DE2439860A1 - Isomerisierung von vitamin a, von analogen und derivaten hiervon - Google Patents

Isomerisierung von vitamin a, von analogen und derivaten hiervon

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Description

INAOHQEREICHTI 30. September 1974
RAN 4211/96
F. HoiTinann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft,1 Basel/Schweiz
Verfahren zur Isomerisierung von Vitamin A, von Analogen und Derivaten hiervon ^
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Isomerisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel
CH3 CH3
CH=CH-C=CH-Ch=CH-C = X
CH3
worin X die Gruppe -CHO; -CH2OH; -COOH; -CH(R)2; -CH2OR ; -COOR2 j -COiHR3 oder -CON(R5)^ darstellt, worin R niederes Alkoxy oder zwei Reste R zusammen niederes Alkylendiosy, R, Alkanoyl oder Aroyl, R2 Alkyl, Aryl oder Aralkyl und R Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein all-trans-, ein 9-cis- oder ein 11-cis-Isoraeres einer Verbindung der obigen
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Formel I, oder Gemische hiervon, unter Verwendung von Palladiumverbindungen mit Ausnahme von Pd-Phthalocyanin und von Cyanidgruppen enthaltenden Pd-Verbindungen, isomerisiert.
Der Ausdruck "Alkanoyl" bedeutet, im Rahmen der vorliegenden Erfindung, sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkanoylgruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen wie z.B. die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Stearoyl-, die Palmitoylgruppe und dgl. Der Ausdruck "Aroyl" leitet sich vornehmlich von aromatischen Carbonsäuren mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen ab, z.B. Benzoyl. Der Ausdruck "Alkyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, Decyl, Dodecyl, Hexadecyl, Octadecyl usw. Der Ausdruck "Aryl" bedeutet insbesondere Phenyl oder Naphthyl. Der Ausdruck "Aralkyl" bedeutet Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Rest, z.B. Benzyl, Phenylpropyl und dgl. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bedeutet Alkoxygruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Aethoxy, Propyloxy und dgl. Der Ausdruck "niederes Alkylendioxy" bedeutet Gruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen wie Methylendioxy, Aethylendioxy und dgl. Der Ausdruck "Palladiumverbindungen" bedeutet sowohl Salze und Komplexe von null-, zwei- oder vierwertigem Palladium als auch Verbindungen wie Palladiumoxyd sowie Hydrate hiervon, oder auch Palladiumsulfide und dgl. Gewisse Sorten von Palladiumoxyd sind nicht von vornherein aktiv, können aber leicht durch thermische Behandlung, z.B. durch Erhitzen unter Inertgas während einer Stunde auf etwa 50O0Q aktiviert werden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ungeeignete Palladiumverbindungen sind Pd-Phthalocyanin und solche, welche eine Cyanidgruppe enthalten wie z.B. Pd(CN)2, K2 Pd(CN). und dgl. Diese Verbindungen sind im Folgenden bei Verwendung des Ausdruckes Palladiumverbindungen ausdrücklich ausgeschlossen.
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Im Vitamin A beispielsweise, sowie in dessen Alkanoylestern sind die fünf konjugierten Doppelbindungen alle transständig. Das all-trans-Vitamin A, bzw. dessen Alkanoylester, besitzen von allen Isomeren die weitaus grösste biologische Y/irksamkeit und werden· somit nahezu ausschliesslich in der menschlichen und tierischen Ernährung verwendet. Da die zur Zeit im Handel befindlichen Vitamin Α-Präparate praktisch ausschliesslich synthetischer Art sind und da die bisher bekannten und angewandten Verfahren zu deren Herstellung keine reine alltrans-Verbindung liefern, sondern lediglich Gemische von verschiedenen Isomeren mit mehr oder weniger grossen Anteilen des all-trans-Isomeren, stellte sich bisher immer das Problem der Isomerisierung der verschiedenen Isomere in die all-trans-Verbindung, wobei jedoch insbesondere die Isomerisierung der 9-cis-Verbindung in die all-trans-Verbindung bisher nicht befriedigend gelungen war. Das Problem stellte sich einmal, um möglichst hohe Ausbeuten an all-trans-Verbindungen zu erzielen und auch, da die totale cis-trans-Uinwandlung nicht möglich ist, um Gemische zu erhalten, aus welchen das all-trans-Isomere möglichst einfach isoliert werden kann. Die bisher verbreiteteste Methode war die Isomerisierung mit Jod in Gegenwart von Pyridin. Diese Methode ist jedoch nicht besonders günstig, da hierbei nur 11-cis- und 13-cis- sowie 11, 13-di-cis-Isomere in all-trans-Verbindungen übergeführt werden können, nicht jedoch die 9-cis- oder 9,13-di-cis-Isomeren.
Das zu lösende Problem bestand somit in dem Auffinden eines Isomerisierungsverfahrens, welches es erlaubt, sowohl aus den reinen Isomeren als auch aus beliebigen Isomerengemischen, ein Gemisch mit möglichst hohem Gehalt an all-trans-Verbindung zu erhalten, aus welchem dann das all-trans-Isomere leicht und in möglichst reiner Form isoliert werden kann.
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Erfindungsgemäss wurde dieses Problem nun dadurch gelöst, dass man die Isomerisierung unter Verwendung von Palladiumverbindungen durchführt.
Es hat sich gezeigt, dass ausgehend, sowohl von reinen all-trans-, 9-cis- oder 11-cis-Isomeren der Verbindungen der obigen Formel I, als auch von beliebigen Gemischen davon durch Isomerisierung unter Verwendung von Palladiumverbindungen ein Isomerengemisch erhalten wird, welches zu etwa 40-80$ - im Falle von Vitamin Α-Acetat zu etwa 60-80$ - aus all-trans-Verbindung, zu etwa 10-30$ aus 9-cis-Verbindung und bis zu etwa yfo aus 13-cis-Verbindung, sowie bei Verwendung eines Aldehyds der Formel I, bis zu etwa 20$ aus 13-cis-Verbindung besteht., aus welchem die jeweilige all-trans-Verbindung ohne Schwierigkeiten, d.h. durch einfache Kristallisation isoliert werden kann. Es ist sogar möglich, aus einem derartigen Gemisch, bei Abwesenheit oder nur geringem Gehalt (bis etwa 3-4$) des 13-cis-Isomeren, durch einmalige Kristallisation, die praktisch reine all-trans-Verbindung zu erhalten.
