DE2439860C3

DE2439860C3 - Verfahren zur Herstellung bzw. Isomerisierung von 9-cis-oder 11-cis- bzw. 9,13-di-cis- oder 11,13,-di-cis-Verbindungen der Vitamin A-Reihe

Info

Publication number: DE2439860C3
Application number: DE2439860A
Authority: DE
Inventors: Hansjoerg Dr. Reinach Stoller; Hans Peter Dr. Itingen Wagner
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1973-08-21
Filing date: 1974-08-20
Publication date: 1980-01-17
Also published as: JPS5613712B2; NL7411171A; ZA744737B; NL176259B; AT355231B; FR2245626A1; DE2439860B2; ATA678474A; FR2245626B1; GB1452012A; CH590222A5; NL176259C; BE819012A; IL45366A; SU731894A3; JPS5049256A; DD114803A5; IL45366A0; DE2439860A1; CS181769B2

Description

CH₃

worin X die Gruppen -CHO; — CHoOH- -COOH; -CH(R)₂; -CH₂OR₁; -COOR₂; -CONHR₃ oder -CON(R₃)J darstellt, worin R niederes Alkoxy oder zwei Reste R zusammen niederes Alkylendioxy, Ri Alkanoyl mit 1 — 18 C-Atomen oder Aroyl mit 7—11 C-Atomen, R₂ und R₃ Alkyl mit 1 —18 C-Atomen, Phenyl oder Naphthyl oder Phenylalkyl mit 1 —4 C-Atomen im Alkylrest und R₃ auch Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein all-trans-, ein 9-cis- oder 11-eis- oder ein 9,13- oder 11.13-di-cis-Isomeres einer Verbindung der obigen Formel I, oder Gemische hiervon, unter Verwendung von Palladiumkatalysatoren, die kein Pd-Phthalocyanin und keine anorganisch gebundenen Cyantdgruppen enthalten, bei Temperaturen bis etwa 250⁰C und zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels unter Zugabe von Wasser und einer anorganischen oder organischen Base bomerisierL

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Isomerisierung unter Verwendung eines Palladiumoxid/BaSOi-Katalysators, von (1,5-Cyciooctadien) PdCI₂, (Benzonitril)₂PdCI₂ oder (AcetonitriI)₂PdCI₂ durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch

gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial ein Gemisch aus 9-cis- und all-trans-Vitamin A-Acetat mit etwa 50 bis etwa 70% 9-cis-Vitamin A-Acetat und etwa 30 bis etwa 50% all-trans-Vitati.in A-Acetat verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial ein Gemisch aus 9-cis-, 11-ds- und all-trans-Vitamin A-Acetat mit etwa 0 bis etwa 15% 9-cis-Vitamin A-Acetat, etwa 20 bis etwa 40% 11-eis-Vitamin A-Acetat und etwa 40 bis etwa 70% all-trans-Vitamin A-Acetat verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Isomerisierung bei einer Temperatur bis etwa 80° C durchführt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—5, so dadurch gekennzeichnet, daß man den Katalysator

in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 100 Mol%, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 20 Mo!% und vorteilhaft von etwa I bis etwa 10 Mol%, bezogen auf das zu isomerisierende Substrat, verwendet.
j5 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—6,

dadurch gekennzeichnet, daß man die Isomerisierung in Gegenwart von etwa 0,1 bis etwa 30 Mol% eines tert. Amins, bezogen auf das zu isomerisierende Substrat, durchführt.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung bzw. Isomerisierung von 9-cis- oder 11 -eis- bzw. 9,13-di-cis- oder 11,13-di-cis-Verbindungen der Vitamin Α-Reihe der allgemeinen Formel

CH₃ CH₃

CH₃

CH₃ CH₃

-C = CH- CH=CH-C=CH- X

worin X die Gruppen -CHO; -CH₂OH; -COOH; -CH(R)₂; -CH_;.OR,; -COOR₂; -CONHR₃ oder -CON(R₃J₂ darstellt, R niederes Alkoxy oder zwei Reste R zusammen niederes Alkylendioxy, Ri Alkanoyl mit 1 — 18 C-Atomen öder Aföyl mit 7-11 C-Atomen, R, Und R₃ Alkyl mit 1 — 18 C-Atomen, Phenyl oder Naphthyl oder Phenylalkyl mit 1—4 C-Atomen im Alkylrest und R j auch Wasserstoff bedeuten,

welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein all-trans-, ein 9-cis- oder 11 -eis- oder ein 9,13- oder 11,13-di-cis-lsomeres einer Verbindung der obigen Formel I, oder Gemische hiervon, unter Verwendung von Palladiumkatalysatoren, die kein Pd-Phthalocyanin und keine anorganisch gebundenen Cyanidgruppen enthalten, bei Temperaturen bis etwa 250⁰C und zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels unter Zugabe von Wasser und einer anorganischen oder organischen Base isomerisiert.

Der Ausdruck »Alkanoyl« bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkanoylgruppeii mit I bis 18 Kohlenstoffatomen z. B. die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Stearyl- oder die Palmitylgruppe. Der Ausdruck »Aroyl mit 7—11 C-Atomen« betrifft z. B. den Benzoylrest. Der Ausdruck »Alkyl mit 1 — 18 C-Atomen« bedeutet geradkettige oder verzweigte Gruppen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl. Butyl, Decyl, Dodecyl, Hexadccyl und

