DE2409791B2 - Derivate von 2-Aminoindan und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Derivate von 2-Aminoindan und sie enthaltende Arzneimittel

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DE2409791B2
DE2409791B2 DE2409791A DE2409791A DE2409791B2 DE 2409791 B2 DE2409791 B2 DE 2409791B2 DE 2409791 A DE2409791 A DE 2409791A DE 2409791 A DE2409791 A DE 2409791A DE 2409791 B2 DE2409791 B2 DE 2409791B2
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Description

in der (CH2)O eine gerade oder verzweigte Kette ist und
a) wenn n—2 oder 3 und A=Phenyl sind, Ri und R2 verschieden sind und aus der Gruppe niedere Alkylreste oder Hydroxyalkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und dem Allylrest ausgewählt sind, oder gleiche Hydroxyalkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zwei Allylreste sind,
b) wenn n=4 und A = Phenyl sind, Ri und R2 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die niedere Alkylreste, Hydroxyalkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Allylreste sind oder Ri und R2 mit dem Stickstoff eine Piperidinogruppe bilden und
c) wenn π=2, 3 oder 4 und A = 2-Pyridyl sind, Ri und R2 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die niedere Alkylreste, Hydroxyalkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Allylreste umfaßt oder Ri und R2 mit dem Stickstoff eine Piperidinogruppe bilden,
sowie ihre Säureadditionssaize.
2. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 neben üblichen pharmazeutischen Trägern und Hilfsstoffen.
c) wenn π=2, 3 oder 4 und A=2-Pyridyl sind, Ri und R2 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die niedere Alkylreste, Hydroxyalkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Allylreste umfaßt oder Ri und R2 mit dem Stickstoff eine Piperidinogruppe bilden,
sowie ihre Säureadditionssaize und sie enthaltende Arzneimittel.
Als Säureadditionssaize der Verbindungen der Formel (I) kommen die Hydrochloride, Fumarate, Maleate und Oxalate in Frage.
Einige Verbindungen gemäß der Erfindung werden nachstehend als Beispiele genannt:
N-Phenyl-N-diäthylaminobutyl-2-aminoindan
(/j=4; R1 = R2=C2H5; A=Phenyl); N-Phenyl-N-piperidinobutyl-2-aminoindan (fl = 4;
20
25
30
35
40
Die Erfindung betrifft Derivate von 2-Aminoindan der allgemeinen Formel
; = Piperidino; A = Phenyl);
R1-
N-Phenyl-N-()>-dihydroxyäthylaminopropyl)-2-aminoindan(Formel I: A = Phenyl;
R1 ,= R2 = CH2CH2OH; n = 3); N-Phenyl-N-(y-diallylaminopropyl)-2-aminoindan
(Formel I: A = Phenyl; R1 = R2 = Allyl; /7=3); N-Phenyl-N-Methyläthylaminopropyl-2-aminoindan
(n=3; Ri=CH3; R2 = C2H5; A = Phenyl); N-Phenyl-N-äthylpropyIaminopropyl-2-aminoindan
(/7=3; R1=C2H5; R2=C3H7; A = Phenyl); N-Phenyl-N-äthylhydroxyäthylaminopropyl-2-aminoindan (n=3; R1 =C2H5;
R2 = CH2CH2OH; A = Phenyl); N-()>-Dimethylaminopropyl)-N-(2-pyridyI)-
2-aminoindanhydrochiorid
(Formel I: A = Pyridyl; R1 = R2=CH3JZJ=S); N-(0-Diäthylaminoäthyl)-N-(2-pyridyl)-2-aiminoindanoxalat
(Formel I: A = Pyridyl; R1 = R2=C2H5; η=2); N-(0-Piperidinoäthyl)-N-(2-pyridyl)-
i-aiminoindan (Formel I: A = Pyridyl;
(CH,)„-N
50
(D
in der (CH2Jn eine gerade oder verzweigte Kette ist und
a) wenn n — 2 oder 3 und A = Phenyl sind, Ri und R2 verschieden sind und aus der Gruppe niedere Alkylreste oder Hydroxyalkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und dem Allylrest ausgewählt sind, oder gleiche Hydroxyalkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zwei Allylreste sind,
b) wenn /7 = 4 und A = Phenyl sind, Ri und R2 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die niedere Alkylreste, Hydroxyalkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Allylreste sind oder Ri und R2 mit dem Stickstoff eine Piperidinogruppe bilden und
w>
J= Piperidin; 11 = 2);
N-Phenyl-N-[()>-N'-methyl-N'"propyl)-aminopropyl]-2-aminoindan (Formel I: A = Phenyl; Ri=CH3; R2 = C3H7;/1=3);
N-Phenyl-N-(y-N'-äthyl-N'-isopropylaminopropyl)-2-aminoindanmonohydrochlorid (Formel I: A = Phenyl; R, =C2H5;
CH.,
R1 = CH
CH.,
Diese Verbindungen der Formel (I) können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:
3 4
Erstes Verfahren Drittes Verfahren
Bei diesem Verfahren werden N-Phenyl-(oder Bei diesem Verfahren erfolgt die Herstellung durch
N-2-Pyridyl)-2-aminoindane der Formel Acylierung von Verbindungen der Formel (II) mit einem
ι Säurechlorid der Formel H
/ Cl- (CH2)„—COCl (IV) N (1I)
ν in der /?' = 1,2 oder 3 unter Bildung von acylierten
A ίο Verbindungen der Formel
in der A die oben genannten Bedeutungen hat, mit ||
Natriumamid (NaNH2) und mit einem halogenierten C—(CH2J11Cl
Amin der Formel ι > /
/'■**· ΛΛ/Ν\ (V)
Hal—(CH2)„—N ) (III) \/
R2'' Umsetzung der acylierten Verbindungen der For
mel (V) mit einem sekundären Amin der Formel in der Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein
Chloratom ist, während n, Ri und R2 die oben genannten R1 -^
Bedeutungen haben,umgesetzt >·> / \
H—N !