Da die Isomerisierung von 11-cis-Verbindungen zu alltrans-Verbindungen viel schneller verläuft als diejenige von all-trans-Verbindungen zu 9-cis-Verbindungen, ist der Anteil der letzteren, bei Isomerisierung von 11-cis-Verbindungen oder diese enthaltenden Gemischen, in dem vorhergehend erwähnten Isomerengemisch geringer als oben angegeben und kann sogar unter 10$ liegen.
Auf Grund der vorliegenden Erfindung ist es somit inskünftig möglich, die Ausbeute an all-trans-Verbindung bei Vitamin Α-Synthesen, bzw. die Reinheit des Endproduktes zu steigern, da insbesondere das in relativ grossen Mengen in den Reaktionsgemischen vorhandene 9-cis-Isomere zur all-trans-Verbindung isomerisiert werden kann. Ebenfalls können inskünftig
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Synthesen angewandt werden, welche überwiegend das 9-cis-Isomere liefern und bislang in der Praxis nicht brauchbar waren, da es mit den herkömmlichen Methoden nicht gut möglich war, das 9-cis-Isomere in die all-trans-Verbindung überzuführen.
Bin weiterer Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens liegt darin, dass es nunmehr beispielsweise auch möglich ist, das bisher nur auf äusserst komplizierte und aufwendige Art und Weise herstellbare reine 9-cis-Vitamin A, bzw. 9-c±s-Vitamin Α-Acetat leicht herzustellen. Hierbei kann z.B. wie folgt verfahren werden: reines all-trans-Vitamin Α-Acetat wird unter Verwendung einer Palladiumverbindung isomerisiert. Man erhält hierbei ein wie vorhergehend beschriebenes Gemisch von all-trans- und 9-cis-Vitamin Α-Acetat, aus welchem das alltrans-Isomere leicht kristallisiert werden kann und die Mutterlauge mit hohem 9-cis-Vitamin A-Acetatgehalt zurückbleibt. Dieses kann dann in den entsprechenden Alkohol übergeführt und dieser kristallisiert werden. Der reine 9-cis-Vitamin A— Alkohol kann dann, gewünschtenfalls wieder in das Acetat rückgeführt werden. Gewünschtenf alls kann der reine 9-cis-Vitamin Α-Alkohol auch in den entsprechenden Aldehyd bzw. in die entsprechende Säure übergeführt werden.
Bevorzugt zur Isomerisierung gelangen Verbindungen der Formel I, worin X die Gruppe -CHpOR3 bedeutet und insbesondere solche, worin R, in der Gruppe -CHpOR, die Acetylgruppe dar-. stellt, sowie Verbindungen der Formel I, worin X die Gruppe -CHO darstellt.
Falls Gemische der Verbindungen der Formel.I verwendet werden, sind dies vorzugsweise solche, welche 9-cis- und alltrans-Vitamin Α-Acetat enthalten und insbesondere solche, ■ welche von etwa 50 bis etwa 70$ 9-cis-Vitamin· Α-Acetat und von
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etwa 30 bia etwa 50/σ all-trans-Vitamin Α-Acetat enthalten. Weiterhin sind Gemische von 9-cis-, 11-cis- und all-trans-Vitamin Α-Acetat bevorzugt, insbesondere solche, welche von etwa O bis etwa 15$ 9-cis-, von etwa 20 bis etwa 40/£ 11-cis-"und von etwa 40 bis etwa 70$ all-trans-Vitamin Ä-Acetat enthalten.
Die erfindungsgemässe Isomerisierung kann sowohl homogen als auch heterogen - katalytisch durchgeführt werden, wobei die heterogene Reaktion in fest/flüssiger oder flüssig/flüssiger Phase erfolgen kann. Weiterhin kann die Isomerisierung sowohl diskontinuierlich als auch kontinuierlich durchgeführt werden.
Die Isomerisierung erfolgt zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel. Als solche kommen in Präge polare Lösungsmittel, insbesondere aprotische Lösungsmittel wie z.B. Acetonitril, Dimethylformamid und dgl. Es können auch nicht polare Lösungsmittel, wie z.B. aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie z.B. Pentan, Hexan, Heptan, Benzol, Toluol, Xylol, Petroläther und dgl. verwendet werden. Ferner können auch halogenierte aliphatische und aromatische Kohlen-r Wasserstoffe wie etwa Methylenchlorid, Aethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol usw. verwendet werden. Auch niedere aliphatische Alkohole wie Methanol, Aethanol, Propanol usw. können verwendet werden. Es können auch Lösungsmittelgemische verwendet werden.
Es hat sich gezeigt, dass die Isomerisierung zweckmässig unter Zugabe von Wasser durchgeführt wird. Die verwendete Menge an Wasser kann von etwa 5 bis etwa 90 Vol.56, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 50 Vol.# und insbesondere von etwa 10 bia etwa 20 Vol.#, bezogen auf das verwendete Lösungsmittel betragen. Bei der homogen - katalytischen Isomerisierung sind jeweils diejenigen Lösungsmittel bevorzugt, in welchen der zur Isomerisierung verwendete Pd-Katalysator gut löslich ist. Falls der verwendete Katalysator in einem bestimmten Lösungsmittel nur
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— T —
I ι - -
sehr wenig oder sehr schwer löslich ist, kann die Isomerisierung dennoch durchgeführt werden, sofern die Reaktionszeit entsprechend langer gewählt wird. Da bekanntlich Vitamin A und Derivate hiervon ziemlich instabile Verbindungen darstellen, werden die Reaktionsbedingungen zweckmässig so gewählt, dass das Reaktionsgemisch nicht für lange Zeit auf höhere Temperaturen erhitzt werden muss. Die Reaktion erfolgt auch zweckmässig unter LuftausSchluss, unter Inertgas, wie z.B. Stickstoff, Argon usw., sowie unter Lichtausschluss.
