DE2431093A1 - Antihelmintikum und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents
Antihelmintikum und verfahren zu seiner herstellungInfo
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Description
PATENTANWÄLTE I U 3 O
DipL-ing. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK
Dipl.-Ing. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL
281134 β FRANKFURT AM MAIN
TELEFON (06113
287014 CR. ESCHENHEIMER STRASSE 39
sk/sk
PA-630/ADD
Syntex (U.S.A.) Inc. 3401 Hillvieu Avenue
PaIo AltoT Ca. 94304 / USA
Antihelmintikum und 1/erfahrBn zu seiner
Herstellung ,
Die vorliegende Erfindung bezieht sich iiuf neue chemische Uerbindungen,
insbesondere auf neue 1,5,(ö)-disubstituierte Benzimidazol-2-carbamatderiuate
mit pestiziden» insbesondere anthelmin.tischer, Wirksamkeit.
Anthelmintisch ^aktive Benzimidazol-2-carbamatderivate, die in
der 5(6)-Stellung entweder unsubstituiert oder mit anderen als in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Substituenten substituiert
sind, sind bereits bekannt (vgl. z.B. die US-Patentschriften 3 480 642, 3 573 321, 3 574 845, 3 578 676 und
3 595 870). Verwandte fungizide Verbindungen werdBn auch in den
US-Patentschriften 2 933 5Q4 und 3 010 968 beschrieben.
Die erfindungsgemäßen neuen 1,5(6)-disubstituierten Benzimids·-
zol-2-carbamatderivate können durch die folgende Formel dar-..
gestellt werden:
(I)
Darin steht R für eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen;
R1 bedeutet -SOR2, -SR5, -OR5 oder M1 (CH2)?(v/iR7; R2 steht
für eine niedrige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen, eine niedrige Alkenyl-
oder niedrige Alkinylgruppe mit l>-6 Kohlenstoffatomen oder
Aralkyl oder Aryl; R bedeutet niedrig Alkenyl, niedrig Alkinyl
oder Aralkyl: R steht für eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen
oder Aryl; Fi und M1 bedeuten unabhängig 0, S, S,
0 - °
oder S; η hat einen Wert von 1 bis 4, und R steht für eine, wählet'
0
0
weise mit einer -COOR Gruppe substituierte niedrige Alkylgruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen, wobei R eine niedrige Alkylgruppe mit
1 1-4 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Aralkyl bedeutet. Der R Substituent
befindet sich in der 5(6)-Stellung.
Die in der vorliegenden Anmeldung verwendete Bezeichnung "niedrig Alkyl" bezieht sich auf gerade und verzweigkettige Alkylgruppe
mit jeweils insgesamt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und umfaßt primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen. Typische niedrige Alkylgruppen
sind z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
Isobutyl, tert.-Butylj n-Amyl, n-Hexyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Dodecyl
usw. Die Bezeichnung "Cycloalkyl" bezieht sich auf cycli-
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sehe Kohlenu/asserstof fgruppen mit 3-7 Kohlenstoffatomen, ujie z.B.
Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usuj. Die Bezeichnung "niedrig
Alkenyl" bezieht sich auf eine ungesättigte Kohleniuasserstof fgruppe
mit 3-6 Kohlenstoffatomen und einer einzigen Kohlenetoff-Kohlenstoff-Doppalbindung
mit der Voraussetzung, daß die Doppelbindung
nicht auf dem cL -Kohlenstoffatom stehen kanne Typische
Alkenylgruppen umfassen somit z.B. 2-Propenyl, 2-Butenyl, 2~Butenyl
usuj. Die Bezeichnung "niedrig Alkinyl" bezieht sich auf eine ungesättigte Kohlenuiasserstoffgruppe mit-3-6 Kohlenstoff atomen
und einer einzigen Kohlenstoff-Kohlonstoff-Dreifachbindung mit
der Voraussetzung, daß die Dreifachbindung nicht auf dem d -Kohlenstoffatom
stehen kann. Typische Alkinylgruppen umfassen z.B.