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Octadecyl. Der Ausdruck »Phenylalkyl mit 1—4 C-Atomen im Alkylrest« umfaßt ζ, Β. Benzyl oder Phenylpropyl. Der Ausdruck »niederes Alkoxy« bedeutet Alkoxygjuppen mit 1—6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Athoxy oder Propyloxy. Der Ausdruck »niederes Alkylendioxy« bedeutet Gruppen mit 1—6 Kohlenstoffatomen wie Methylendioxy oder Äthylendioxy. Der Ausdruck »Palladiumverbindungen« bedeutet sowohi Salze und Komplexe von null-, zwei- oder vierwertigem Palladium als auch Verbindungen wie Palladiumoxyd sowie Hydrate hiervon, oder auch Palladiumsulfide. Gewisse Sorten von Palladiumoxyd sind nicht von vornherein aktiv, können aber leicht durch thermische Behandlung, z. B. durch Erhitzen unter Inertgas innerhalb einer Stunde auf etwa 500⁰C aktiviert werden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ungeeignete Palladiumverbindungen sind Pd-Phthalocyanin und solche, welche eine anorganisch gebundene Cyanidjrruppe enthalten, z. B. Pd(CN)2 oder K₂Pd(CN)*. Diese Verbindungen fallen also nicht unter die erfindungsgemäß anwendbaren Palladiumverbindungen.

Im Vitamin A beispielsweise, sowie in dessen Alkanoylestern sind die fünf konjugierten Doppelbindungen alle trans-ständig. Das all-trans-Vitamin A, bzw. dessen Alkanoylester, besitzen von alien Isomeren die weitaus größte biologische Wirksamkeit und werden somit nahezu ausschließlich in der menschlichen und tierischen Ernährung verwendet. Da die zur Zeit im Handel befindlichen Vitamin Α-Präparate praktisch ausschließlich synthetischer Herkunft sind und da die bisher bekannten und angewandten Verfahren zu deren Herstellung keine reine all-trfc.ns-Verbindung liefern, sondern lediglich Gemische von versci'edenen Isomeren mit mehr oder weniger großen Anteilen des all-trans-lsomeren, stellte sich bisher immer das Problem der Isomerisierung der verschiedenen Isomere in die all-trans-Verbindung, wobei jedoch insbesondere die Isomerisierung der 9-cis-Verbindungen in die all-trans-Verbindung bisher nicht befriedigend gelungen war. Das Problem stellte sich einmal, um möglichst hohe Ausbeuten an all-trans-Verbindungen zu erzielen und auch, da die totale cis-trans-Umwandlung nicht möglich ist, um Gemische zu erhalten, aus welchen das all-trans-Isomere möglichst einfach isoliert werden kann. Die bisher verbreiteste Methode war die Isomerisierung mit Jod in Gegenwart von Pyridin. Diese Methode ist jedoch nicht besonders günstig, da hierbei nur 11 -eis- und 13-cis- sowie 11,13-di-cis-Isomere in all-trans-Verbindungen übergeführt werden können, nicht jedoch die 9-cis- oder 9,13-di-cis-Isomeren.

Das zu lösende Problem bestand somit in dem Auffinden eines Isomerisierungsverfahrens, welches es erlaubt, sowohl aus den reinen Isomeren als auch aus beliebigen Isomerengemischen, ein Gemisch mit möglichst hohem Gehalt an all-trans-Verbindung möglichst ohne Bildung des 13-cis-lsomeren zu erhalten, aus welchem dann das all-trans-Isomere leicht und in möglichst reiner Form isoliert werden kann. Andererseits bestand Bedarf, auf einfache Weise reine 9-cis-lsomeren von Vitamin Α-Verbindungen herzustellen.

Erfindungsgemäß wurde dieses Problem nun dadurch gelöst, daß man die Isomerisierung von 9-cis-, 11-eis-, 9,13-di-cis-, 11,13-di-cis- und all-trans-lsomeren der Vitamin A-Reihc unter Verwendung von Palladiumverbindungen unter bestimmten Reaktionsbedingungen durchführt.

iO

Γι

hi) Es hat sich gezeigt, daß ausgehend, sowohl von reinen all-trans-, 9-cis-, 11-cis-, 9,13-di-cis-oder 11,13-di-cis-Isomeren der Verbindungen der obigen Formel I als auch von beliebigen Gemischen davon unter Verwendung von Palladiumverbindungen ein Isomerengemisch erhalten wird, welches zu etwa 40—80% — im Falle von Vitamin Α-Acetat zu etwa 60—80% — aus der all-trans-Verbindung, zu etwa 10—30% aus -der 9-cis-Verbindung und bis zu etwa 3% aus der 13-cis-Verbindung, sowie bei Verwendung eines Aldehyds der Formel I, bis zu etwa 20% aus der 13-cis-Verbindung besteht, aus welchem die jeweilige all-trans-Verbindung ohne Schwierigkeiten, d. h. durch einfache Kristallisation, isoliert werden kann. Es ist sogar möglich, aus einem derartigen Gemisch, bei Abwesenheit oder nur geringem Gehalt (bis etwa 3—4%) des 13-cis-lsomeren durch einmalige Kristallisation, die praktisch reine all-trans-Verbindung zu erhalten.

Da die Isomerisierung von 11-eis-Verbindungen zu all-trans-Verbindungen viel schneller verläuft als die diejenige von all-trans-Verbindungen zu 9-cis-Verbindungen, ist der Anteil der letzteren, bei der Isomerisierung von 11-eis-Verbindungen oder diese enthaltenden Gemischen in dem vorhergehend erwähnten Isomerengemisch geringer als oben angegeben und kann sogar unter 10% liegen.