Die erfindungsgemässe Isomerisierung kann zweckmässig bei einer Temperatur bis etwa 2500C durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion bei einer Temperatur bis etwa 15O0C, insbesondere bis etwa 1000C. Besonders bevorzugt erfolgt die Reaktion bei einer Temperatur bis etwa 800C. Auch bei Raumtemperatur kann die Isomerisierung erfolgen.
Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen zwischen etwa 1 Hinute und etwa 50 Stunden, insbesondere zwischen etwa 15 Minuten und etwa 10 Stunden, vorzugsweise zwischen etwa 10 Minuten und etwa 4 Stunden. Die Reaktionszeit ist weitgehend abhängig von der verwendeten Palladiumverbindung, vom verwendeten Lösungsmittel sowie von der angewandten Temperatur.
Viie bereits erwähnt, erfolgt die erfindungsgemässe Isomerisierung unter Verwendung von Palladiumverbindungen also von Pd(O)-Pd(II) - oder Pd(IV)-Salzen oder Komplexen," wobei diese Komplexe verschiedenartige Liganden enthalten können. Als Beispiele derartiger Liganden können insbesondere genannt werden Halogene wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, bzw. halogenähnliche wie Rhodanid; Carboxylate wie Acetat, Propionat, Malonat, usw.; Nitrit; Nitrat; SuIfit; SuIfat; Thiosulfat; Phosphite und zwar Alkyl- und Arylphosphite, z.B. Triäthylphosphit oder Triphenylphosph.it usw.; Trialkyl- und Triaryl-
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und Triary!phosphine z.B.· Tributylphosphin, Tricyclohexylphosphin oder Triphenylphosphin usw.; geradkettige oder verzweigte Alkyle sowie Aryle wie Methyl, Neopentyl, Phenyl usw.; verzweigte, geradkettige oder cyclische Olefine - der entstehende Komplex kann ein.Pd-Olefin- oder ein Pd-AlIylkomplex sein -, welche unsubstituiert oder substituiert sein können z.B. mit Halogen, Alkoxy- oder Nitrilgruppen usw. und worin die Doppelbindungen - sofern mehrere vorhanden sind - konjugiert oder nicht konjugiert sein können, wie Alkene und Alkadiene z.B. Aethylen, Propylen, Buten, Hepten, Decen, Butadien, Isopren, Cyclohexen, 1,5-Cyclooctadien usw. oder Alkatriene z.B. Hexatrien oder Alkatetraene wie Cyclooctatetraen und dgl.j Alkine wie Acetylen, Methylacetylen, Dimethylacetylen, Diphenylacetylen usw.; primäre, sekundäre und tertiäre, gesättigte oder ungesättigte aliphatische oder aromatische Amine, z.B. Ammoniak, Methylamin, Di- und Trimethylamin, Aethylamin, Di- und Triäthylamin usw. oder Pyridin, Bipyridyl, Chinolin und dgl»; aliphatische oder aromatische, substituierte oder unsubstituierte Nitrile z.B. Acrylnitril, Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Benzonitril,Bernsteinsäuredinitril und dgl.
Als bevorzugte Salze und Komplexe können die folgenden genannt werden: PdCl2; PdBr2; PdP2 ; PdJ2; K3PdCl4; PdSO4; K2PdBr4; (CH3CN)2PdCl2; Pd(OAc)2; (Benzonitril)2PdCl2; Benzonitril)2PdBr2; (C5H PdCl)2; (Cyclohexen-PdCl^; (l,5-Cyclooctadien)PdCl2; (l,5-Cyclooctadien)PdBr2; (l,5-Cyclooctadien)PdJ2; (Cyclooctatetraen)PdBr2; (Acrylnitril J2PdCl2; Pd(NO3)4(NH4)2; Pd(Pyridin)2 []
34 3 3
Pd(2,2'-Bipyridyl)Cl2; (NH4J2PdCl4; (NH4)^dCl6; PdS2; K2PdCl6, (Aethylendiamin)Pd(N02)2; (Amylarnin)2Pd(NOg)2 (NH3J4Pd(NO3)2; Pd(Salicylaldoxim)2; (Bernsteinsäuredinitril) PdCl2; (Cyclooctatetraen)PdCl2; (AzobenzölJ
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(Bipyridyl)Pd(N02)2; K2Pd(Malonat)2j (Tricyclohexy!phosphin)2 PdCl2; (Triphenylphosphin)2PdCl2; Tetrakis-(triphenylphosphit) Pd(O); Tetrakis-(triäthylphosphit)Pd(0); Tetrakis-(triphenyl-•phosphin)Pd(O).
Eine im Rahmen der vorliegenden Erfindung ebenfalls "bevorzugte Palladiumverbindung ist das Palladiumoxyd.
Bei der heterogen-katalytischen Isomerisierung kann der Katalysator ohne Trägermaterial oder auf einem Träger verwendet werden. Als geeignete Träger können hier alle herkömmlichen Trägermaterialien genannt werden wie z.B. Kohle, Nickeloxyd, Aluminiumoxyd, Bariumsulfat, Calciumcarbonat, Molekularsiebe und dgl. Als Träger können auch gewisse Polymere wie etwa Nylon oder Perlon und dgl. genannt werden. Es kommen auch Kunststoffträger in Betracht, welche die Liganden kovalent gebunden enthalten. Das Aufbringen· des Katalysators auf den Träger kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Auch bei Verwendung von Palladiumoxyd auf einem Träger ist es manchmal nötig, den Katalysator thermisch zu aktivieren, im Falle von Palladiumoxyd auf Nickeloxyd z.B. durch achtstündiges Erhitzen auf ca. 7000C unter Inertgas. Die Menge an PdO auf dem Trägermaterial kann bis zu 1C$ betragen. Zweckimässig liegt sie zwischen etwa 0,5 bis etwa 6# und vorzugsweise zwischen etwa 0,5 bis etwa
Der Katalysator, d.h. die verwendete.Palladiumverbindung kann in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 100 MoI^, bezogen auf das zu isomerisierende Substrat, vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 50 Mol$, bzw. bis etwa 20 und insbesondere in einer Menge von etwa 1 bis etwa 10 verwendet werden.
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Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart einer schwachen anorganischen oder einer organischen Base durchgeführt. Es kommen in Frage insbesondere Alkalimetall- und Erdalkalimetallcärbonate und Oxyde z.B. Natriumcarbonat, Magnesiumcarbbnat, Calciumcarbonat, Magnesiumoxyd und dgl.