Zweites Verfahren \ 1 (VIl)
Bei diesem Verfahren erfolgt die Herstellung durch R2''
Acylierung von Verbindungen der Formel (II) mit einem
Säurechlorid der Formel j<> zu Verbindungen der Formel
Cl-(CH2).-COCl (IV) o R _
Il / ' N
indem'= 1, 2 oder 3 zu acylierten Verbindungen der c tcv\ \ N %l
Formel J'> / \ /
O N R,-''
Il /W7 X (VIII)
C-(CH2I11-Cl I \\ I Λ (vm)
M <V> 4()
■" ^f y x^ und abschließende Reduktion der Verbindungen der Formel (VIII) mit Lithiumaluminiumhydrid unter Bildung von Verbindungen der Formel (I).
anschließende Reduktion der acylierten Verbindungen
der Formel (V) mit Lithiumaluminiumhydrid zu Viertes Verfahren
Verbindungen der Formel
Bei diesem Verfahren erfolgt die Herstellung durch
(CH2)„ +,Cl μ N-Alkylierung von N-substituierten Anilinmonohy-
/ drochloriden der Formel
N
- H R,
A I /
N-(CH2),,-N
und abschließende Umsetzung der Verbindungen r μ || ^ (IX)
der Formel (VI) mit einem Amin der Formel
R b0
/ ' "\ in der R5 ein Substituent ist, während n, Ri und R2 die
I^ Jn] \ oben genannten Bedeutungen haben, mit dem 2-Inda-
\ ,·' (VII) nolmesylat der Formel
()SO2CH.,
in der Ri und R2 die oben genannten Bedeutungen j h J
Fünftes Verfahren
Bei diesem Verfahren erfolgt die Herstellung durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit einem Bromchloralkan der Formel
Br— (CH,),,- Cl
(Xl)
in der η = 2. 3 oder 4, unter Bildung von Zwischenverbindungen der Formel
(CH2)„C1
Siebtes Verfahren
Bei diesem Verfahren erfolgt die Herstellung durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (XII) mit einem primären Amin der Formel (XIlI) zu Verbindungen der Formel
(CH2),,— N
(XlI)
die dann gegebenenfalls ohne Isolierung mit einem Amin der Formel (VII) umgesetzt werden. zu
(XVII)
und Acylierung der Verbindungen der Formel (XVII) mit einer Verbindung der Formel (XV) unter Bildung von Verbindungen der Formel
Sechstes Verfahren
Bei diesem Verfahren erfolgt die Herstellung durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (V) mit einem primären Amin der Formel
(CH1) — N
(Xmi
XY ^
R1
CO(CH1)H
in der R, die obengenannten Bedeutungen hat. zu r> Verbindungen der Formel
und Acylierung der Verbindungen der Formel (XIV) mit einer Vprbindunu der Formel
die dann zu den gewünschten Verbindungen der Formel (I) reduziert werden.
Die Verbindungen der Formel (II), die als Ausgangsmaterialien bei den vorstehend beschriebenen Ersten, Zweiten, Dritten und Fünften Verfahren verwendet werden, können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden:
Erste Methode
Diese Methode umfaßt die beiden folgenden Stufen:
1) Umsetzung des 2-Keto-3-cyanindans der Formel
(XIX)
XCO(CH,)TH
(XV)
in der X ein Halogenatom ist und .v für I, 2 oder 3 steht, linier Bildung von Verbindungen der Formel
O R1
C-(CH2)„-N
CO(CH2I1H
(XVI)
mit Anilin, einem substituierten Anilin oder 2-Aminopyridin (auf die in J. C. S, 1961, S. 178 beschriebene Weise)und
2) Reduktion des erhaltenen 2-Phenyl- (oder 2-Pyridyl)-amino-3-cyanindens der Formel
JJU, Λ
CN
die dann zu den gewünschten Verbindungen der Formel (I) reduziert werden.
zu der Verbindung der Formel (II) nach dem Bouveault-Blanc-Verfahren.
Zweite Methode
Umsetzung des Esters von Methansulfonsäure und 2-Indanol der Formel
SO2CH.,
(XXD
mit Anilin, einem substituierten Anilin oder 2-Pyridin.
Dritte Methode
Dieses Verfahren umfaßt die folgenden Stufen:
1) Umsetzung von 2-Indanon der Formel
(XXIl)
mit Anilin, einem substituierten Anilin oder 2-Pyridin um ein N-Phenyl- (oder 2-Pyridyl)-2-aminoindan der Formel
N-A
(XXIIl)
zu erhalten.
2) Reduktion des hierbei erhaltenen N-Phenyl- (oder 2-Pyridyl)-2-iminoindans mit Natriumborhydrid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen eine pharmakologische Wirkung. Sie sind wirksam gegen Herzrhythmusstörungen (Arrhythmie).