Auf Grund der vorliegenden Erfindung ist es somit möglich, die Ausbeute an all-trans-Verbindung bei Vitamin Α-Synthesen, bzw. die Reinheit des Endproduktes zu steigern, da insbesondere das in relativ großen Mengen in den Reaktionsgemischen vorhandene 9-cis-lsomere zur all-trans-Verbindung isomerisiert werden kann. Ebenfalls können nun Synthesen angewandt werden, welche überwiegend das 9-cis-lsomere liefern und bislang in der Praxis nicht brauchbar waren, da es mit den herkömmlichen Methoden nicht gut möglich war, das 9-cis-lsomere in die all-trans-Verbindung überzuführen.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, daß es nunmehr auch möglich ist, das bisher nur auf äußerst komplizierte und aufwendige Art und Weise herstellbare reine 9-cis-Vitamin A, bzw. 9-cis-Vitamin Α-Acetat leicht herzustellen. Hierbei kann z. B. wie folgt verfahren werden: reines all-trans-Vitamin Α-Acetat wird unter Verwendung einer Palladiumverbindung isomerisiert. Man erhält hierbei ein wie vorhergehend beschriebenes Gemisch von all-trans- und 9-cis-Vitamin Α-Acetat, aus welchem das all-trans-Isomere leicht kristallisiert werden kann und die Mutterlauge mit hohem 9-cis-Vitamin A-Acetatgehalt zurückbleibt. Zur Isolierung kann es in den entsprechenden Alkohol übergeführt, dieser kristallisiert und anschließend noch in das Acetat zurückverwandelt werden.

Bevorzugt zur Isomerisierung gelangen Verbindungen der Formel I, worin X die Gruppe -CH₂ORi bedeutet und insbesondere solche, worin Ri in der Gruppe —CH2OR1 die Acetylgruppe darstellt, sowie Verbindungen der Formel I, worin X die Gruppe -CHO darstellt.

Falls Gemische der Verbindungen der Formel I verwendet werder, sind dies vorzugsweise solche, welche 9-cis- und .ill-trans-Vitamin Α-Acetat enthalten und insbesondere solche, welche von etwa 50 bis etwa 70% 9-cis-Vitamin Α-Acetat und etwa JO bis etwa 50% all-trans-Vitamin Α-Acetat enthalten. Weiterhin sind Gemische von 9-cis-, 11-cis- und all-trans-Vitamin A-

Acetat bevorzugt, insbesondere solche, welche etwa 0 bis etwa 15% 9-cis-, etwa 20 bis etwa 40% 11-eis- und etwa 40 bis etwa 70% all-trans-Vitamin A-Acetat enthalten.

Die erfindungsgemäQe Isomerisierung kann sowohl 5 homogen — als auch heterogen — katalytisch durchgeführt werden, wobei die heterogene Reaktion in fest/flüssiger oder flüssig/flüssiger Phase erfolgen kann. Weiterhin kann die Isomerisierung sowohl diskontinuierlich als auch kontinuierlich durchgeführt werden.

Die Isomerisierung erfolgt zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel. Als solche kommen in Frage polare Lösungsmittel, insbesondere aprotische Lösungsmittel wie Acetonitril oder Dimethylformamid. Es können auch nicht polare Lösungsmittel, z. B. is aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Heptan, Benzol, Toluol, Xylol oder Petroläther verwendet werden. Ferner können auch halogenierte aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chiorbenzoi verwendet werden. Auch niedere aliphatische Alkohole wie Methanol, Äthanol oder Propanol können verwendet werden. Es können auch Lösungsmittelgemische verwendet werden.

Es hat sich gezeigt, daß die Isomerisierung zweckmäßig unter Zugabe von Wasser durchgeführt wird. Die verwendete Menge an Wasser kann von etwa 5 bis etwa 90 Vol.-%, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 50 Vol.-% und insbesondere von etwa 10 bis etwa 20 VoI.-%, bezogen auf das verwendete Lösungsmittel betragen. Bei der homogen-katalytischen Isomerisierung sind jeweils diejenigen Lösungsmittel bevorzugt, in welchen der zur Isomerisierung verwendete Pd-Katalysator gut löslich ist. Falls der verwendete Katalysator in einem bestimmten Lösungsmittel nur sehr wenig oder sehr schwer löslich ist, kann die Isomerisierung dennoch durchgeführt werden, sofern die Reaktionszeit entsprechend länger gewählt wird. Da bekanntlich Vitamin A und De.ivate hiervon ziemlich instabile Verbindungen darstellen, werden die Reaktionsbedingungen zweckmäßig so gewählt, daß das Reaktionsgemisch nicht für lange Zeit auf höhere Temperaturen erhitzt werden muß. Die Reaktion erfolgt auch zweckmäßig unter Luftausschluß, unter Inertgas, wie Stickstoff oder Argon, sowie unter Lichtausschluß.

Die erfindungsgemäße Isomerisierung kann zweckmäßig bei einer Temperatur bis etwa 250° C durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion bei einer Temperatur bis itwa 150° C, insbesondere bis etwa 100^rC. Besonders bevorzugt erfolgt die Reaktion bei einer Temperatur bis etwa 80° C. Auch bei Raumtemperatur kann die Isomerisierung erfolgen.

Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen zwischen etwa 1 Minute und etwa 50 Stunden, insbesondere zwischen etwa 15 Minuten und etwa 10 Stunden, vorzugsweise zwischen etwa 10 Minuten und etwa 4 Stunden. Die Reaktionszeit ist weitgehend abhängig von der verwendeten Pailadiumverbindung, vom verwendeten Lösungsmittel sowie von der angewandten Temperatur.