Organische Basen sind insbesondere primäre, sekundäre und tertiäre Amine, z.B. Propylamin, Diäthylamin, Triäthylaminf Tripropylamin usw.
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-■31 -
Beispiel 1
7,5 ng (Benzonitril)2PdCl2 werden^in 4,5 ml Benzol, 0,5 ml Acetonitril und 8 μΐ Tripropylamin. "bei Raumtemperatur gelöst. Zu 2 ml dieser Lösung werden "bei Raumtemperatur unter Argon .und unter LichtausSchluss 240 mg 9-cis-Vitamin A—Acetat"gegeben und das Gemisch während 2 Stunden auf 650C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktion'smis chung mit 6 ml Acetonitril versetzt und 5 mal mit 6 ml η-Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanphasen werden bei 40°C/l2 Torr und dann bei Raumtemperatur/
-2
10 Torr eingedampft. Man erhält 220 mg eines Isomerengemisches, welches 23$ 9-cis-Vitamin Α-Acetat und 71,5$ all-trans-Vitamin Α-Acetat .enthält. Diese 220 mg Isomerengemisch werden in 400 μΐ η-Hexan bei Raumtemperatur gelöst. Die Lösung vrird innert 4 Stunden auf -200C abgekühlt und bei O0C mit all-trans-Vitamin Α-Acetat angeimpft. Die erhaltenen Kristalle werden abgetrennt und mit 80 μΐ η-Hexan (-200C) gewaschen. Anschliessend werden die Kristalle während 1 Stunde bei Raumtemperatur im Vakuum (10 Torr) getrocknet. Man erhält 110 mg all-trans Vitamin A-Acetat, welches zu 99,6% rein ist.
Beispiel 2
In zu Beispiel' 1 analoger V/eise wird aus einem Gemisch von 95% 11-cis-Vitamin Α-Acetat und 5% 11,13-di-cis-Vitamin-A-Acetat ein Isomerengemisch, enthaltend 21,8% 9-cis-Vitamin Α-Acetat und 73,4% all-trans-Vitamin Α-Acetat, erhalten, aus welchem praktisch reines all-trans-Vitamin Α-Acetat kristallisiert werden kann.
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Beispiel 3
In zu Beispiel 1 analoger Weise wird aus einem Gemisch von 12,5$ all-trans-Vitamin Α-Acetat und 87,5$ 9-cis-Vitamin Α-Acetat ein Isomerengemisch, "bestehend aus 20,1$ 9-cis-Vitamin Α-Acetat und 67,6$ all-trans-Yitamin Α-Acetat erhalten, aus welchem praktisch reines Vitamin Α-Acetat kristallisiert werden kann.
Beispiel 4
In den folgenden Tabellen sind weitere Isomerisierungsresultate zusammengefasst, wobei jeweils verschiedene Katalysatoren, Lösungsmittel, Temperaturen, Reaktionszeiten und
Ausgangsprodukte verwendet werden. Legende:
"VAAc = Vitamin A-Acetat VAAId = Vitamin A-Aldehyd TPA = Tripropylamin TAA = Triäthylamin
Die Aufarbeitung der erhaltenen Isomerengemische kann in zu Beispiel 1 analoger Weise erfolgen.
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Ausgangs
material		 Base Kataly
sator		 Lösungs
mittel		 jtieaiction s-
dauer in .
Minuten		 Keaktions-
teinperatur
in 0C		 9-cis
Verbindung		 a11-trans-
Verbindung		 13-cis
Verbindung
9-cis
VMc		 TPA PdCl2 Aceto
nitril		 60 65 20,3 72
ti Il PdBr2 Il 15 65 23,3 72,5
cn
ο 		• Il Il K2PdCl4 Il 60 65 20,3 73
9810 If It K2PdBr4 Il 60 65 21,2 72
/I 183 all-trans-
VAAc 		TAA (Benzo-
nitril)^
PdCl2 *		 Benzol 15 65
•		 21,7 70,9
Il Il It Il 240 .50 . 20,8 71,6
It I» Il Il 17 Stunden Raum
temperatur 		20,5 72,4
11 Il It Aceto
nitril .		 15 65 20,6 73,1
Il Il Il Il 120 . 40 18,6 74
CO OO CD O
Ausgangs
material 		Base Kataly
sator 		Lösungs
mittel		 Reaktions
dauer in .
