wasser behandelt und die
Mischung bis zum vollständigen Lösen erhitzt. Beim Abkühlen kristallisierte ein Feststoff aus. Dieser wurde abfiltriert
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und lieferte nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol 17,5 g
des Bis-bisulfit-Additionskomplexes von 5,5'-/{2-Hydroxytrimethylen)-dioxy7-bis-/Ä-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd/.
Analyse für C23H-]8°15S2N^2
ber.: C 42,86 H 2,82 %
gef.: C 42,4 H 3,1 %
ber.: C 42,86 H 2,82 %
gef.: C 42,4 H 3,1 %
7,5 g dieses Komplexes wurden in 150 ecm Wasser gelöst und die·
Lösung durch Zugabe von konz. Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 gebracht. Nach 5-10 Minuten langem Erhitzen auf einem Wasserdampfbad
begann ein weißer Niederschlag zu erscheinen. Lieser wurde abfiltriert, mit Wasser gewasahen und getrocknet und lieferte
4,0 g 5,5'-/(2-Hydroxytrimethylen)-dioxy7"bis-^4-oxo-4H-1
~benzopyran-3-carboxyaldehyc{7 mit einem F. von 239-241 C.
Analyse für C23H16°9
ber.: C 63,3 H 3,7 % .
gef.: C 63,2 H 3,9 '%
(b) 5,5' -^T2-Hydro'xytrimethylen)-dioxy_7-bis-/3- (4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-acrylsäure7
Eine Lösung aus 2,0 g Malonsäure und 1,04 g 5,5'-£(2-Hydroxytrimethylen)-dioxyy-bis-(A-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyci7
in 80 ecm Pyridin wurde 18 Stunden auf einem Wasserdampfbad
erhitzt. Das Pyridin wurde unter Uakuum entfernt und der verbleibende
Feststoff mit verdünnter Salzsäure verrieben und abfiltriert. Es u/urde in Essigsäure erhitzt, erneut abfiltriert
und ergab 0,7 g eines gelben Feststoffes mit einem F. von > 3200C.
Analyse für ε 27Η 2οΟιι und 1»4 % Wassergehalt
ber.: C 61,4 H 4,0 %
gef.: C 61,4 H 4,3 %
gef.: C 61,4 H 4,3 %
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(c) Dinatrium-5,5'-/T2-hydroxytrimethylen)-dioxy_/-bis-^3-(4-
oxo-4H-1-benzopyran-3-yi)-acrylat7
0,273 g 5,5l-/t2-Hydroxytrimethylen)-diuxy_7-bis-/3-(4-oxo-4H-1-benzDpyran-3-yl)-acrylsäure7
und 0,0882 g Natriumbicarbonat '■"
wurden unter leichtem.Erwärmen in 15 ecm Wasser reagieren gelassen.
Die erhaltene rote Lösung ujurde gefriergetrocknet und
ergab ein rosafarbenes Pulver in einer Menge von 0,234 g. Analyse für C„„H J Ja„ mit 11,6 % Wassergehalt
ber.: C 47,4- H 4,5 % ■
gef.: C 47,4 H 4,5 %
5, 5'-/(2-llydraxytriiiiethylen)-dioxy_7-bis-/3"-(4-oxo-4H-1-r
benzopyran-3~yl)-acrylsäure7
Eine Lösung aus 1,0 g Diäthyl-5,5'-/^2-hydroxytrimethylen)-dioxy_/-bis-/3-(4-OXO-4H-1-benzopyran-3-yl)-acrylat7
in u/ässrigem Dioxsn wurde mit 0,5 g Natriumbicarbonat behandelt. Die
Lösung iaurde zum Rückfluß erhitzt, bis die Dünnschichtchromatographie
die Beendigung der Hydrolyse a'nzeigte. Dann murde sie
abgekühlt und mit konz. Salzsäure angesäuert und lieferte 0,7 g eines iueißen Miederschlages der obigen Verbindung, die nach
Abfiltrieren und Trocknen einen F. von >320°C. hatte.
Nach die obigen Verfahren wurden noch die folgenden Verbindungen hergestellt:
5»5'-/(2-Hydroxytrimethylen)-dioxy7-bis-/3-(4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-propionsäure/
7,7l-(Heptamethylendioxy)-bis-/?_(4_0xo-4H-1-benzopyran-3-yl)-acrylsäure/.