Diese Verbindungen können zur Behandlung verschiedener Herzerkrankungen wie vorzeitige Herzkontraktionen, ventrikulären und supraventrikulären Tachykardien entweder idiopathisch oder anschließend an eine Cardiopathie oder eine Koronarerkrankung, Herzrhythmusstörungen als Folge von Intoxikation mit Digitalin sowie Vorhofflimmern und -flattern insbesondere im Frühstadium verwendet werden.
Es ist bekannt (siehe Koch-Weser, J. Arch. Int Med. 129; 763, 1972), daß keines der zZ.. verfügbaren Mittel gegen Herzrhythmusstörungen für die Prophylaxe von Tachykardien und Flimmern ventrikulären Ursprungs befriedigend ist
Die Wirksamkeit der bekannten antiarrhythmischen Mittel wie Procainamid oder Lidocain bei oraler Verabreichung ist entweder zu kurz, so daß sie mehrmals bei Tag und bei Nacht genommen werden müssen (z. B. bei Procainamid), oder zu gering, um von praktischem Nutzen zu sein (z. B. bei Lidocain), oder ihre therapeutische Wirkung ist mit häufigen und gefährlichen Nebenwirkungen wie Hypotonie (bei Procainamid), plötzlichem Tod, Agranulozytose oder Idiosyncrasie verbunden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind sehr wirksam bei oraler Verabreichung, können jedoch auch parenteral verabreicht werden. Sie haben ferner eine lange Wirkungsdauer und hemmen oder dämpfen nicht die Myocardfunktion. Der Anmelderin sind keine oral wirksamen antiarrhythmischen Mittel bekannt, die nicht gleichzeitig eine hemmende und dämpfende Wirkung auf die Myocardfunktion haben.
Die antiarrhythmische Wirkung der Verbindungen der Formel (I) bei oraler Verabreichung wurde durch Versuche mit Ratten nachgewiesen, wobei Akonitin, eine Verbindung, die vorzeitige Herzkontraktionen und ι Tod der Tiere verursacht, verwendet wurde. Diese Versuche wurden wie folgt durchgeführt:
Versuchstiere
Männliche oder weibliche Ratten mit einem Körper-(i gewicht von 380 bis 450 g.
Akonitinlösung
3,12 ng Akonitinnitrat/ml physiologische Kochsalzlösung.
■Lösung der Testverbindung
0,75% in destilliertem Wasser.
Methode
Für jede Testverbindung sind 6 willkürlich ausgewählte Tiere erforderlich. Die Verbindung wird oral in einer Dosis von 75 mg/kg (ImI 0,75%ige Lösung/100 g Körpergewicht) 75 Minuten vor Beginn der intravenösen Perfusion der Akonitinlösung verabreicht. Vergleichsgruppen von Tieren erhalten nur destilliertes Wasser (1 ml pro 100 g). 60 Minuten nach Verabreichung der Testverbindung werden die Tiere durch intraperitoneale Injektion von Pentobarbital (50 mg/kg) anäthesiert, worauf die Jugularvene aufgeschnitten wird.
Ein Katheter wird in die Vene eingeführt und durch eine Ligatur befestigt Dann wird das EKG (Ableitung D II) kontinuierlich aufgezeichnet Mit der Perfusion der Akonitinlösung wird 75 Minuten nach Verabreichung der Testverbindung begonnen. Da die Injektionsvorrichtung ein Volumen von 0,287 ml/Min, zuführt, beträgt die verabreichte Dosis des Akonitinnitrats 0,895 μg/ Min. (0,20 bis 0,24 μg/100 g/Min, je nach dem niedrigsten und höchsten Gewicht der Tiere).
Der Versuch wird abgebrochen, sobald die ersten Extrasystolen auftreten. Notiert wird die Zeit, die seit Beginn der Perfusion verstrichen ist Die Ergebnisse werden als mittlere Gesamtdosis des Akonitins, die einer Gruppe von Tieren injiziert wurde, ausgedrückt Die relative Wirkung der Testverbindung und einer Vergleichssubstanz (Lidocain und Prokainamid) wird nach der folgenden Gleichung berechnet:
A (χ) =
X-C
■ 100.
Hierin bedeuten
A(x) — die Wirkung der Testverbindung X (in %),
X = die mittlere Akonitindosis bei den mit der _ Verbindung X behandelten Tieren,
C = die mittlere Akonitindosis, die den unbehan- _ delten Tieren (Vergleichstiere) injiziert wurde,
R = die mittlere Akonitindosis, die den mit den Vergleichssubstanzen behandelten Tieren inji
ziert wurde.
Die Ergebnisse der Bewertung der antiarrhythmischen Wirkung einer großen Zahl von Säureadditionssalzen von Verbindungen der Formel (I) bei oraler Verabreichung im Vergleich zur Wirkung von zwei bekannten antiarrhythmischen Mitteln (Procainamid und Lidocain) sind in der folgenden Tabelle genannt
Nr. 9 A η 24 09 791 Ri CjH5 10 R2 C2H5 ·) Wirkung im
Vergleich zu
Lidocain Procain
amid 		833
Ver
bindung
von
Beispiel 		C 2213/1336 Phenyl 4 -N-R1-R2 653 645
1 C 2274/1398 Phenyl 4 bedeutet — N y 505
2 -CH2-CH=CH2 -CH2-CH=CH2 516
C 2229/1344 Phenyl 3 —CHj C2H5 404 1330
4 C 2233/1340 Phenyl 3 -C2H5 -C3H7 1041 976
5 C 2265/1392 Phenyl 3 -C2H5 -C2H4-OH 765 411
6 C 2216/1338 Phenyl 3 -CHj
-CHj		 -C3H7
-CH3 		322 668
1628
7 C 2282/1406
1788 A/1419		 Phenyl
Pyrydyl		 4
3		 -C2H5 CjH5 523
1276		 1376
8
9		 1790A/1418 Pyridyl 2 -N-R1-R2 1078 1000
10 C 2293/1420 Pyridyl 2 bedeutet —N > 784
11
12 C 2284/1408 Phenyl 3 -CH3
13 C 2312/1742 Phenyl 3 -C2H5
2-Pyridyl 3 -C2H5 ·) Aconitintest an der Ratte.
Unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Testmethoden wurden eine Anzahl der Verbindungen der BE-PS 7 16 018 getestet Die Ergebnisse dieser
C3H7
CH,
-CH
CH3
-C2H5
707
1521
1283
902
1941
1644
Versuche hinsichtlich der antiarrhythmischen Aktivität, verglichen mit der von Lidocain und Procainamid sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
% Wirkung Lidocain
Procainamid
1 H
2 H
3 H
4 H
5 H
3 C2H5 C2H5 683 871
3 CH3 CHj 299 382
3 C3H7 CjH7 400 510
2 CH3 CH3 189 242
2 C2H5 C2H5 261 332
2 /R-\
N :		 = Morpholin 77 99
ι= Methylpiperazin 285
365
Fortsetzung R3 η 24 09 791 12 Procainamid
Nr. 152
2,6-Dichlor 3 % Wirkung 513
11 8 2-Chlor 3 R, R2 Lidocain 414
9 3-Chlor 3 118 228
10 4-Chlor 3 QH5 QH5 402 266
11 2-Methyl 3 QH5 QH5 324 228
12 3-Trifluoromethyl 3 QH5 QH5 179 590
13 4-Methoxy 3 QH5 QH5 209 410
14 2-Methyl 3 QH5 QH5 179 300
15 4-Hydroxy 3 QH5 QH5 462 538
16 H 2 QH5 QH5 361
17 QH5 QH5 235
QH5 QH5 402
N
\		 I = Piperidin
V
Beim Vergleich der Versuchsergebnisse der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Lidocain und Procainamid mit den Versuchsergebnissen der Verbindungen der BE-PS 7 60 018 gegenüber Lidocain und jo Procainamid erkennt man sofort, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine im allgemeinen weit überlegene Wirkung gegenüber den bekannten Produkten aufweist Diese Eigenschaften der neuen Produkte gemäß vorliegender Erfindung konnte aufgrund des Standes der Technik nicht vorausgesagt werden und sind überraschend.
In der tschechischen Patentschrift 1 06 506 (Referat in CA 60, 1716 g) sowie in der Veröffentlichung in Coil, czechosloc. ehem. Commun. 27, 1962, S. 2413—2418 derselben Autoren (Novak und Protiva) sind Indanderivate genannt Diese Verbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen durch die verschiedene Stellung des Aminoalkylaminrestes. Zwei der in diesen Veröffentlichungen beschriebenen Verbindungen, und zwar N-Phenyl-N-(dimethylaminoäthyl)-l-aminoindan und das N-(2-PyridyI)-N-(dimethylaminoäthyl)-l-aminoindan, wurden auf ihre antiarrhythmischen Eigenschaften untersucht
Diese beiden Verbindungen wurden intravenös so Hunden verabfolgt, um eine durch Ouabain hervorgerufene Herzarrhythmie bei Hunden zu behandeln. Die Dosen, die nötig waren, um eine anhaltende Regulierung des normalen Herzrhythmus zu erreichen, lagen bei beiden Verbindungen über 9 mg/kg Körpergewicht des Tieres.
Unter denselben Bedingungen werden von den Verbindungen 1, 4 und 17 der BE-PS 7 60 018, die ihrerseits bereits sehr viel weniger wirksam sind als die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung, nur 1,5 mg/kg, 24 mg/kg und 3,0 mg/kg zur Erzielung derselben Wirkung benötigt
Weiterhin wurde in Versuchen festgestellt, daß eine Verbindung, die der Verbindung Nr. 1 der BE-PS 7 60 018 (der aktivsten Verbindung) entspricht, d. h. dem N-PhenyI-N-diäthylaminopropyl-2-aminoindan, jedoch in der 1-Stellung des Indans substituiert ist, nämlich das N-Phenyl-N-diäthylaminopropyl-l-aminoindan, zur Wiederherstellung des Herzrhythmus ebenfalls Dosen über 9 mg/kg erfordert
Diese Ergebnisse zeigen, daß es absolut überraschend und unvorhersehbar war, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den in den tschechoslowakischen Veröffentlichungen genannten in einem derartigen Ausmaß überlegen sind.
Die Verbindungen der Formel (I) können oral oder parenteral verabreicht werden. Zubereitungen für die orale Verabreichung können die Form von Kapseln, Tabletten und Pillen haben. Jede Kapsel, Tablette oder Pille kann 10 bis 200 mg einer Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch unbedenkliehen Hilfsstoffen oder Trägern enthalten.
Parenterale Zubereitungen können aus einer Lösung für die Perfusion oder für die intravenöse oder intramuskuläre Injektion bestehen. Eine solche Lösung kann 0,02 bis 0,2% einer Verbindung der Formel (I) enthalten. Die parenterale Zubereitung kann entweder eine Lösung, die direkt für die Perfusion verwendet wird und das aktive Ingredienz in einer Menge innerhalb der vorstehend genannten Grenzen enthalten oder eine konzentrierte Lösung sein, die 1 bis 10% des aktiven Ingredienz enthält und für die Verabreichung an einen Patienten verdünnt wird.