Minuten		 Reaktions
temperatur
in 0C		 9-cis-
Verbindung		 all-trans-
Verbindung		 13-cis-
Verbindung
"9-cis-
VAAc		 TAA Benzo-
nitril)5
PdCl2 *		 Aceto
nitril		 • 15 50 24,3 67,2
509810 all-trans-
VAAc		 TPA (Aceto
nitril L
PdCl2 ά 		Benzol 15 65 18,9 74,6
/1183 ti It It Aceto
nitril		 15 65 20,4 73,1
9-cis-
VAAc		 Il (Cy clo-
hexen-
PdCl2)2 		Il 15 65 22,9 72,1
tt It (1,5-Cy-
cloocta-
dien)
PdCl2 		ti 15 65' 23 76,1
Il Il (1,5-Cy-
cloocta-
dien)
PdBr2 		tt 20 50 21,2 72,3
It Il Il ti. 120 35 23,9 72,9
CO CD OO
CJ) CD
Ausgangs-
material		 Base Kataly
sator		 Lösungs
mittel		 Realctions-
dauer in
Minuten		 Reaktions-
teniperatur·
in 0C		 9-cis-
Verbindung		 all-trans-
.Verbindung		 13-cis- :
Verbindung
9-cis-
VAAc		 TPA fcyclo-
octate-
traen)
PdBr2 		Aceto
nitril		 15 50 23,7 68,7
Ol
ο		 Il It (Acryl
nitril) 2
PdCl2 		Il 15 65 21 73,2
9810/1 all-trans-
VAAc		 TAA (C3H5-
PdCl)2 		If 60 65 18,6 73,7
183 It tt Pd(Pyri
dyl) 2 		Il 60 65 18,7 75,2
It It It
■		 60 65 20,3 72,6
It It Pd(OAc)2 It · 60 65 20,6 73,2
all-trans-
VA Aid		 TAA (Benzo-
nitril)2
PdCl2"		 Aceto
nitril		 5 65 ■10,5 78,3 7,2
OO CD O
cn ο co
Ausgangs
material		 Base Kataly
sator		 Lösungs
mittel		 Reaktions-
dauer in
Minuten		 Reaktions
temperatur
in 0C		 9-cis-
Verbindung		 all-trans-
Verbindung		 13-cis-
Verbindung		 *>■
OO
CD
C»
m
all-trans-
YA Aid		 TAA (Benzo-
nitril)2
PdCl2 		Aceto
nitril		 60 65 18,8 67,5 6,8 O
9-cis-
VAAc		 II O8V2
PdCl6 		It 120 65 22,8 74,2
It Il PdS2 ti 150 .60 21,7 73,4
9-cis-
VAAc		 TPA (Benzo-
nitril)2
PdCl2		 IMF 60 50 22 69
» Il Il Toluol 30 50 21 68
Il Il It C2H4Cl2 60 50 24 62
It Il Il Chlor-
"benzol		 30 50 20 67 ■
Ausgangs
material		 Base Kataly
sator.		 Lösungs
mittel		 Reaktions
dauer in
Minut en		 Reaktions-
temperatur
in 0C		 9-cis-
/erbin&ung		 all-trans-
Verbindung		 13-cis-
Verbindung		 I 2
9-cis-
VAAc		 TAA (Benzo-
nitri])2
PdCl2 		Aceton 60 50 21 64 •
509810/1 1 Il I! Diiso-
propyl-
äther		 90 50 22 69
OO
co		 It It tt Nitro-
benzol		 60 50 20 67
It ti ti CHCl- 90 50 21 70
Tl It tt Essig-
saure-
äthyl-
ester		 60 50 22 66
H-CiB
VAAc		 TPA Il CE3CN 24O RT 12,· 72
Gemisch aus
30fo 11-cis
lOfo all-,
trans VAAc.		 TPA Il 180 . RT 7,1 78,3
GJ CD CX) CD CD
■»„ —*
rri -»
Ausgangs
material		 Base Kataly
sator		 lösungs
mittel		 Reaktions
dauer in
Minuten		 Reaktions
temperatur
in 0C		 9-cis-
Verbindung		 all-trans-·
Verbindung		 13-cis-
Verbindung		 <
<
<
I 		O
>>
•all-trans
VAAc		 TPA PdO
10 MoI %
lh, 50O0C
unter Ar
gon akti
viert		 CH CN 180 80 22 74 < D
?°
[T)
It tt tt
1-Mol fo 		ti 180 80 20 78
It ti tt tt 180 80 17 79
9-cis-
VAAc		 ti tt tt 180 80 23 73
all-trans
VAAc ■		 tt 10 MoI %
8h, 7000C
unter Ar
gon akti
viert		 CH-CN 180 80 21 65
It tt It
1 MoI % 		ti 180 80 25 72
all-trans
VAAc		 TPA (Ph3P)2
PdCl2 		CH,CN +
10 VoI fo
H2O		 180 65 18,2
__1 1		 75,4
Ausgangs
material		 Base Kataly
sator		 Lösungs
mittel		 Reaktions
dauer in
Minuten		 Reaktions
temperatur
in 0C ·		 9-cis-
Verbindung		 all-trans-
Ver"bindung		 13-cis-
\rsrbindung		 O
»
all-trans
VAAc		 TPA (CH3ClT)2
PdCl2 		CH CN +
10 VoI %
H2O		 15 50 19,2 80,8
Cl all-trans
VA-Säure
äthylester		 TPA Pd(NO3)2 CH3CN • 60 65 22,2 77,5
810/11
GlNAL !MS		 tt TPA (1,5 Cy-
cloocta-
dien)
PdCl2 		CH CN 60 65 · 15,6 83,7
83
PECTED		 !t I! (CH3CN)2
PdCl2 		CH3CN 30 65 15 85,0
9-cis-
• VA-Aldehyd		 TPA
2 M61#		 (Benzo-
nitril)2
PdCl2 		CH, CN
3		 60 65 22,7 . 70,5 5,9 ,
I! ti 'Kl (KD3)2 CH3CN 60 65 15,3 55,8 20
I
(
(
<
tt t! (CH3CN)2
PdCl2 		CH CN 60 23,9 67,7 3,5 '
Ausgangs
material		 Base Kataly
sator		 lösungs
mittel		 Reaktions
dauer in
Minuten		 Reaktions
temperatur
in 0C		 • 9-cis-
Verbin&ung		 all-trans-
Verbindung		 13-cis-
Verbindung
9-cis
VA-Alkohol		 TPA
2 M0I7S		 (CH3CN)2
PdCl2 		CH5CN 15 65 25,2 56,2
60S K Il (1,5 Cy-
cloocta-
dien)
PdCl2 		CH-CN 60 65 . 17,8 61,5
810/11 Il Il Pd(NH3)2
Ci2 		CH-CN 60 65 18,6 57,2,
OO
UJ
•
-P--CO CO OO CO CD
Beispiel 5
20 g eines Gemisches aus 61$ all-trans-, 35»9$ 11-cis--, 11,13-dicis-, 1$ 9-cis-Vitamin A-Acetat werden in einer Lösimg von 120 ml Acetonitril-Wasser (90$ GH3CN + 10$ H2O) und 85 ml Triäthylaniin (1 Mol $ bezogen auf das Isomerengemisch) gelöst, mit 159 mg (CH3GN^dCl2 [l Mol $ bezogen auf das Isomerengemisch] versetzt und während 7 Stunden bei 500C gerührt. Hierauf wird das Gemisch 4 x mit 120 ml η-Hexan extrahiert, die Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Trocknen während 2 Stunden im Hochvakuum bei Raumtemperatur erhält man 20,77 g eines Gemisches enthaltend 69,1 $ all-trans-, 19$ 9-cis- und 0,2$ 11,13-dicis-Vitamin A-Acetat.