2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butiriyl usuj. Eine Alkyl-, Alkenyl- oder
■ι
Alkinylgruppe des R Teils kann wahlweise mit einem oder mehreren Radikalen, z*B„ Thiocyanate; Alkoxy, wie Methoxy; Aryl, wie Phenyl;, Aroyl, wie Benzoyl; Hydroxy; Cycloalkyl; Halogen; Cyan; oder Nitro, substituiert sein. Die Bezeichnung "Alkoxy" bezieht sich auf die Gruppe der Formel RO-, in welcher R eine niedrige A].kyJ grupp'e gemäß obiger Definition ist. Typische Alkoxygruppen umfaasen z.B. Methoxy, Äthoxy, tert.-Butoxy usuj. Die Bezeichnung "Halogen" bezieht sich auf 3od~, Brom-, Chlor- und Quorgruppen. Die Bezeichnung "Aryl" bezieht sich auf eine aromatische Kohlenwasserstoff gruppe, ujie Phenyl, Die Bezeichnung "Aralkyl" bezieht eich auf eine arylsubstituierte Alkylgruppe, wie z.B. Benzyl oder Phenäthyl. Die Aryl- oder Aralkylgruppen können wahlweise mit einem oder mehreren niedrigen Alkyl-, Alkoxy-, Halogen- oder Nitroradikalen substituiert sein.
Alkinylgruppe des R Teils kann wahlweise mit einem oder mehreren Radikalen, z*B„ Thiocyanate; Alkoxy, wie Methoxy; Aryl, wie Phenyl;, Aroyl, wie Benzoyl; Hydroxy; Cycloalkyl; Halogen; Cyan; oder Nitro, substituiert sein. Die Bezeichnung "Alkoxy" bezieht sich auf die Gruppe der Formel RO-, in welcher R eine niedrige A].kyJ grupp'e gemäß obiger Definition ist. Typische Alkoxygruppen umfaasen z.B. Methoxy, Äthoxy, tert.-Butoxy usuj. Die Bezeichnung "Halogen" bezieht sich auf 3od~, Brom-, Chlor- und Quorgruppen. Die Bezeichnung "Aryl" bezieht sich auf eine aromatische Kohlenwasserstoff gruppe, ujie Phenyl, Die Bezeichnung "Aralkyl" bezieht eich auf eine arylsubstituierte Alkylgruppe, wie z.B. Benzyl oder Phenäthyl. Die Aryl- oder Aralkylgruppen können wahlweise mit einem oder mehreren niedrigen Alkyl-, Alkoxy-, Halogen- oder Nitroradikalen substituiert sein.
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Die erfindungsgemäßen !/erbindungen und deren mit pharmazeutisch
annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren gebildeten nichttoxischen Salze besitzen eine Breitbandaktiuität gegen Parasiten
von Säugetieren · einschließlich reifer und unreifer parasitischer Formen, wie z.B. der Genera Trichostronglylus, Haemonchus,
Ostertagia, Cooperia, hiematodirus und Stronglyoides, und insbesondere
gegen Nerr.atospiroides dibius, Hymenolepis Nana, Syphacia
obvelata und/oder Aäpiculuris tetraptera. V/ig festgestellt wurde,
zeigen diese Verbindungen insbesondere eine hohe Wirksamkeit gegen
verschiedene hel;nintische Infektionen'des Verdauungstraktes von
Nutztieren, gekuppelt mit einer niedrigen systemischsn Toxizität
gegen das Gasttier,.
Die erfindungsgeniäßen Verbindungen sind auch als antifurigale Mittel,
insbesondere als systemische Fungizide zur Bekämpfung von Pilzerkrankungen von fJutzpflanzen verwendbar.
Neben den angegebenen arvthelmintischen und antifungalen Eigenschaften
sind bestimme erfindungsgernäße Verbindungen auch wertvolle
Zwischenprodukte bei der Herstellung weiterer erfindungsgsmäßen Verbindungen. So können z.B. die 5(6)~Thiovorbindungeri
(in welchen R für -SR5 steht) hergestellt und dann als Ausgangsmaterialien
zur Herstellung der entsprechenden 5(6)-Sulfinylverbindungen verwendet werden,
Wo die Verbindung einen basischen Teil hat, bezieht sich die hier verwendete Bezeichnung "nicht-toxische Salze" auf solche pharmazeutisch
annehmbaren Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen,
die die antifungalen oder anthelmintischen Eigenschaften der Grundverbinü'jng nicht nachteilig beeinflussen, wie z.B. die in
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der Technik üblicherweise verwendeten Salze; diese umfassen z.B.