Die Anfangsdosis an aktivem Ingredienz kann 200 bis 800 mg/Tag für eine Dauer von 2 bis 3 Tagen betragen. Die Erhaltungsdosis beträgt etwa 25 bis 300 mg/Tag.
Wenn eine Einzeldosis für die Erzielung der therapeutischen Wirkung genügt, liegt diese Dosis im allgemeinen zwischen 50 und 300 mg. Das aktive Ingredienz kann gleichzeitig parenteral (z.B. durch Perfusion) und oral verabreicht werden.
Die Erfindung umfaßt somit außerdem Arzneimittelzubereitungen, die sich besonders für die Behandlung von Herzrhythmusstörungen eignen und eine Verbindung der Formel (I) oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung als Wirkstoff zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoff oder Träger enthalten.
Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung von neuen Verbindungen der Formel (I).
Beispiel 1
Herstellung von N-Phenyl-N-
(<5-diäthylaminobutyl)-2-aminoindan
(Formel I: A = PhenyI:/7=4; R1 = R2 = C2H5)
A. Herstellung von N-Phenyl-(N->>-chlorbutyroyl)-2-aminoindan
Zu einer Lösung von 41,86 g 2-Phenylaminoindan in 270 ml Benzol werden 53 ml (0,4 Mol) des Chlorids von y-Chlorbuttersäure gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Petroläther (Siedepunkt 40 bis 600C) gewaschen. Das unlösliche öl wird aus Cyclohexan kristallisiert. Schmelzpunkt 76 bis 77°C.
Elementaranalyse: %
Berechnet: C 72,71, H 6,42, N 4,46, Cl 11,30,
gefunden: C 72,73, H 6,37, N 4,64, Cl 10,30.
B. Herstellung von N-Phenyl-N-()>-diäthylamino-
butyroyl)-2-aminoindan
19 g (0,062 Mol) N-Phenyl-N-(y-chlorbutyroyl)-2-aminoindan, 28 ml Diäthylamin und 70 ml Äthanol werden in einem Autoklav 24 Stunden bei 1000C gehalten. Nach Abkühlung und Eindampfen wird der Rückstand mit einer In Natriumhydroxydlösung behandelt und mit Benzol extrahiert. Das erhaltene Produkt wird durch Umwandlung in das Oxalat gereinigt Die gewonnene reine Base wird aus einem Gemisch von Methylethylketon und Methanol kristallisiert Schmelzpunkt 121 bis 1220C.
Elementaranalyse:
Berechnet, % C 68,16, H 7,32, N 6,36, CI 18,16,
gefunden, % C 68,03, H 7,04, N 633.
C. Herstellung von N-Phenyl-N-(o-diäthylamino-
butyl)-2-aminoindan
Eine Lösung von 13,5 g N-Phenyl-N-(y-diäthylaminobutyroyl)-2-aminoindan in 200 ml Äther wird zu 300 ml Äther gegeben, der 3,25 g AlLiH4 enthält Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach der Abkühlung werden 50 ml Wasser zugesetzt Die abgeschiedene Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 10,79 g eines Öls erhalten werden. Dieses öl wird mit 50 ml Wasser und 32 ml 1 η Salzsäure gewaschen. Die Säurephase wird mit Petroläther und mit Dichlormethan extrahiert Das nach dem Abdampfen des Dichlormethans erhaltene öl (12,5 g) wird aus Äthylacetat kristallisiert Schmelzpunkt 124 bis 124,5° C (Hydrochloride
Elementaranalyse:
Berechnet, % C 74,06, H 8,92, N 7,51, Cl 9,51,
gefunden, % C 74,69, H 8,48, N 7,72, Cl 9,47.
Beispiel 2
Herstellung von N-Phenyl-N-piperiuinobutyl-2-aminoindan
Formel I:
A = Phenvl; N
2,24 g N-PhenyI-N-(<5-chlorbutyl)-2-aminoindan,
4,54 g (5,3 ml) Piperidin und 50 ml wasserfreies Äthanol werden in einem Autoklaven 24 Stunden bei 1000C gehalten. Nach Abkühlung und Eindampfen wird der Rückstand mit Wasser behandelt und alkalisch gemacht (pH 11). Nach Extraktion mit Benzol, Waschen, Trocknen und Abdampfen des Benzols wird ein öliger Rückstand erhalten. Dieser Rückstand wird mit In Salzsäure behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die saure wäßrige Phase wird auf pH 6 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert Das erhaltene Monochlorid wird aus einem Gemisch von Methylethylketon und Methanol umkristallisiert Schmelzpunkt 1700C.
Elementaranalyse
Berechnet, % C 74,87, H 8,64, N 7,28, Cl 9,21,
gefunden, % C 74,75, H 8,55, N 734, Cl 9,29.
J= Piperidino; n = 4)
R,"
Beispiel 3
Herstellung von N-Phenyl-N-
(j»-dihydroxyäthylaminopropyI)-2-am;noindan
(Formel I: A = Phenyl: R, = R2=CH2CH2OH:/7=3).
A. Herstellung von N-Phenyl-N-(/?-dihydroxyäthyI-
aminopropionyl)-2-aminoindan
6,93 g N-Phenyl-N-(/J-chlorpropionyI)-2-aminoindan und 14 ml Dihydroxyäthylamin werden 30 Minuten auf dem Wasserbad erhitzt Nach Verdünnung mit Wasser wird das Reaktionsgemisch angesäuert Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert Schmelzpunkt 130 bis 131°C.