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Claims (11)
1.- Verfahren, zur Herstellung von Verbindungen der Formel I:
oxoH-
in welcher X für eine Alkylenkette mit 3-7 Kohlenstoffatomen steht,
die wahlweise durch eine -OH Gruppe substituiert sein kann; R , R„, R3 und R jeweils für Wasserstoff stehen oder ein Paar
von R. und R3 und R und R. eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung
bildet und die restlichen Substituenten R. bis R, für Wasserstoff stehen:
und der pharmazeutische annehmbaren Derivate derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) eine Verbindung der Formel II:
(a) eine Verbindung der Formel II:
CR3R2CR3R4COY
in welcher R bis R. und X die obige Bedeutung haben und -COY für eine in eine -COOH Gruppe hydrolysierbare Gruppe
steht, hydrolysiert;
(b) eine Verbindung der Formel Ib herstellt:
HOOC-HCsCH-iT >T "^l (^ V" "V-CH=CH-COOH
Ib
V" ^ O^
V" ^ O^
in welcher X die obige Bedeutung hat
509817/1216
- 13 indem man
(i) eine Verbindung der Formel III
(i) eine Verbindung der Formel III
OHC
0X0
III
in melcher yA die obige Bedeutung hat
mit einer Verbindung der Formel IV oder XI
HOOC-CH=P(RU
HDOCCH9-P(OR),
■i— 4
IV
XI
oder einem Ester oder Salz derselben umsetzt,
wobei R für eine Phenyl- oder C ,Alkylgruppe steht
(ii) eine Verbindung der Formel III mit Malonsäure oder einem Ester
derselben umsetzt und bei Verwendung eines Esters das erhaltene Produkt hydrolysiert und decarboxyliert; oder
(c) eine Verbindung der Formel Id:
OLCH7C
in welcher X die obige Bedeutung hat
durch Reduzieren einer Verbindung der obigen Formel Ib herstellt
und gegebenen- oder notωendigen-falls die Verbindung der Formel
I in ein pharmazeutisch annehmbares Derivat umwandelt oder umgekehrt.
2.- Verbindungen gemäß Anspruch 1, Formel I oder deren pharmazeutisch
annehmbare Derivate.
50 9817/1216
- 14 ■
3.-1 Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
die -OXO- Gruppe die 5,51-Stellungen auf dem Benzopyronkern
verbindet.
4,- Verbindungen nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet,
daß beide -CR R2CR3R-CDQH Gruppen gleich sind und eine Acrylsäuregruppe
bedeuten.
5.- Verbindungen der Formel Ia:
OH
O 0CH
O 0CH
in welcher R bis R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben, und· die pharmazeutisch annehmbaren Derivate derselben.
6.- 5,5'-/(2-Hydroxytrimethylen)-dioxyJ7-bis-/3-(4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-acrylsäure7»
5,5'-/X2-Hydroxytrimethylen)-diox^7
bis-^-3(4-0x0-4M-1~benzopyran-3-yl)-propionsäure7 oder
7,7'-(Heptamethylendioxy)-bis-^r3-(4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-acrylsäure/.
7.- Eine Verbindung gemäß Anspruch 2 bis 6 in Form ihres pharmazeutisch
annehmbaren Salzes.
8.- Eine Verbindung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz das Dinatriumsalz ist.
9.- Eine Verbindung gemäß Anspruch 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet,
daß sie einen durchschnittlichen Massendurchmesser von 0,01-10 Micron hat.
10,- Heilmittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 2
bis 9 als aktiven Bestandteil in Kombination mit einem
50981 7/1216
--.-.■■.. -15-pharmazeutisch
annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
11.- Die Verbindungen gemäß Anspruch 1, Formel III. ·
Der Patentanwalt:
509817/1216
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4919173 | 1973-10-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2448730A1 true DE2448730A1 (de) | 1975-04-24 |
Family
ID=10451501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19742448730 Pending DE2448730A1 (de) | 1973-10-23 | 1974-10-12 | Neue 4-oxo-4h-1-benzopyranderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5082072A (de) |
| DE (1) | DE2448730A1 (de) |
| FR (1) | FR2248038A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2819859A1 (de) * | 1977-05-06 | 1978-11-09 | Fisons Ltd | Tiermedizinisches behandlungsmittel und inhalationsvorrichtung fuer tiere |
-
1974
- 1974-10-12 DE DE19742448730 patent/DE2448730A1/de active Pending
- 1974-10-21 JP JP12044174A patent/JPS5082072A/ja active Pending
- 1974-10-22 FR FR7435369A patent/FR2248038A1/fr not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2819859A1 (de) * | 1977-05-06 | 1978-11-09 | Fisons Ltd | Tiermedizinisches behandlungsmittel und inhalationsvorrichtung fuer tiere |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2248038A1 (en) | 1975-05-16 |
| JPS5082072A (de) | 1975-07-03 |
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