Wie bereits erwähnt, erfolgt die erfindungsgemäße Isomerisierung unter Verwendung von Palladiumverbindungen also von Pd(O)- Pd(II)- oder Pd(IV)-Salzen oder Komplexen, wobei diese Komplexe verschiedenartige Liganden enthalten können. Als Beispiele derarti- e» ger Liganden Können insbesondere genannt werden Halogene wie Flirr, Chlor, Brom oder Jod, bzw. halogenähnliche wie Rhodanid; Carbonsäureester wie Acetat, Propionat oder Malonat; Nitrit; Nitrat; Sulfit; Sulfat: Thiosulfat; Phosphite und zwar Alkyl- und Arylphosphite, z. B. Triäthylphosphit oder Triphenylphosphit; Trialkyl- und Triaryl- und Triarylphosphine, z. B. Tributylphosphin, Tricyclohexylphosphin oder Triphenylphosphin; geradkettige oder verzweigte Alkv-Ie sowie Aryle wie Methyl, Neopentyl oder Phenyl usw.; verzweigte, geradkettige oder cyclische Olefine — der entstehende Komplex kann ein Pd-Olefin- oder ein Pd-AHylkomplex sein —, welche unsubstituiert oder substituiert sein können z. B. durch Halogen, Alkoxy- oder Nitrilgruppen, und worin die Doppelbindungen — sofern mehrere vorhanden sind — konjugiert oder nicht konjugiert sein können, wie Alkene und Alkadiene ζ. Β. Äthylen, Propylen, Buten, Hepten, Decen, Butadien, Isopren, Cyclohexen oder 1,5-Cyclooctadien oder Alkatriene, ζ. B. Hexatrien, oder Alkatetraene wie Cyclooctatetraen; Alkine wie Acetylen, Methylacetylen, Dimethylacetylen oder Diphenylacetylen; primäre, sekundäre und tertiäre, gesätt'.u.e oder ungesättigte aliphatische oder aromatische Aniin--·, z. B. Ammoniak, Methylamin, Di- und Trimethylamin, Äthylamin, Di- und Triäthylamin usw. oder Pyridin, Bipyridyl oder Chinolin; aliphatische oder aromatische, substituierte oder unsubstit'iierte Nitrile, ζ. B. Acrylnitril, Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Benzonitril oder Bernsteinsäuredinitril. Als bevorzugte Salze und Komplexe können die folgenden genannt werden:

PdCl₂; PdBr₂; PdF₂; PdJ₂; K₂PdCU; PdSO₄;

K₂PdBr₄J(CH₃CN)₂PdCI₂; Pd(OAc)₂;

(Benzonitril)₂PdCI₂;(Benzonitril)₂PdBr₂;

(C₃H₅PdCI)₂;(Cyclohexen-PdCl2)2;

(1,5-Cyclooctadien)PdCl₂;

(1,5-Cyclooctadien)PdBr₂;

(l,5-Cyclooctadien)PdJ₂;

(CyclooctatetraenJPdB^^Acrylnitril^PdCb;

Pd(NOj)₄(NHt)₂; Pd(Pyridin)2(NO₂)2;

[(N(CH₃)₃Benzyl]₂Pd(NO₂)4; Pd(NH₃J₂CI₂;

Pd(NH₃MNO₂J₂; Pd(2,2'-Bipyridyl)CI₂;

(N H₄)₂PdCl₄; (N H₄J₂PdCl₆; PdS₂;

K₂PdCl₆; (Äthylendiamin)Pd(NO₂)₂;

(Amylamin)₂Pd(NO₂)₂(NH₃)₄Pd(NO₃)2;

Pd(Salicylaldoxim)₂;

(Bernsteinsäuredinitril) PdCI₂;

(Cyclooctatetraen)PdCI₂;(Azobenzol>2PdCI₂;

(Bipyridyl)Pd(NO2)2;K₂Pd(Malonat)2;

(Tricyclohexylphosphin)₂PdCI₂;

(Triphenylphosphin)₂PdCI₂;

Tetrakis-(triphenylphosphit)Pd(O);

Tetrakis-(triäthylphosphit)Pd(O);

Tctrakis-(triphenylphosphin)Pd(O).

Eine im Rahmen der vorliegenden Erfindung ebenfalls bevorzugte Palladiumverbindung ist das Palladiumoxyd

Bei der heterogen-katalytischen Isomerisierung kann der Katalysator ohne Trägermaterial oder auf einem Träger verwendet werden. Als geeignete Träger können hier alle herkömmlichen Trägermaterialien genannt werden wie Kohle, Nickeloxyd, Aluminiumoxyd, Bariumsulfat, Calciumcarbonat oder Molekularsiebe. Als Träger können auch gewisse; Polyamide (C 6) genannt werden. Es kommen auch Kunststoffträger in Betracht, welche die Liganden kovalent gebunden enthalten. Das Aufbringen des Katalysators auf den Träger kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Auch bei Verwendung von Palladiumoxyd auf einem Träger ist es manchmal nötig, den Katalysator thermisch zu

aktivieren, im Falle von Palladiumoxyd auf Nickeloxyd z. B. durch achtstündiges Erhitzen auf ca. 700⁰C unter Inertgas. Die Menge an PdO auf dem Trägermaterial kann bis zu 10% betragen. Zweckmäßig liegt sie zwischen etwa 0,5 bis etwa 6% und vorzugsweise zwischen etwa 0,5 bis etwa 3%.

Der Katalysator, d. h. die verwendete Palladiumverbindung kann in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 100 Mol%, bezogen auf das zu isomerisierende Substrat, vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 50 Mol%, bzw. bis etwa 20 Mol% und insbesondere in einer Menge von etwa I bis etwa 10 Mol% verwendet werden.

Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart einer schwachen anorganischen oder einer organischen Base durchgeführt. Es kommen in Frage insbesondere Alkali- und Erdalkalicarbonate und Oxyde z. B. Natriumcarbonat. Magnesiumcarbonat. Calciumcarbonat oder Magnesiumoxyd.

Organische Basen sind insbesondere primäre, sekundäre und tertiäre Amine, ζ. B. Propylamin, Diethylamin, Triät'nylamin und Tripropylamin.