Salze anorganischer Säuren, uiie z.B. Schwefel-, SuIfon-, SuIfamin-,
Salpeter-, Phosphor-, Salzsäure usw., und Salze organischer Säuren,
wie z.B. Essig-, Zitronen-, Milch-, Palmitin-, V/ein-, Bernstein-,
Malein-, Benzoesäure usw. Wo die Verbindung einen sauren Teil
hat, umfassen die nicht-toxischen Salze Kationensalze, wie die
Salze von Natrium, Kalium, Ammonium usu/.
Die zu verabreichende Menge der Verbindung hängt von der tatsächlich
verwendeten"Verbindung und vom Gewicht des zu behandelnden
Tieres ab. Gewöhnlich liegt jedoch die tägliche Dosis zwischen etwa 5-100 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Tieres. Der
aktive Bestandteil ist darauf eingerichtet, dem Tier durch Beimischen zum Futter oder durch Formulierung mit einem nicht-toxischen
Träger .zwecks Bildung enthelmintischer Präparate verabreicht zu werden» Der Träger kann ein oral einnehmbarer Behälter für den
aktiven Bestandteil, z.B. eine Gelatinekapsel, oder ein Streckmittel
der üblicherweise in derartigen Medikamanten verwendeten
Art« wie Haisstärke, Terra alba, Lactose, Sucrose, Calciumphosphat,
Gelatine, Stearinsäure, Agar, Pectin usw., sein. Geeigneta
flüssige Träger sind z.B. Erdnußöl, Sesamöl .und Wasser.
Wo das Medikament nicht mit dem Futter gemischt wird, können viele
verschiedene pharmazeutische Formen verwendet werden. Bei Verwendung
eines festen Trägers kann somit die Verbindung in Tabletten- oder Kapselform verabreicht werden. Wird ein flüssiger Träger verwendet, kann das Arzneimittel in Form θίηθΓ weichen Gelatinekapsel
oder einer flüssigen Suspension vorliegen*
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestsl.lt, indem man
eine Verbindung der Formel:
,N
(ID
8 ·*
mit einem substituierten Isocyanat der Formel OCNR , wobei R, R1
und R die obige Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel, iaie Tetrahydrofuran, box etiua 0-40 C, gewöhnlich
ettua bei Zimmertemperatur für atuia 0,5-96 Stunden, gewöhnlich et-_ ■
20-48 Stunden, umsetzt. Danach suird das Produkt abgetrennt und
durch jedes geeignete Verfahren gereinigt. Typische Trennungsvsrfahren
umfassen z.B. die Filtration; Extraktion, Verdampfung,
und typische Reinigungsverfahren sind u.a. Kristallisation und
Dünnschicht- souiie Kolonnenchr MWitographiü, Der Fachmann kam rn;i.'
Routineuersuche für jede gegebene Stufe rfj.3 optimalen Trennungs-
und ,Isolierungsuarfahren feststellen. Das so erhaltene Produkt
ist eine Mischung der 1,5-disubstibuierten und 1,6-disubstituisr -
1 8 ten Verbindungen, in welcher die Substituenten R, R und R mit
Bezug auf jede Verbindung gleich sind.
Die obigen Verbindungen der Formel II und Verfahren zu ihrer Herstellung
sind in der Anmeldung P 23 633 51 beschrieben.