Elementaranalyse:
Berechnet, % C 65,25, H 7,22, N 6,92, Cl 8,76,
gefunden, % C 65,26, H 7,17, N 7,10, CI8,9.
B. Herstellung von N-Phenyl-N-(y-dihydroxyäthyl-
aminopropyI)-2-aminoindanfumarat
5,2 g N-PhenyI-N-(j9-dihydroxyäthylaininopropionyl)-2-aminoindan werden mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther reduziert indem das Gemisch 3 Stunden unter Rückflußkühler erhitzt wird. Das abgeschiedene Produkt wird in das entsprechende Fumarat umgewandelt das aus Äthanol umkristallisiert wird. Schmelzpunkt 137 bis 138° C.
Berechnet, % C 6636, H 7,28, N 5,95,
gefunden, % C 66,28, H 7,23, N 6,00.
Beispiel 4
Herstellung von N-Phenyl-N-(y-diallylamino-
propyl)-2-aminoindanmonohydrochlorid
(Formel I: A = Phenyl; R1 = R2=AUyI: n=3)
6,44 g N-Phenyl-N-()>-chlorpropyI)-2-aminoindan, 15,54 g Diallylamin und 50 ml Äthanol werden in einem Autoklaven 24 Stunden bei 1000C gehalten. Das Gemisch wird in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei das Monohydrochlorid, das nach Umkristallisation aus
Methyläthylketon bei 138 bis 139° C schmilzt erhalten wird.
Eiementaranalyse:
Berechnet % C 75,26, H 8,16, N 731, Cl 9,26,
gefunden, % C 75,22, H 7,97, N 7,24, CI 9,09.
Beispiel 5
Herstellung von N-Phenyl-N-fr-N'-methyl-N'-äthyl-
aminopropyl)-2-aminoindanmonohydrochlorid
(Formel I: A = Phenyl;R, =CH3;R2=C2H5-, η=3)
6,44 g (0,02 MoI) N-PhenyI-N-()'-chlorpropyl)-2-aminoindanhydrochlorid, 9,44 g (0,16 Mol) Methyläthylamin und 50 ml Äthanol werden in einem Autoklaven 24 Stunden hei 100° C gehalten. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft und dann mit O1In Natriumhydroxydlösung behandelt Das erhaltene Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert, gewaschen und getrocknet. Durch Abdampfen des Dichlormethans werden als Rückstand 6,3 g eines Öls erhalten.
Das aus diesem Öl hergestellte und aus Äthylacetat umkristallisierte Monohydrochlorid schmilzt bei 126 bis 127° C.
Elementaranalyse:
Berechnet, % C 73,12, H 8,48, N 8,12, Cl 10,28,
gefunden, % C 73,01, H 8,35, N 8,21, CI 10,57.
Beispiel 6
Herstellung von N-Phenyl-N-(y-N'-äthyl-N'-propyl-
aminopropyl)-2-aminoindanmonohydrochlorid
(Formel I: A = Phenyl; Ri=C2H5; R2 = C3H7;/7=3)
A. Herstellung von N-Phenyl-N-|>-N'-äthyl-N'-propionyl)-aminopropyl]-2-aminoindan
8,6 g N-Phenyl-N-(äthylaminopropyl)-2-aminoindan, 2,3 ml Propionsäurechlorid, 3,7 ml wasserfreies Triäthylamin und 200 ml Benzol werden 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt Nach Zugabe von 50 ml Wasser wird die Benzolphase mit 100 ml Wasser dekantiert, getrocknet und eingedampft. Hierbei wird ein öliger Rückstand (9 g) erhalten. Durch Umkristallisation aus Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60°C) wird ein Feststoff vom Schmelzpunkt 47 bis 49° C erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet, % C 78,81, H 8,63, N 7,99,
gefunden, % C 78,75, H 8,65, N 8,00.
B. Herstellung von N-Phenyl-N-[(y-N'-äthyI-N'-propyl)-aminopropyl]-2-aminoindanmonohydrochIorid
Eine Lösung von 1,5 g N-Phenyl-N-[(}>-N'-äthyl-N'-propionyl)-aminopropyl]-2-aminoindan in 70 ml Äther wird tropfenweise zu einer Suspension von 0,35 g Lithiumaluminiumhydrid in 120 ml Äther gegeben. Das erhaltene gekühlte Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das gewünschte Monohydrochlorid wird mit Hilfe der üblichen Extraktionsmethode erhalten. Der durch Extraktion mit Dichlormethan aus der wäßrigen Phase bei pH 6 erhaltene ölige Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert Schmelzpunkt 107 bis 108° C.
Elementaranalyse:
Berechnet, % C 74,06, H 8,92, N 7,51, Ci 9,51,
gefunden, % C 74,01, H 8,85, N 7,25, Cl 9,64.
Beispiel 7
Herstellung von N-Phenyl-N-()>-hydroxyäthyl-äthyl-
aminopropyI)-2-aniinoindanmonohydroch]orid
(Formel I: A = Phenyl;Ri =C2H5;R2=C2H4OH;n=3)
A. Herstellung von N-Phenyl-N-
(/Miydroxyäthyl-äthylaminopropionyl)-
2-aminoindanmonohydrochlorid
20 g N-Phenyl-N-0?-chlorpropionyl)-2-aminoindan, 17,83 g (19,6 ml=0,2 Mol) Äthyläthanolamin und 100 ml Äthanol werden 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abdampfen der flüchtigen Materialien werden 150 ml einer 0,1 η Natriumhydroxydlösung zugesetzt Das Gemisch wird mit Benzol extrahiert Der Rückstand der Benzollösung wird in Äther gelöst Durch die Ätherlösung wird gasförmige Salzsäure geleitet Nach Umkristallisation aus Methyläthylketon schmilzt das gewünschte Hydrochlorid bei 90 bis 95" C.