Beispiel 1

7.5 mg (Bc!i/Onitril)₂PdCI, werden in 4,5 ml Benzol, ; 0,5 ml Acetonitril und 8 μΙ Tripropylamin bei Raumtemperatur gelöst. Zu 2 ml dieser Lösung werden bei Raumtemperatur unter Argon und unter Lichtausschluß 240 mg 9-cis-Vitamin A-Acetat gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden auf 65°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 6 ml Acetonitril versetzt und 5mal mit 6 ml η-Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanphasen werden bei 40°C/12 Torr und dann bei Raumtemperatur/10-²Torr eingedampft. Man erhält 220 mg eines Isomerengemisches, welches 23% 9-cis-Vitamin A-Acetat und 71,5% all-trans-Vitamin A-Acetat enthält. Diese 220 mg Isomerengemisch werden in 400 μΙ η-Hexan bei Raumtemperatur gelöst. Die Lösung wird innerhalb von 4 Stunden auf -20°C abgekühlt und bei 0⁰C mit all-trans-Vitamin A-Acetat ■ angeimpft. Die erhaltenen Krislalle werden abgetrennt und mit 80 μΙ η-Hexan (-20"C) gewaschen. Anschließend werden die Kristalle I Stunde bei Raumtemperatur im Vakuum (10-⁷ Torr) getrocknet. Man c-hält 110 mg all-trans-Vitamin Α-Acetat, welches zu 99,6% rein ist.

Beispiel 2

In zu Beispiel I analoger Weise wird aus einem Gemisch von 95% 11-eis-Vitamin Α-Acetat und 5% 11.IJ-di-cis-Vitamin A-Acetal ein Isomerengemisch, enthaltend 21,8% 9-cis-Vitamin Α-Acetat und 73,4% all-trans-Vitamin Α-Acetat, erhalten, aus welchem praktisch reines all-trans-Vitamin Α-Acetat kristallisiert werden kann.

Beispiel 3

In zu Beispiel I analoger Weise wird aus einem Gemisch von 12,5% all-trans-Vitamin Α-Acetat und 87,5% 9-cis-Vitamin Α-Acetat ein Isomerengemisch, bestehend aus 20,1% 9-cis-Vitamin Α-Acetat und 67,6% all-trans-Vitamin Α-Acetat erhalten, aus welchem praktisch reines Vitamin Α-Acetat kristallisiert werden kann.

Beispiel 4

In den folgenden Tabellen sind weitere Isomerisierungsresultaie zusammengefaßt, wobei jeweils verschiedene Katalysatoren, Lösungsmittel, Temperaturen. Reaktionszeiten und Ausgangsprodukte verwendet werden.

VAAc = Vitamin A-Acetat

VAAId = Vitamin A-Aldehyd

TPA = Tripropylamin

TAA = Triethylamin

Die Aufarbeitung der erhaltenen Isomerengemische kann in zu Beispiel I analoger Weise erfolgen.

Ausgangs	Base	Katalysator	Lösungs	Reaktions	Reaktions	9-cis-	all-trans- 13-cis-
material			mittel	dauer in	temperatur	Verbin-	Verbin- Verbin
				Minuten	in C	dung	dung dung
9-cis-VAAc	TPA	PdCI₂	Acetonitril	60	65	20,3	72
desgl.	desgl.	PdBr,	desgl.	15	65	23,3	72,5
desgl.	desgl.	K₂PdCl,	desgl.	60	65	20,3	73
desgl.	desgl.	K₂PdBr₄	desgl.	60	65	21,2	72
all-trans-VAAc	TAA	(Benzonitril),	Benzol	15	65	21,7	70,9
		PdCl₂
desgl.	desgl.	desgl.	desgl.	240	50	20,8	71,6
desgl.	desgl.	desgl.	desgl.	17 Stun	Raum	20,5	72,4
				den	temperatur
desgl.	desgl.	desgl.	Acetonitril	15	65	20,6	73,1
desgl.	desgl.	desgl.	desgl.	120	40	18,6	74
9-cis-VAAc	desgl.	desgl.	desgl.	15	50	24,3	67,2
all-trans-VAAc	TPA	(Acetonitril),	Benzol	15	65	18,9	74,6
		PdCl₂
desgl.	desgl.	desgl.	Acetonitril	15	65	20,4	73,1
9-cis-VAAc	desgl.	(Cyclohexen-	desgl.	15	65	22,9	72,1
		PdCl,),

ίο

Fortsetzung

Ausgangsmaterial

Base Katalysator

Lösungsmittel

Reaktionsdauer in Minuten

Reaktionstemperatur
in C

9-cis-

Verbin-

dung

all-trans- 13-cis-Verbin-Verbindung dung

9-cis-VAAc	TPA	(1,5-Cyclooctadien)	Acetonitril	15	65	23	76,1	7,2
		PdCl₂
desgl.	desgl.	(1,5-Cyclooctadien)	desgl.	20	50	21,2	72,3	6,8
		PdBr₂
desgl.	desgl.	desgl.	desgl.	120	35	23,9	72,9
desgl.	desgl.	(Cyclooctatetraen) PdBr₂	desgl.	15	50	23,7	68,7
desgl.	desgl.	(Acrylnitril)₂	desgl.	15	65	2i	73,2
		PdCI₂
all-trans-VAAc	TAA	(C₁H₅-PdCl)₂	desgl.	60	65	18,6	73,7
desgl.	desgl.	Pd(Pyridyl)₂	desgl.	60	65	18,7	75,2
		(NO₂ )₂
desgl.	desgl.	Pd(NO₁ )₄	desgl.	60	65	20,3	72,6
		(NH₄)₂
desgl.	desgl.	Pd(OAc);	desgl.	60	65	20,6	73,2
all-trans-	desgl.	(Benzonitril)₂	desgl.	5	65	10,5	78,3
VA AId		PdCI₂
desgl.	desgl.	desgl.	desgl.	60	65	18,8	67,5
9-c'i-VAAc	desgl.	(NH₄)₂	desgl.	120	65	22,8	74,2
		PdCI₆						2
desgl.	desgl.	PdS₂	desgl.	150	60	21,7	73,4
desgl.	TPA	(Benzonilril)₂	DMF	60	50	22	69
		PdCI₂
desgl.	desgl.	desgl.	Toluol	30	50	21	68
desgl.	desgl.	desgl.	C₂H₄CI₂	60	50	24	62
desgl.	desgl.	desgl.	Chlorbenzol	30	50	20	67
desgl.	TAA	desgl.	Aceton	60	50	21	64
desgl.	desgl.	desgl.	Diisopropyl-	90	50	22	69
			ather
desgl.	desgl.	desgl.	Nitrobenzol	60	50	20	67
desgl.	desgl.	desgl.	CHCI₃	90	50	21	70
desgl.	desgl.	desgl.	Essigsäure	60	50	22	66
			äthylester
11-cis-VAAc	TPA	desgl.	CHjCN	240	RT	12	72
Gemisch aus	desgl.	desgl.	desgl.	180	RT	7,1	78,3
30% Il-eis
70% all-
trans VAAc
all-trans	desgl.	PdO	desgl	180	80	22	74
VAAc		10 Mol % lh.
		500 C unter Argon
		aktiviert
desgl.	desgl.	desgl.	desgl.	180	80	20	78
		1 McI %
desgl.	desgl.	desgl.	desgl.	180	80	17	79
9-cis-VAAc	desgl.	desgl.	desgl.	180	80	23	73
all-trans	desgl.	1 % PdO/NiO	desgl.	180	80	21	65
VAAc		IO Mol % 8 h,
		700 C unter Argon
		aktiviert
desgl.	ciesgl.	desgl.	desgl.	180	80	25	~!2
		1 MoI %