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*- 7 w-
Erf indungsgernäße Verbindungen der obigen Formel 1 sind z.B.:
1-Methylcarbamoyl-5(6)-phenylsulfinyl-2-carbomethDxya!Tiinobenz~
irnidazol ·
1-Äthoxycarbonylmethylcarbamoyl-.5(6)-phenylsulf inyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
1~Äthylcarbamoy1-5(6)-phenylsulf inyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
t-n-Propylcarbamoyl-5(6)-phenylsulf inyl-2-carbomethoxyarninobenzimidazol
1-I sop r op ylcarbarnoy 1-5 (6 )~phenylsu If in y 1-2-car bometh oxyaminobenzimidazol
1-n-Butylaarbarnoyl-5(6)-phenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
l-n-Hexylcarbamoyl-5(6)-phenyIsulfinyl-2-carbomethoxyaminobnnzimidazol
1-Phenylcarbarnoyl-5(6)-phGnylsulf inyl-2-carbomethoxyaminobenzirnidazol
1-Benzylcarbamoyl-5(6)-phonylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
1-Phenäthylcarbamoyl-5(6)-phenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
1-Fiethylcarbamoyl-5(6)-meth oxymethylsulf inyl-2-carbomethoxyamino·
benzimidazol
1-Athoxycarbonylmethylcarbamoy1-5(6)-methoxymethylsulfinyl-2-carbomethoxyaminοbenzimidazol
T-Äth ylcarbarnoy 1-5(6 )-methoxymethy lsulf inyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazoI
1-n-Buty.lcarbamoyl-5(6)-phenoxyäthoxy-2-carbomethoxyaminobenziffiidazoi
1-n-Propylcarbamoy1-5(6)-methoxymethylsulfiny1-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
09SS0/095/*
1-Isopropylcarbamoyl-5(6)-methoxymethylsulfiny1-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
1-n-Butylcarbamoyl-5(6)-methoxymethylsulfinyl-2-carbomethoxysminobenzimidazol
1-n-HGxylcarbamoyl-5(6)-methoxymethylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
i-Phenylcarbamoyl-Sio^-rrethoxymethylsulf inyl-2--carbomethaxyarninobenzimidazol
1-Phenäthy lcarbamoy1-5(6)-mßthoxymethylsulfiny1-2-carbomothoxyaminobenzimidazol
1^Hethylcarbarncyl-5(6)-naphth-2' -y.lsulfiπyl-2-carbαrf!ethoxyaminobenzirnidazαl
1-n-Butylcarbamoyl-5(6)-naphth-2'-ylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
1 -f-iethylcarbamoyl-S (6 )-p-f luorphenylsulf inyl-2~carbo[nethoxyaminobenzimidazol
1 -n-Butylcarbarnoy 1-5 ( 6 )-p-f luorphenylsulf inyl-2-carbome thcxyaminabBnzimidazol
1 -RethylcarbaiTioyl-5(6).-trj.f luormetiiylmethylsulf inyl-2-carbamethoxyaminobGnzirnidazol
1-n-Butylcarbamoyl-5(6 )-trif luorrne thy lmet hylsulf in y 1-2-car boms
th ox yam inobenzimid azo
fJ inyl-2-carbomethoxyamina-
benzimidazol
1-n-Butylcarbamoy1-5(6)-äthylsulfiny1-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
1-n-Butylcarbamoyl-5(6)-methoxyathylsulfiny1-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
1-Methylcarbamoyl^5(6)-n-propylsulfxnyl-2-carbomGthoxyaminobenzimidazol
1-n-Butylcarbamoyl-5(6)-n-propylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
S098S0/0954
- 9 - 2A31093
1-Methylcarbamoy1-5(6)-butylsulfiny1-2-carbomethoxyaminobsnzimidazol
1-n-Butylcarbamoyl-5(6)-n-butylsulfinyl-2-carbamethoxyaminobenzimidazol
1-Methylcarbamoyl-5(6)-(prop-2-Bn-1-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyamiriobenzimi^azol
1-n-Butylcarbamoyl-5(6)-(prop--2-Bn-1-y3.sulfinyl)-2-carbomethDxyaminobenzimidazol
1-.Methylcarbamoyl-5(6)-(prop-2-en-r1-ylthio)-2-carbomet'hoxyaminobenzifnidazol