Diese 20,77 g Gemisch werden aus 20 ml η-Hexan kristallisiert und man-erhält 8,56 g Mutterlauge sowie 11,01 g Kristalle enthaltend 99,2$"all-trans- und 0,6$ 9-cis-Vitamin A-Acetat.. '
Die 8,56 g Mutterlauge werden im obigen Isomerisierungsgemisch gelöst, während einer Stunde bei 500C gerührt und dann wie oben beschrieben extrahiert und getrocknet. Man erhält 8,4 g eines Gemisches enthaltend 67,8$ all-trans- und 20,5$ 9-cis-Vitamin A-Acetat.
Diese 8,4 g Gemisch werden aus 8,5 ml η-Hexan kristalli- · siert und man erhält weitere 4,08 g Kristalle bestehend'aus 99,3$ all-trans- und 0,7$ 9-cis-Vitamin-A-Acetat sowie 4,22 g Mutterlauge enthaltend 41,4$ all-trans-, 40·,4$,9-cis-, 1,5$ 11,13-dicis-, 0,4$ 11-cis- und 0,4$ 13-cis-Vitamin A-Acetat. Zum obigen ersten Isomerisierungsgemisch werden 85 ml Triäthyl- , amin gegeben, die 4,22 g Mutterlauge darin gelöst, 1 Stunde bei 500C gerührt und dann wie vorher beschrieben extrahiert und getrocknet. Man erhält 3»86 g eines Gemisches enthaltend 58,6$ all-trans-, 18$.9-cis- und 0,6$ 13-cis-Vitaiain A-Acetat.
509810/118 3
Diese 3»86 g Gemisch werden aus 4 ml η-Hexan kristallisiert und man erhält weitere 1,5 g Kristalle enthaltend .98,7 % all^-trans- und 0,5$ 9-cis-Vitamin A-Acetat,
Sämtliche Analysen wurden mittels Plussigchromatographie durchgeführt.
Beispiel 6
1780 g all-trans-Vitamin Α-Acetat werden in 3600 ml Hexan unter Zusatz von 1 ml Triäthylamin gelöst. Nach Zugabe von 1,8 g (BenzonitrilJ2PdCl2 wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoff und unter Lichtausschluss bei 60-650C während 20 Stunden gerührt» Unter Rühren wird dann langsam zunächst auf O0C abgekühlt. Nach Animpfen mit all-trans-Vitamin A-Acetat wird langsam weiter auf -4O0C gekühlt. Das dabei kristallisierende all-trans-Vitamin A-Acetat wird über eine mit Trockeneis vorgekühlte Nutsche abgenutscht und das Kristallisat dreimal mit insgesamt 1800 ml Hexan von -700C gewaschen. Das noch feuchte all-trans-Vitamin A-Acetat wird entsprechend der soeben beschriebenen Methode erneut isomerisiert. Die nach insgesamt vier Isomerisierungen erhaltenen Piltrate werden vereinigt und im Vakuum bei Raumtemperatur eingedampft. Es werden auf diese Weise 1380 g 9-cis-/all-trans-Vitamin A-Acetat-G-emisch erhalten.
500 g dieses Gemisches werden unter Stickstoff in 1650 ml Aethanol gelöst und auf 400C erwärmt. Bei dieser Temperatur wird innert 15 Minuten eine Lösung von 185 g Natriumhydroxid in 770 ml Wasser zugetropft. Anschliessend wird noch 30 Minuten bei 400C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 100C gekühlt und mit 1600 ml Petroläther extrahiert. Die abgetrennte wässrige Phase wird noch zweimal mit je 500 ml Petroläther extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Biswasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 450 g gelbes OeI erhalten, welches in 900 ml Ameisensäuremethylester unter Zusatz von 1,8 ml
509810/1183
Pyridin gelöst wird. Unter Rühren wird innert 2 Stunde.n auf -50C gekühlt wobei "bei 100C mit 9-cis-Vitamin Α-Alkohol angeimpft wird. Das kristallisierte Produkt wird über eine mit Trockeneis vorgekühlte Nutsche abgenutscht und das Kristallisat in kleinen Portionen mit einem Gemisch aus 900 ml Ameisensäuremethylester und 0,9 ml Pyridin von -700C gewaschen. Das nun farblose Produkt wird bei Raumtemperatur am Vakuum getrocknet. Es werden 209 g 9-ciB-Vitamin Α-Alkohol mit einem Schmelzpunkt von 82-830C erhalten.
a) 209 g 9-cis-Vitamin Α-Alkohol werden unter Stickstoff in einem Gemisch aus.1000 ml abs. Benzol und 176 ml
Pyridin gelöst. Das Reaktionsgemisch wird auf -100C gekühlt und bei dieser Temperatur wird unter Rühren innert 1 Stunde eine Lösung von 78,2 ml Acetylchlorid in 400 ml abs. Benzol zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird anschliessend noch
2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und die organische Phase dreimal mit Wasser extrahiert, getrocknet und bei Raumtemperatur am Vakuum eingedampft. Das restliche Pyridin wird am Hochvakuum entfernt. Es werden 254 g gelbes OeI erhalten. Dieses OeI wird unter Stickstoff und unter Lichtauschluss über 1 kg Kieselgel mit einem Gemisch aus Petroläther/Aether im Verhältnis 4:1 filtriert. Das Piltrat wird eingedampft und das Produkt am Hochvakuum getrocknet. Es werden 225 g reines 9-cis-Vitamin Α-Acetat erhalten.
b) 50 g 9-cis-Vitamin Α-Alkohol werden in 500 ml Methylenchlorid gelöst und während 24 Stunden unter Stickstoff und unter LichtausSchluss mit 300 g Braunstein bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxid wird abgenutscht und mit 300 ml Methylenchlorid nachgewaschen. Das Piltrat wird am Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird unter leichtem Erwärmen in 150 ml Petroläther gelöst und
509810/1183
innerhalb 30 Minuten auf -400C gekühlt. Der dabei kristallisierte Aldehyd wird rasch über eine mit Trockeneis vorgekühlte Nutsche abgenutscht und das Kristallisat dreimal mit je 80 ml Petroläther von -700G gewaschen. Nach Trocknen des Reaktionsproduktes bei Raumtemperatur im Vakuum werden 40 g 9-cis-Vitamin Α-Aldehyd mit einem-Schmelzpunkt von 63-640C erhalten. Die Mutterlauge wird eingeengt und durch Kristallisation werden weitere 2,8g 9-cis-Vitamin Α-Aldehyd mit einem Schmelzpunkt von 62-630C erhalten.