hortselzung

Ausgangsmalerial

Base Katalysator

Lösungs- Reaktions- Reaktions- 9-cis- all-trans- 13-cis-

mittel dauer in temperatur Verbin- Verbin- Verbin-

Minuten in "C dung dung dung

all-trans
VAAc

desgl.

all-trans
VA-Säureäthylesler
desgl.

desgl.

9-cis-

VA-Aldehyd
desgl.
desgl.

VA-Alkohol

desgl.

ΓΡΑ (Ph₃P)₂
PdCI₂

desgl. (CH₃CN)₂
PdCI₂

desgl. Pd(NOj)₂

dessl. (1.5 Cyclooctadien) clesel

PdCI₂'
desgl. (CH₁CN)₂

PdCI₂

TPA (Benzonitril)₂
2Mol⁰/» PdCI₂

desgl. Pd(NOj)₂
desgl. (CHjCN)₂
PdCI₂

desgl. desgl.

desgl. (1,5 Cyclooctadien)
PdCI₂

desgl. Pd(NHj)₂
Cl₂

CHjCN + IO VoI % H₂O CH₁CN + IO VoI % H₂O CH₁CN	180 15 60	65 50 65
desgl.	60
desgl.	30	65
desgl.	60	65
desgl. desgl.	60 60	65 65
desgl.	15	65
desgl.	60	65
desgl.	60	65

18,2 75,4

19,2

22,2

80,8

77,5

!5,6	83,7	5,9
15	85,0	20
22,7	70,5	3,5
15,3	55,8
23,9	67,7
23,2	56,2
17,8	61,5
18,6	57,2

Beispiel 5

20 g eines Gemisches aus 61% all-trans-, 35,9% 11-cis-, 1,4% 11,13-di-cis-, 1% 9-cis-Vitamin A-Acetat werden in einer Lösung von 120 ml Acetonitril-Wasser (90% CH₁CN + 10% H₇O) und 85 ml Triäthylamin (1 Mol-% bezogen auf das Isomerengemisch) gelöst, mit 159 mg (CH₃CN)₂PdCI₂ [1 Mol% bezogen auf das Isomerengemisch] versetzt und während 7 Stunden bei 50°Cgerührt. Hierauf wird das Gemisch 4 χ mit 120 ml η-Hexan extrahiert, die Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Trocknen während 2 Stunden im Hochvakuum bei Raumtemperatur erhält man 20,77 g eines Gemisches enthaltend 69,1% all-trans-. 19% 9-cis- und 0,2% 11,13-di-cis-Vitamin A-Acetat.

Diese 20,77 g Gemisch werden aus 20 ml n-Hexan kristallisiert, und man erhält 8,56 g Mutterlauge sowie 11,01 g Kristalle enthaltend 99.2% all-trans- und 0,6% 9-cis-Vitamin A-Acetat.

Die 8,56 g Mutterlauge werden im obigen Isomerisierungsgemisch gelöst, eine Stunde bei 50⁰C gerührt und dann wie oben beschrieben extrahiert und getrocknet. Man erhält 8,4 g eines Gemisches mit 67,8% all-trans- und 20,5% 9-cis-Vitamin A-AcetaL

Diese 8,4 g Gemisch werden aus 8,5 ml n-Hexan kristallisiert, und man erhält weitere 4,08 g Kristalle bestehend aus 993% all-trans- und 0,7% 9-cis-Vitamin A-Acetat sowie 4,22 g Mutterlauge mit 41,4% all-trans-, 40,4% 9-cis-, 13% 11,13-di-cis-, 0,4% Ii-cis- und 0,4% 13-cis-Vitamin A-Acetat. Zum obigen ersten Isomerisierungsgemisch werden 85 ml Triäthylamin gegeben, die 4,22 g Mutterlauge wird darin gelöst, 1 Stunde bei 50¹⁵C gerührt und dann wie vorher beschrieben extrahiert und getrocknet. Man erhält 3,86 g eines Gemisches mit 58,6% all-trans-, 18% 9-cis- Ai) und 0,6% 13-cis-Vitamin A-Acetat.

Diese 3.86 β Gpmisrh wprHpn one 4 rr:! r? Hcxari kristallisiert, und man erhält weitere !5g Kristalle mit 98.7% all-trans- und 0,5% 9-cis-Vitamin / -Acetat.

Sämtliche Analysen wurden mittels Flüssigchromato-4ϊ graphiedurchgeführt.