1--n~Butylcarbamoyl-5(6)- (prop-2-8n"1-ylthio)-2~carbomethoxyaminobenziinidazol
1-Methylcarbamoyl-5(6)- (prop-2-in-1-ylsulfinyl)-2-carboniGthoxyaminobenzimidazol
1-n-DutylcarbamQyl-5(6)-(prop"2-in~1-ylsulfinyl)-2-carbomothoxyaminobenzimidazol
1-rjlethylcarbamoyl-5(6)-(prop-2-in-1-ylthio)-2-carborr.Gthoxy~
1-n-Butylcarbamoy 1-5(6 )-(prop-2-y 1-1-ylthio )-2-carboni8thoxyaminobenzimidazol
1-f-1ethylcarbarnoyl-5(6)-methoxymethylthio-2-carbümethoxy.~
aminobenzimidazol
1-n-Butylcarbamoyl~5(6)»-methoxymethylthio-2-carbomethoxyaminobenzimidazal
1-n-Butylcarbamoyl-5(6)-(2,2,3,3-tatrafluorpropylsulfinyl)-2-caΓbomethoxyaminob8Πzimidazol
1-Methylcarbamoy1-5(6)-methylthiomethoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
- '
1~n-Butylcarbamoyl-5(6)-mBthylthiomethoxy-2-carbomethoxy~
aminobenzimidazol
1-Methylcarbarnoyl-5(6)-methylsulf inylmethoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
50S3S0/0SS4
1-n-Butylcarbamoyl-5(6)-mathylsulfinylmethoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
1-Msthylcarbamoy1-5(6)-methoxymethoxy-2-carbomsthoxyaminobenzimidazol
1-n-Butylcarbamoyl-5(6)-methoxymethoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
und die entsprechenden 2-Carbäthoxyamino-, 2-Carbopropoxyamino-
und 2-Carbobutoxyaminoνerbindungen.
Von diesen Verbindungen u/erden zur Zeit die 1 —n-ButylcarbaiT;oylverbindungen
einschließlich 1-η-Butylcarbamoy1-5(6)-phenylsulfinyl-2-carbomethoxyatninobenzimidazol
und 1 -~n-Butylcarbamoyl-5(6)-methoxymethylsulf
in y 1-2-car borne th oxy siuinobenz imidazo 1 bevorzugt,
da sie eine außergewöhnliche Wirksamkeit gegen bestimmte Helminthen»
insbesondere die oben genannten, zeigen.
Die folgenden Beispiele varanschaulichen die vorliegende Erfindung,
ohne sie zu beschränken.
Eine Suspension aus 1,41 g 5(6)-f-1ethoxyrnethylsulfinyl-2-carbomethoxyarninobenzimiciazol
in 140 ecm Tetrahydrofuran wurde mit 2,4 g
n-Butylisocyanat bei Zimmertemperatur (20-25DC.) behandelt. Mach
24 Stunden wurden 140 ecm Methylenchlorid zugefügt und die Lösung
unter Vakuum- bei 20-30 C, konzentriert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet
und lieferte 1~n-Butylcarbamoyl-5(6)-methoxymethylsuifinyl-2--carbomethoxyaminobenzimidazol.
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Eine Suspension aus 0,63 g 5(6)-Phenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
in 50 ecm Tetrahydrofuran wurde bei 20-250C.
mit· 0,5 g Phenylisocyanat behandelt. Nach 20 Stunden wurde UiB1
Lösung unter Vakuum bei 20-30°C. konzentriert und der Rückstand
mit Aceton verrieben und filtriert. So erhielt man 1-Phenylcarbamoyl-5(6)-phenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.
Eine Suspension aus 0,95 g 5(6)-Phenylsulfiny 1-2-carbomethoxy»
aminobenzimidazol in 50 ecm Tetrahydrofuran wurde bei 20-25 C.
mit 0,7 g n-Butylisocyanat behandelt. Nach 24 Stunden wurde die-Lösung
unter Vakuum bei 20-300C. konzentriert. Der Rückstand wurde
mit Methanol verrieben, filtriert und mit Methanol gewaschen und lieferte 1 -n-Butylcarbamoyl-5 (6)-phenylsulf iny 1-2-car borne t nox yaminobenzimidazol.
B e i _s p_ r i__e_ _1 4
Eine Aufschlämmung aus 0,31 g 5(6)-Phenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
in 18 ecm Tetrahydrofuran wurde mit 0,26 g
Äthoxycarbonylmethylisocyanat 24 Stunden bei 20-25°C# behandelt.