c) 10 g 9-cis-Vitamin Α-Aldehyd werden in 100 ml Methanol und 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wird zu einer feinen wässrigen Suspension von Silberoxid getropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Vom ausgefallenen Silber wird abfiltriert und das Piltrat auf ca. 100 ml eingedampft. Nach Zugabe von 250 ml Wasser wird dreimal mit je 100 ml Aether extrahiert. Die Aetherphasen werden, noch zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten Wasserphasen werden unter Eiskühlung mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und dreimal mit je 100 ml Aether extrahiert. Die Aetherphasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter Erwärmen in 50 ml Aether gelöst und diese Lösung unter Rühren langsam auf -400C gekühlt. Die dabei kristallisierte 9-cis-Vitamin Α-Säure wird über eine mit Trockeneis vorgekühlte Nutsche abgenutscht, das Kristallisat mit 10 ml Aether von -700C nachgewaschen und am Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält 6,4 g 9-cis-Vitamin Α-Säure mit einem Schmelzpunkt von 188-1900C.
Beispiel 7
In zu Beispiel 1 analoger Weise wird all-trans-Vi.tamin-A-Acetat während 3 Stunden bei 800C in Acetonitril mit
509810/1183
Wasser in ein Gemisch enthaltend 75$ all-trans-Vitamin A-Acetat und 11$ 9-cis-Vitamin A-Acetat umgewandelt. Der isomerisierungskatalysator besteht aus 10 Mol $ Palladium auf einem Mischpolymerisat aus Styrol und Divinylbenzol mit Benzyl-diphenylphosphin.
Beispiel 8
1 g 9-cis-Vitamin A-Acetat wird in 5 ml Acetonitril gelöst. Nach Zugabe von 0,5 g eines der folgenden Katalysatoren:
a) PdO/BaSO ; b) PdO/Molekularsieb ; c) PdO/CaSO.
(2$ Pd auf Träger) wird das Reaktionsgemisch während 1 Stunde bei 70°C unter Rühren erhitzt. Nach Ei kalten des Reaktionsgemisches wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bei Raumtemperatur eingedampft. Das jeweils erhaltene Isomerengemisch weist folgende Verteilung auf:
a) 72$ all-trans- und 28$ 9-cis-Vitamin A-Acetat
b) 68$ all-trans- und 32$ 9-cis-Vitamin A-Acetat
c) 71$ all-trans- und 29$ 9-cis-Vitamin A-Acetat.
Beispiel .9
1 g 9-cis-Vitamin A-Acetat wird in 5 ml Acetonitril gelöst. Danach wird PdO/BaSO.-Katalysator mit den in der nach- . folgenden Tabelle aufgeführten Pd-Kona!enirrationeii zugegeben, so dass der auf das Substrat bezogene Pd-Gehalt jeweils 1$ beträgt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei "700C unter Rühren erhitzt. Nach Erkalten wird der Katalysator abfiltriert und das Piltrat im Vakuum eingedampft· Das daljei erhaltene Vitamin A-Acetat-Isomerengemisch weist einen Gesamtacetatgehalt
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von ca. 99-100?£ und eine in folgender Tabelle angegebene Isomerenverteilung auf.
PdO/BaSO. all-trans 9-cis
Pd-Gehalt auf in % in fo
Träger in j£ 75 ■ 25
0,5 75 25
1 74 26
2 73 27
3 Beispiel 10
20 g PdO/BaSO.-Eatalysator mit einem Gehalt von 0, Pd auf dem Träger werden in eine auf 70°C geheizte Glassäule gefüllt. Durch diese mit Katalysator gefüllte Säule werden 10'g eines g-cis-Vall-trans-Vitamin A-Acetat-Gemisches im Verhältnis 60:40, welches in 30 ml Acetonitril gelöst ist, tropfenweise durchgelassen. Weitere 50 ml Acetonitril werden nachgegeben. Auf diese Weise werden nach Eindampfen des Filtrats 9 g eines 9-cis-/all~trans-Vitamin A-Acetat-Gemisches im Verhältnis 29:71 erhalten.
Beispiel 11
3 g eines 9-cis-/all-trans-Vitamin A-Acetat-Isomeren- gemisches im Verhältnis 60:40, werden in 15 ml eines Gemisches aus Heptan/Acetonitril ia jeweils in der Tabelle angegebenen ^ gelöet. #ach fcugafrje γ$ϊι 6 g ?4Q/fi|S0.-Katalysator
M auf dem Träger, v$&;;yp^:iffl!(X$& 1 3tundö 70β0 erhitzt. Nach Erkalten des Reafctiönsgemisches wird der Katalysator abfiltriert und das Piltrat im Vakuum eingedampft. Das dabei jeweils erhaltene Vitamin A-Aeetat-Isomerengemisch hai? die in der Tabelle angegebene Isomerenverteilung:
; 50ÖS10/TU3
Lösungsmittel
Heptan/Acetonitril
Vol. io 		all-trans Beispiel 12 9-cis
0 100 76 24
50 50 75; 25 .
75 25 74 ' 26 '
90 10 74 ' .26
95 * 5 73 27
99 1 ' 71 29
1 g 9-cis-Vitamin Α-Acetat wird in 5 ml eines in der Tabelle angegebenen Lösungsmittels gelöst. Nach Zugabe von
2 g P"dO/BaSO -Katalysator (0,5^ Pd auf Träger) wird das
Reaktionsgemisch während 1 Stunde bei 700C gerührt. Nach
Erkalten des Reaktionsgemisches wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das jeweils erhaltene
Vitamin A-Acetat-Isomerengemisch enthält die in der Tabelle aufgeführte Isomerenverteilung:
Lösungsmittel all-trans
io 		9-cis
io
Acetonitril 75 . 25
Aethanol 72 28
Propanol 70 30
Beispiel 13
Die in den vorhergehenden Beispielen verwendeten PdO/Trä ger-Katalysatoren können analog dem folgenden Beispiel herge- _ stellt werden:
78,4 g BaSO. werden in 300 ml entionisiertem Wasser bei 200C 509810/1183
. - 2B -
unter intensivem Rühren auf geschlämmt. Unter Rühren wird innert 5 Minuten eine Lösung von 2,66 g PdCIp in 100 ml verdünnter Salzsäure zugegeben. Die braune Färbung der Palladiumchloridlösung verschwindet sofort bei Eintropfen in die Bariumsulfat-Aufschlämmung. Anschliessend wird die saure Lösung tropfenweise mit 2J NaOH auf pH 8-9 eingestellt. Nach weiterem Rühren während 5 Minuten lässt man den Katalysator absitzen und dekantiert die überstehende,klare Lösung ab. Der Katalysator wird erneut mit entionisiertem Wasser aufgeschlämmt und über eine Glasfritte filtriert. Danach wird mit entionisiertem Wasser halogenfrei gewaschen und der trockengesaugte Katalysator im Vakuumtrockenschrank bei 80-920/l2 mm während ca. 15 Stunden getrocknet.