Elemantaranalyse:
Berechnet, % Cö7,93, H 7,52, N 7,20, Cl 9,11,
gefunden, % C 38,12, H 7,64, N 7,50, Cl 9,17.
B. Herstellung von N-Phenyl-N-
(y-hydroxyäthyl-äthylamino)-
propyl-2-aminoindanmonohydrochlorid
Das N-Phenyl-N-(j3-hydroxyäthyl-äthylamino)-propionyl-2-aminoindanmonohydrochlorid wird mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert Das aus Äthylmethylketon umkristallisierte gewünschte Produkt schmilzt bei 98 bis 100° C.
Elementaranalyse:
Berechnet, % C 70,47, H 8,53, N 7,47, Cl 9,45,
gefunden, % C 70,55, H 8,10, N 7,52, Cl 9,42.
Beispiel 8
Herstellung von N-Phenyl-N-(<5-methylpropyIamino-
butyl)-2-aminoindanoxalat
(Formel I: A = Phenyl; Ri=CH3; R2 = C3H7; n=4)
6 g (0,02 Mol) N-Phenyl-N-(<5-chlorbutyl)-2-aminoin-,0 dan, 3,75 g (0,05 Mol) Methylpropylamin und 50 ml wasserfreies Methanol werden 24 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt Nach Abkühlung und Abdampfen der flüchtigen Materialien werden 100 ml einer 0,1 η Natriumhydroxydlösung zugesetzt. Das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird mit 40 ml In Salzsäure behandelt und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird eingedampft, auf pH 6 eingestellt und erneut mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Eindampfen wird als Rückstand ein öl erhalten, das in ein Oxalat umgewandelt wird. Das aus einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol umkristallisierte Oxalat schmilztbei154bisl57°C.
Elementaranalyse:
Berechnet, °/o C 70,39, H 8,13, N 6,57,
gefunden, % C 70,67, H 8,02, N 6,70.
809 546/219
Beispiel 9 Herstellung von N-iy-Dimethylaminopropyl)-N-
(2-pyridyl)-2-aminoindanhydrochlorid (Formel I:A=PyridylRi = R2=CH3;n=3)
A. Herstellung von (2-Pyridyl)-2-aminoindan
92 g 2-Aminopyridin werden unter Stickstoff bei 125° C gerührt Dann wird Indanmesylat allmählich so zugesetzt, daß die Temperatur bei 125 bis 130°C gehalten wird. Nach erfolgter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 15 Minuten bei 125°C gerührt Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt Nach Zugabe von 200 ml Äther und 200 ml Wasser wird mit Natriumhydroxyd auf pH 11 eingestellt Nach dem Dekantieren wird die Atherphase mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet Durch Filtration des getrockneten Produkts werden 67 g eines Öls erhalten. Dieses öl wird unter vermindertem Druck (0,5 mm Hg) destilliert Nach der Entfernung von Inden und 2-Aminopyridin werden 24 g einer Flüssigkeit erhalten, die bei 175 bis 178° C siedet Diese Flüssigkeit erstarrt zu einem Feststoff. Schmelzpunkt 97 bis 98° C
Elementaranalyse: Berechnet, % C 79,96, H 6,71, N 1332, gefunden, % C 80,13, H 7,2 N 133-
B. Herstellung von N-(y-Dimethylaminopropyl)-N-(2-pyridyl)-2-aminoindanhydrochlorid
0,034 Mol (2-Pyridyl)-2-aminoindan und 0,051 Mol Natriumamid werden bei Raumtemperatur in 100 ml Benzol unter Stickstoff gerührt Nach Zugabe von 0,0374MoI y-Chlorpropyldimethylamin wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wird 11 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann gekühlt und mit 100 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird dann dekantiert und die Benzolphase zur Trockene eingedampft Der Rückstand wird mit 75 ml 2n Salzsäure behandelt und mit Dichlormethan extrahiert
Die wäßrige Phase wird auf pH 6,5 eingestellt und dann mit Chloroform extrahiert Die Chloroformlösung wird zur Trockene eingedampft der erhaltene Rückstand mit 25 ml Aceton behandelt und das gewünschte Produkt aus einem Gemisch von Aceton und Methanol umkristallisiert Schmelzpunkt 169 bis 170,5° C.
Elementaranalyse:
Berechnet % C 68,76, H 7,89, N 12,66, Cl 10,68, gefunden, % C 68,5 , H 7,75, N 12,4 , Cl 10,5.
Beispiel 10
Herstellung von N-(ß-Diäthylaminoäthyl)-
N-(2-pyridyl)-2-aminoindanoxalat (Formell: A = Pyridyl; R1 = R2 = C2H5; n=2)
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 9 beschriebene Weise unter Verwendung von Diäthylamino-/?-chloräthylamin anstelle von y-Chlorpropyldimethylamin hergestellt. Das aus Aceton umkristallisierte erhaltene Oxalat schmilzt bei 111 bis 114° C.
Elementaranalyse:
Berechnet.% C 66,14, H 7,32, N 10,5, gefunden. °/o C 65,8 , H 7,2 , N 10,3.