Wach Konzentration des Lösungsmittels unter Vakuum und Filtrieren erhielt man 1-Äthoxycarbonylmethylcarbamoyl-5(6)--phenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.
8 e i S- ρ i e 1 5
Eine Suspension aus 0,95 g 5(6)-Phenylsulfinyl-2-carbomethoxyamincbenzimidazol
in 35 ecm Tetrahydrofuran u/urde mit 0,4 g
Methylisocyanat bei 20-25°C. behandelt. Wach 48 Stunden wurde das
Produkt abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, und lieferte 1~Methylcarbamoyl~5(6)~phenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.
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Nach dem Verfahren der obigen Beispiele unter Verwendung der entsprechenden
2-Carbäthoxyanino-, 2-Carbopropoxyamino- und 2-Carbobutoxyaminoverbindungen,
bzui/5(6)-Phenylsulf iny1-2-carbomethoxyaminobenzimidazol,
5(6)-Hethoxymethylsulfiny1-2-carbomethοxyaminobenzimidazol,
5(6)-Naphth-2*-ylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenz
imidazo I, 5(6)-p-FluorphenylsLilfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol,
5(6)-TrifIuormethylmethylsulfinyl-2-carbomethoχyaminobenzimidazol,
5(6)-Äthylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol,
5(6)-n-Propylsulfinyl-2--carbcmethoxyaminobenzimidazol, 5(6)-n-Butylsulf
inyl-2-carbcmethoxyaminobenzirnidazol, 5(6)-(Prop-en-1-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol,
5(6)-(Prop-en-1-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol,
5(ö)-(Prop-in-1-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol,
5(6)-(Prop-in-1-ylthio)-2-carbomethoxyaminobr-.nzimidazol,
5(6)-Methoxy-methylthio-2-carbomethoxyaminobenzimidazol,
5(6)-Methylthiomethoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol,
5(6)-Methylsulfinylmethoxy-2-cart>omethoxyaminobenzimidszol,
5(6)-Methoxymethoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol, 5(ö)-(2,2,
3,3-Tetrafluorpropylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol,
5(6)-Trifluormethylmethylsulfinyl-2-carbomethoxyamihobenzimidazol,
5(6)-f-iethoxyäthylsulfinyl-2-carbornethoxy aminobenz im ida zo 1 und
5(6)-Phenoxyäthoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol, oder der entsprechenden
2-Carbäthoxyamino-, 2-Carbopropoxyamino- und 2-CarbobutoxyaminouGrbindungen
anstelle der in den Beispielen verwendeten substituierten Benzimidazol-2-carbamate und unter Verwendung
des gewünschten, substituierten Isocyanatreaktionsteilnehmers
(entsprechend dem oben definierten OCMR ) wurden die entsprechenden Verbindungen der Formel I hergestellt.
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Im vorangehenden Absatz wurde die besondere, in den obigen Beispielen
verwendete Reaktion im allgemeinen Sinn auf die Herstellung anderer ähnlicher und verwandter, unter die vorliegende
Erfindung fallender Verbindungen ausgedehnt. Selbstverständlich kann es mit Bezug auf jede durch die Ausdehnung dieser besonderen
Reaktionfolge hergestellten Verbindung notwendig oder wünschenswert sein, andere als in den Beispielen angegebene Lösungsmittel,
Reaktionsmedien, Umkristallisationsmedien, Reaktionszeiten oder Tempscaturen usw. anzuwenden. Diese Änderungen liegen für den
Fachmann nahe und ergeben sich aus der Überlegung der besonderen verwendeten Reaktionsteilnehmer und/oder der besonderen, herzustellenden
Verbindung«
609850/095Λ
Claims (1)
- PatentansprücheΊ./ Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:• NH
C-NCOOR(Din welcher R für eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht; R1 für -SOR2, -SR5, -OR5 oder M1(CH^)nMR7 steht;R eine niedrige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen, eine niedrige Alkenyl- oder niedrige Alkinylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl oder Aryl bedeutet; R für niedrig Alkenyl, niedrig7
Alkinyl oder Aralkyl steht; R eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoff atomen bedeutet; M und Fi' unabhängig voneinander0