Der getrocknete und gemörserte Katalysator kann ohne weitere Vorbehandlung zur Isomerisierung eingesetzt werden.
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Claims (19)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Isomerisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel
.CH3 CH3 CH3
CH=GH-C=Ch-CH=CH-C=CH-X . ! CH3
worin X die Gruppe -CHO; -CHgOH; -COOH; -CH(H)2; -CH2OR1; -COOR2 ; -CONHH- oder -CON(R-^ darstellt, worin R niederes Alkoxy oder zwei Reste R zusammen niederes Alkylendioxy, R, Alkanoyl oder Aroyl, R2 Alkyl, Aryl oder Aralkyl und R, Wasserstoff, Alkyl, Aryl, oder Aralkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein all-trans-, ein 9-cis- oder ein 11-cis-Isomeres einer Verbindung der obigen FormelΊ, oder Gemische hiervon, unter Verwendung von Palladiumverbindungen mit Ausnahme von Pd-Phthalocyanin und von Cyanidgruppen enthaltenden Pd-Verbindungen isomerisiert,
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomerisierung unter Verwendung von Pd(O)-, )- oder Pd(IV)-Salzen oder Komplexen durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomerisierung unter Verwendung von Palladiumoxyd durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomerisierung unter Verwendung von Palladiumoxyd auf einem Trägermaterial durchführt·
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5· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Pormel I verwendet, worin X die Gruppe -CHpOR1 bedeutet.
6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Pormel I verwendet, worin R,
in der Gruppe -CELÖR, die Acetylgruppe darstellt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch enthaltend 9-cis- und all-trans-Vitamin Α-Acetat isomerisiert.
. 8· Verfahren nach Anspruch T9 dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch, bezogen auf das Gesamtaoetat, von etwa bis,etwa 70# 9-oie-Vitamin Α-Acetat und von etwa 30 bis etwa all-trans-Vitamin Α-Acetat enthält.
9* Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch enthaltend 9-cis-, 11-cis- und all-trans-Vitamin Α-Acetat isomerisiert.
10. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch, bezogen auf das Gesamtacetat, von etwa bis etwa 15# 9-cis-Vitamin Α-Acetat, von etwa 20 bis etwa 40# 11-cis-Vitamin Α-Acetat und von etwa 40 bis etwa 70?ί alltrans-Vitamin Α-Acetat enthält.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I verwendet, worin X die Gruppe -CHO darstellt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 5-11» dadurch gekennzeichnet, dass man Fd(II)-Komplexe verwendet, welche, als Liganden Halogene, Carboxylate, Nitrit, Nitrat,
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Olefine, Amine oder Nitrile aufweisen.
13. Verfahren nach Anspruch 12f dadurch gekennzeichnet, dass die Pd(II)-Komplexe als olefinische Liganden Alkadiene oder Alkatetraene aufweisen. . .
14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Pd(II)-Komplexe (1,5-Cyclooctadien) PdCl2, (l,5-Cyclooctadien)PdBr2, (1,5-Cyclooctadien)PdJg oder (Cyclooctatetran)PdBrp verwendet.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 5-11# dadurch gekennzeichnet, dass man als Pd(II)-Komplexe (Benzonitpil)2PdCl2, (Acetonitril^PdCl2 oder (AcetonitrilJgPdBr2 verwendet.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 5-11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Pd(IV)-Komplexe PdS« oder
verwendet.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomerisierung in einem polaren aprotischen oder in einem nicht polaren Lösungsmittel durchführt.
18. Verfahren'nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomerisierung unter Zugabe von Wasser durchführt,
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomerisierung bei einer Temperatur bis etwa 25O0C, vorzugsweise bei einer Temperatur bis etwa 1500C, insbesondere bei einer Temperatur bis etwa 1000C und besonders bevorzugt bei einer Temperatur bis etwa 800C durchführt. .
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20, Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19» dadurch gekennzeichnet, dass man den Katalysator in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 100 Mol$, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 20 llolfo und insbesondere in einer Menge von etwa 1 bis etwa 10 MoI^, bezogen auf das zu isomerisierende Substrat, verwendet.
21, Verfahren nach einem der Ansprüche 1-20, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomerisierung in Gegenwart von etwa 0,1 bis etwa 30 Mol# eines tert. Amins, bezogen auf das zu isomerisierende Substrat, durchführt.
22, Verwendung von Palladiumverbindungen mit Ausnahme von Pd-Phthalocyanin und von Cyanidgruppen enthaltenden Pd-Verbindungen zur Isomerisierung von all-trans-, 9-cis- oder 11-cis-Verbindungen der allgemeinen Formel
o 9H3 9H3
I I CH=CH-C=CH-CH=Ch-C = CH-X ι
CH3
worin X die Gruppe -CHO; -OH2OHj -COOH; -CH(R)2; -CII2OR1; -COOR2 ; CONER- oder -CON(R,)2 darstellt, worin R niederes Alkoxy oder zwei Reste R zusammen » niederes Alkylendioxy, R1 Alkanoyl oder Aroyl, R2 Alkyl, Aryl oder Aralkyl und R- Wasser stoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten, oder von Gemischen hiervon.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US5908957A (en) * 1997-02-14 1999-06-01 Roche Vitamins Inc. Isomerization process
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