Beispiel 6

1780 g all-trans-Vitamin A-Acetat werden in 3600 ml Hexan unter Zusatz von 1 ml Triäthylamin gelöst. Nach

ίο Zugabe von 1,8 g (Benzonitril^PdCb wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoff und unter Lichtausschluß bei 60—65°C 20 Stunden gerührt. Unter Rühren wird das Gemisch dann langsam zunächst auf 0°C abgekühlt. Nach Animpfen mit all-trans-Vitamin A-Acetat wird

η langsam weiter auf —40⁰C gekühlt. Das dabei kristallisierende all-trans-Vitamin A-Acetat wird über eine mit Trockeneis vorgekühlte Nutsche abgenutscht und das Kristallisat dreimal mit insgesamt 1800 ml Hexan von — 70⁰C gewaschen. Das noch feuchte

bo all-trans-Vitamin A-Acetat wird entsprechend der soeben beschriebenen Methode erneut isomerisiert. Die nach insgesamt vier Isomerisierungen erhaltenen Filtrate werden vereinigt und im Vakuum bei Raumtenipers'.ur eingedampft Es werden auf diese Weise 1380 g

b5 g-cisVall-trans-Vitamin A-Acetat-Gemisch erhalten.

Zur Isolierung des 9-cis-Isomeren verfährt man wie folgt:
500 g dieses Gemisches werden unter Stickstoff in

1650 ml Äthanol gelöst und auf 40⁰C erwärmt. Sei dieser Temperatur wird innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 185 g Natriumhydroxid in 770 ml Wasser zugetropft. Anschließend wird noch 30 Minuten bei 40°C gerührt. Das Reaklionsgemisch wird auf 1O⁰C abgekühlt und mit 1600 ml Petroläther extrahiert. Die abgetrennte wäßrige Phase wird noch zweimal mit je 500 ml Petroläther extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Eiswasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 450 g gelbes Öl erhalten, welches in 900 ml Ameisensäuremethylester unter Zusatz von 1,8 ml Pyridin gelöst wird. Das Gemisch wird unter Rühren innerhalb von 2 Stunden auf -5°C abgekühlt, wobei bei I0°C mit 9-cis-Vitamin A-Alkohol angeimpft wird. Das kristallisierte Produkt wird über eine mit Trockeneis vorgekühlte Nutsche abgenutscht und das Kristallisat in kleinen Portionen mit einem Gemisch aus 900 ml Ameisensäuremethylester und 0,Q m| PyriHin y_on -7Q°C gewaschen. Das nun farblose Produkt wird bei Raumtemperatur am Vakuum getrockr. Λ. Es werden 209 g 9-cis-Vitamin A-Alkohol mit einem Schmelzpunkt von 82—83°C erhalten.

209 g 9-cis-Vitamin A-Alkohol werden unter Stickstoff in einem Gemisch aus 1000 ml abs. Benzol und 176 ml Pyridin gelöst. Das Reaktionsgemisch wird auf - 10⁰C gekühlt und bei dieser Temperatur wird unter Rühren innert 1 Stunde eine Lösung von 78.2 ml Acetylchlorid in 400 ml abs. Benzol zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird anschließend noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und die organische Phase dreimal mit Wasser extrahiert, getrocknet und bei Raumtemperatur am Vakuum eingedampft. Das restliche Pyridin wird im Hochvakuum entfernt. Es werden 254 g gelbes Öl erhalten. Dieses Öl wird unter Stickstoff und unter Lichtausschluß über 1 kg Kieselsäuregel mit einem Gemisch aus Petroläther/Äther im Verhältnis 4 : I filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und das Produkt im Hochvakuum getrocknet. Es werden 225 g reines 9-cis-Vitamin Α-Acetat erhalten.

Beispiel 7

in zu Beispiel 1 analoger Weise wird all-trans-Vitamin A-Acetat 3 Stunden bei 80^cC in Acetonitril mit 10% Wasser in ein Gemisch mit 75% all-trans-Vitamin Α-Acetat und 11% 9-cis-Vitamin Α-Acetat umgewandelt. Der Isomerisierungskatalysator besteht aus 10 Mol% Palladium auf einem Mischpolymerisat aus Styrol und Divinylbenzol mit Benzyl-diphenyl-phosphin.

Beispiel 8

1 g 9-cis-Vitamin Α-Acetat wird in 5 ml Acetonitril gelöst. Nach Zugabe von 0,5 g eines der folgenden Katalysatoren:

a) Pd(VBaSO₄;

b) PdO/Molekula-sieb;

c) PdOYCaSO₄

(2% Pd auf Träger) wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 70⁰C unter Rühren erhitzt. Nach dem Erkalten des Reaktionsgemisches wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bei Raumtemperatur eingedampft. Das jeweils erhaltene Isomerengemisch weist folgende Verteilung auf:

a) 72% all-trans- und 28% 9-cis-Vitamin A-Acetat

b) 68% all-trans- und 32% 9-cis-Vitamin A-Acetat

c) 71% ail-trans- und 29% 9-cis-Vitamin A-Acetat.

Beispiel 9

1 g 9-cis-Vitamin A-Acetat wird in 5 ml Acetonitril gelöst. Danach wird PdO/BaSO4-Katalysator mit den in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt;n Pd-Κοηεεη-trationen zugegeben, so daß der auf das Substrat bezogene Pd-Gehalt jeweils 1% beträgt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 70⁰C unter Rühren erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das dabei erhaltene Vitamin Λ Acciai-iäcrner&iigeiTiisui weist einen Gesamtacetatgehalt von ca. 99—100% und eine in der folgenden Tabelle angegebene !somerenverteilungauf.