für 0, S, S oder "t stehen und π einen Wert von 1 bis 4 hat Q ffsowie R für Aryl, Aralkyl oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen steht und wahlweise mit einer -COOR Gruppe substituiert ist, wobei R eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoff.atomen bedeutet, wobei der R Substituent in der 5(6)-Stellung steht, oder der pharmazeutisch annehmbarem Salze derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:C—NCOOR(ID509850/0954* - 15 -in welcher R und R die obige Bedeutung haben» mit einem substi-R tuierten Isocyanat der Formel OCNR , wobei R die obige Bedeutung hat, umsetzt und wahlweise das erhaltene Produkt mit einem nichttoxischen Salze zur Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes behandelt«2.- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-n-3utylcarbamoy.1-5(6 )-pheny Is u'lf inyl-2-carbo methoxyaminobenzimidazol 1-n~Butylcarbamoy].-5(6)-methoxymethylsulf inyl-2-carbo met hoxyamino.ben z.imidazo!1-n-Butylearbamoyl"5(6)~naphth-2l-ylsulfinyl-2-carbomethaxysminobßnzirnidazol 1-n-Butylcarbamoyl--5(6)-p-fluorpheny3.3ulfinyl-2-carboinethoxyaminobenzimidazol.T-n-Butylcarbamoyl-SCov-trifluormethylmethylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 1-n-Butylcarbamoyl-5(6)-äthylsulfinyl-2-carbomethoxyaminoberizimidazol 1-n-Butylcarbamoyl-5(6)-n-prοpylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 1-n-Butylcarbamoyl-5('6)-n-butylsulf inyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 1-n-Butylcarbamoy1-5(6)-(prop-2-en-1-ylsulfinyI)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 1-n-Butylcarbamoyl-5(6)-(prop-2-en-1-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 1-n-Butylcarbamoy1-5(6)-(prop-2-in-1-yIsulfinyl)-2-carbomethoxy-.aminobenzimidazol5098S0/0954". 16 . 24310331-n-Butylcarbamoyl-5(6)-(prop-in-1-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 1-n-Butylcarbamoyl-5(6)-mQthoxymethylthio-2-carbomethoxyaminobenzimidazol i-n-Butylcarbamoyl-5(6)-methylthiomethoxy-2-carbornethoxyaminobenzimidazol 1-n-Butylcarbamoyl-5(6)-methylsuifinylm8thoxy-2-carbometho xyaminobenzimidazol 11-n-Butylcarbamoyl-5(6)-methoxymethoxy-2-carbomethoxyaminabenzimidazol 1 -n--Butylcarbamoy 1-5(6 )-phen oxyäthoxy-2-ca:cbomethoxy aminobsnzimidazol 1-n-ButylcarbaniQyl-5(6)-(2,2, 3, 3-tetraf luorpropylsulf inyl)·- 2-carbomethoxyaminobenzimidazol i-n-Butylcarbamayl-SCoJ-methoxyathylsulfinyl-Z-carbotnethoxyaminοbenζimidazol i-Athoxycarbonylmethyrcarbamayl-iCo^phenylsulfiny1-2-carborne tho xy amino bo nz imidazo 1-Methylcarbamoyl-5(6)-phenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol oder 1 -Phenylcarbamoyl-5(6)-phenylsulf iny 1-2-car borne thoxyaminobenzimidazol herstellt.3,- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Methylcarbamoyl-5(6)-phenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 1 -Äthoxy carbonyl me thy lcarb am oyl--5(6)-phenylsulfiny 1-2- car bo-509850/0954methoxyaminobenzimidazol1-n-Butylcarbamoyl-5(6)-phenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol1-Phenylcarbamoyl-5(6)-phenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol oder1-n-Butylcarbamoyl-5(6)-methoxymethylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
herstellt.4,- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-n-Butylcarbamoyl-5(6)-phenylsulfinyl~2-earbo methoxyaminobenzimidazol herstellt.509350/09545.- Antihelmintikum, bestehend aus einem pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Streckmittel und einer anthelmintisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel:in u/elcher R für eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen ;steht; R1 für -SOR2J-SR5, -OR5 oder M'CCH^MR7 steht,2
R eine niedrige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen, eine niedrige Alkenyl oder niedrige Alkinylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder5
Aralkyl oder Aryl bedeutet; R für niedrig Alkenyl, niedrig Alki-7
nyl oder Aralkyl steht; R eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Aryl bedeutet; M und M1 unabhängig voneip-0
ander für 0, S, S oder ^ stehen; η einen Wert von 1 bis 4 hat0.0und R für Aryl, Aralkyl oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen steht und u/ahluieise mit einer -COOR Gruppe substituiert ist, tuobei R eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der R Substituent in der 5(6)-Stellung steht;"
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.6.- Präparat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R für niedrig Alkyl steht.?.- Präparat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R für η-Butyl steht.509850/09548„- Präparat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung1-Methylcarbamoyl-5(6)-phenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol1-Äthoxycarbonylmethylcarbamoyl-5(6)-uhenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminοbenzimidazol1-n-Butylcarbamoyl-5(6)-phenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol1~Phenylcarbamoyl-5(6)-phenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol oder1-n-Butylcarbamoyl-5(o)-methoxymethyisulfiny3.-2-carbomethoxyaminDbenzimidazol9,-- Präparat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Uerbindung 1-n-Butylcarbamoy1-5(6)-phenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol ist.509850/095410,- Verbindungen der Formel:.NR1iniuielcher R für eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht; R1 für -SOR2, -SR5, -DR5 oder K'CCH^MR7 steht; R eine niedrige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen, eine niedrige Alkenyl- oder niedrige Alkinylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl oder Aryl bedeutet; R niedrig Alkenyl, niedrig Alkinyl oder"7Aralkyl bedeutet; R für eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Aryl steht; M und M1 unabhängig von-einender für0 . 8D, S, S oder *' stehen; η einen Wert von 1 bis 4 hat; und R 0 üfür Aryl, Aralkyl oder eine riiedrige'Alkylgruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen steht und wahlweise mit einer -COOR Gruppe substituiert ist, wobei R für eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht; wobei der R Substituent in der 5(6)-Stellung steht;
oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben.11.- Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für -SOR2 steht.12.- Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für -SR5 steht.13.- Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für -OR5 steht.509850/095421 2Α3Ί09314.- Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für -S(CH2)nSR7 steht.15 -·Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für -S(CH2)n0R7 steht.16.- Verbindungen nach Anspruch 10, di-durch gekennzeichnet, daß R1 für -0(CH2) Or' steht.17.- Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für -0(CH2) SR7 steht.18.- Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R1'für--O(CH2)nSR7 steht.19.- Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daßR1 für -S(CH0) OR7 steht.
4/ '■ π0 ·20,- Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daßR für niedrig Alkyl steht.21.- Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daßR für niedrig Alkenyl steht.22,- Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daßR für niedrig Alkinyl steht.23.- Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daßR für Aryl steht.24.- Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daßR für Phenyl steht.25.- Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für Phenylsulfinyl steht.509850/0954- 22 26.- Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daßR1 für Aralkyl steht.27.- Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R für niedrig Alkinyl steht.28.- Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R für niedrig Alkenyl steht.29.- Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R5 für Aralkyl steht.30.- Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß8
R für eine, wahlweise mit einer -COOR Gruppe substituierte,niedrige Alkylgruppe steht, uicbei R die in Anspruch 10 angegebene Bedeutung hat.31.- Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R8 für Aryl steht.32.- Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R8· für Aralkyl steht.33.- Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R für η-Butyl steht.34.- Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R für Methyl steht.35.- Verbindung· nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1-Methylcarbamoyl-5(6)-phenylsulfiny1-2-carbomethoxyaminobenzimidazol ist.36.- Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß
sie 1-Äthoxycarbonylmethylcarbamoyl-5(6)-phenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol ist.509850/095437·- Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie i-n-Butylcarbamoyl-SCo^phenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol ist.38,- Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1-Phenyicarbamoyl-5(6)-phenylsulflnyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol ist.39.- Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1-n-Butylcarbamoyl-5(6)-methoxymethylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol ist.Der Patentanwalt:SQ985-Q/Q954
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