PdO/BaSO₄	Xl	0,5	all-trans	9-cis
Pd-Gehalt auf	I	in %	in %
Träger in %	2
2-, 3	75	25
	75	25
	74	26
73	27
Beispiel 10

20 g PdO/BaSO₄-Katalysator mit einem Gehalt von jo 0,5% Pd auf dem Träger werden in eine auf 70⁰C geheizte Glassäule gefüllt. Durch diese mit Katalysator gefüllte Säule werden 10 g eines 9-cis-/all-trans-Vitamin A-Acetat-Gemisches im Verhältnis 60:40, welches in 30 ml Acetonitril gelöst ist, tropfenweise j-5 durchgelassen. Weitere 50 ml Acetonitril werden nachgegeben. Auf diese Weise werden nach dem Eindampfen des Filtrats 9 g eines 9-cis-/all-trans-Vitamin A-Acetat-Gemisches im Verhältnis 29 : 71 erhalten.

Beispiel 11

3 g eines g-cis-Zall-trans-Vitamin A-Acetat-Isomerengemisches im Verhältnis 60 :40. werden in 15 ml pinpc Gemisches aus Heptan/Acetonitril im jewi -Is in der Tabelle angegebenen Verhältnis gelöst. Nach Zugabe von 6 g PdO/BaSO₄-Katalysator mit 0,5% Pd auf dem Träger, wird unter Rühren 1 Stunde bei 70°C erhitzt. Nach dem Erkalten des Reaktionsgemisches wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das dabei jeweils erhaltene Vitamin A-

-,0 Acetat-Isomerengemisch hat die in der Tabelle angegebene Isomerenverteilung:

Lösungsmittel
Heptan/Acetonitril
Vol. %

all-trans

9-cis

100

50

25

10

76

75
74
74
73
71

!2

24
25
26
26
27
29

Beispie!

1 g 9-cis-Vitamin A-Acetat wird in 5 ml eines in der Tabelle anpecphpnpn ι scnncTtMTiittoic oroiAct m-ü-Ii

Zugabe von 2 g PdO/BaSCvKatalysa.tor (0,5% Pd auf Träger) wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 7O⁰C gerührt Nach dem Erkalten des Reaktionsgemisches wird der Katalysator abnitriert und das Filtrat eingedampft Das jeweils erhaltene Vitamin A-Acetat-Isomerengemisch enthält die in der Tabelle aufgeführte Isomerenverteilung:

Losungsmittel

all-trans %

9-cis

Acetonitril	75	25
Äthanol	72	28
Propanol	70	30

Die in den vorhergehenden Beispielen verwendeten PdO/Träger-Katalysatoren können wie folgt hergestellt werden:

78,4 g BaSO₄ werden in 300 ml entionisiertem Wasser bei 20°C unter intensivem Rühren aufgeschlams.it Unter Rühren wird innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 2,66 g PdCl₂ in 100 ml verdünnter Salzsäure zugegeben. Die braune Färbung der Palladiumchloridlösung verschwindet sofort beim Eintropfen in die Bariumsulfat-Aufschlämmung. Anschließend wird die saure Lösung tropfenweise mit 2 n-NaOH auf einer pH-Wert von 8—9 eingestellt Nach weiterem 5minüti gen Rühren läßt man den Katalysator absitzen und dekantiert die überstehende, klare Lösung ab. Dei Katalysator wird erneut mit entionisiertem Wassei aufgeschlämmt und über eine Glasfritte filtriert Danach wird mit entionisiertem Wasser halogenfrei gewascher und der trockengesaugte Katalysator im Vakuumtrokkenschrank bei 80—92°/12 mm Hg innerhalb von ca. Ii

ίο Stunden getrocknet

Der getrocknete und gemörserte Katalysator kann ohne weitere Vorbehandlung zur Isomerisierung eingesetzt werden.

Die Vorteile der erfindungsgemäßen Arbeitsweise gegenüber der bekannten Isomerisierung mit Joe ergeben sich aus den nachstehenden Vergleichsversu chen:

Es wurde hierbei von einem Gemisch ausgegangen welches im wesentlichen dem im Beispiel 2 ah Ausgangsmateria! verwendeten Gemisch entspricht Die Isomerisierungszeit betrug jeweils 15 Minuten unc die Isomerisierungstemperatur 50⁰C. Bei der Isomerisierung mit Jod wurde als Lösungsmittel n-Hexar verwendet und bei der Isomerisierung mit den beider Palladiumkatalysatoren Acetonitril. Das Jod wurde ir einer Menge von 0,5% und die beiden Palladiumkataly satoren in Mengen von 1% bzw. l%o eingesetzt

11-eis

13-cis

9-cis

alltrans

Ausgangsgemisch

Nach Isomerisierung mit Jod 0,5 %

(bekannt)

Nach Isomerisierung mit

(CH₃CN)₂PdCI₂ 1 % (erfindungsgemäß)

Nach Isomerisierung mit

(Ph₃P)₂PdCl₂ 1 % (erfindungsgemäß)

Die Resultate zeigen deutlich, daß beim erfindungsgemäßen Verfahren wesentlich größere Ausbeuten an all-trans-Isomeren erhalten werden als bei der Isomerisierung mit Jod. Ferner geht aus der obigen Tabelle deutlich hervor, daß beim erfindungsgemäßen Verfah-

5,1	89,6	1,1	0,5	3,7
1,1	0,5	34,5	2,6	61,3
3,7	0,6	1,2	16,3	78,2
3,9	0,8	1,3	4,3	89,7

ren praktisch keine Erhöhung des 13-cis-Gehaltes eintritt, während sich bei der Isomerisierung mit Jod beträchtliche Mengen (mehr als 30%) an 13-cis-lsomercm bilden.

909 683/23;

Claims

Patentansprüche:

I.Verfahren zur Herstellung bzw. Isomerisierung von 9-cis- oder 11 -eis- bzw. 9,13-di-cis- oder 11,13-di-cis-Verbindungen der Vitamin Α-Reihe der allgemeinen Formel

CH₃ CH₃

CH₃

ch=ch—c=ch—ch=ch—c=ch—x