Beispiel 11
Herstellung von N-(ß-Piperidinoäthyl)-N-(2-pyiidyl)-2-aminoindan
(Formei
A = Pyridyl; N
!= Piperidino; υ = 2)
R,-
Diese Verbindung wird durch Behandlung von (2-Pyridyl)-2-aminoindan mit Chloräthylpiperidin her gestellt Das Reaktionsgemisch in Benzol wird 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gekühlt worauf Wasser zugesetzt und die organische Phase dekantiert und mit In Salzsäure extrahiert wird. Der pH-Wert wird dann auf 5,5 bis 6 eingestellt und das erhaltene Monohydrochlorid mit Chloroform extrahiert Nach UmkristaUisation aus einem Gemisch von Aceton und Methanol schmilzt das Monohydrochlorid bei 204 bis 206° C
Elementaranalyse:
Berechnet % C 70,46, H 7,88, N 11,74, Cl 9,91. gefunden, % C 70,1 , H 7,68, N 11,5 , Cl 9,82.
Beispiel 12
Herstellung von N-Phenyl-N-[(y-N'-Methyl-N'-propyl)-aminopropyl]-2-aminoindanmonohydrochlorid (Formel I: A »Phenyl: Ri =CH3; R2=C3H7; n=3).
J5 A. Herstellung von N-Phenyl-N-(0-methylaminopropionyl)-2-aminoindan
30 g N-Phenyl-N-(ß-chlorpropionyl)-2-aminoindan und 37 ml einer 33%igen Lösung von Methylamin in Äthanol werden in einem Autoklaven 24 Stunden bei 1000C gehalten. Nach dem Erhitzen wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit In NaOH alkalisch gemacht Die Base wird mit Benzol extrahiert Nach dem Abtreiben des Lösungsmittels wird der Rückstand in wasserfreiem
Äther aufgenommen, durch den HCl geleitet wird. Das auf diese Weise erhaltene Hydrochlorid wird aus einem Gemisch von Methanol und Methyläthylketon umkristallisiert und schmilzt bei 202 bis 2040C.
Elementaranalyse:
Berechnet % C 69,97, H 7,01, N 8,47, Cl 10,71, gefunden, % C 68,95, H 6,94, N 836, Cl 10,98.
B. Herstellung von N-Phenyl-N-[(y-N'-methyI-N'-propyl)-aminopropyl]-2-aminoindan
3,3 g N-Phenyl-N-(/?-methylaminopropionyl)-2-aminoindan, 0,70 ml Propionsäurechlorid, 13 ml wasserfreies Triäthylamin und 75 ml Benzol werden 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird die Benzolphase dekantiert getrocknet und eingedampft Der Rückstand von 3,5 g (0,01 Mol) wird in 70 ml Äther gelöst und tropfenweise zu einer Suspension von 1,14 g (0,03 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Äther gegeben. Das erhaltene gekühlte Gemisch
e.5 wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das gewünschte Monohydrochlorid wird nach dem üblichen Extraktionsverfahren erhalten. Der durch Extraktion mit Dichlormethan aus der wäßrieen Phase
bei pH 6 erhaltene ölige Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Schmelzpunkt 112^° C (Mettler).
Elementaranalyse:
Berechnet, % C 73,61, H 8,71, N 7,81, Cl 9,88, gefunden, % C 73,38, H 8,55, N 8,10, Cl 10,01.
Beispiel 13
Herstellung von N-Phenyl-N-()>-N'-äthyl-N'-isopropylaminopropyl)-2-aminoindanmonohydrochlorid
(Formell:
CH3
(Formel 1:
CH3
10
A = Phenyl; R1 = H; R2 = -CH ; ;i = 3)
CH3
7 g (0,022 Mol) N-Phenyl-N-(y-chlorpropyl)-2-aminoindan, 15 ml Isopropylamin und 85 ml Äthanol werden in einem Autoklaven 24 Stunden bei 100° C gehalten. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft und dann mit einer 0,1 molaren Natriumhydroxydlösung behandelt Das erhaltene Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert, gewaschen und getrocknet. Durch Eindampfen des Dichlormethans wird ein öliger Rückstand erhalten. Das aus diesem Ruckstand hergestellte Monohydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 140 bis 141 °C.
Elementaranalyse:
Berechnet, % C 73,12, H 8,47, N 8,12, Cl 10,28,
gefunden, Vo C 72,91, H 8,30, N 8,17, Ci 10,40.
B. Herstellung von N-Phenyl-N-[(y-N'-isopropyl-N'-acetyl)-aminopropyl]-2-aminoindan
2,54 g N-Phenyl-N-(isopropylaminopropyl)-2-aminoindan, 0,6 ml Essigsäurechlorid, 1,17 ml wasserfreies Triäthylamin und 80 ml Benzol werden 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Nach Zusatz von Wasser wird die organische Phase dekantiert getrocknet und eingedampft. Hierbei werden 2,86 g eines öligen Rückstandes erhalten.
C. Herstellung von N-Phenyl-N-
(j>-N'-äthyl-N'-isopropyl-aminopropyl)-2-amino-
indandihydrochlorid
Eine Lösung von 2,86 g N-Phenyl-N-[()>-N'-isopropyI-N'-acetyl)-aminopropyl]-2-aminoindan in 80 ml Äther wird tropfenweise zu einer Suspension von 0,47 g Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml Äther gegeben. Das erhaltene gekühlte Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach Zersetzung des gekühlten Gemisches durch Zusatz einer geringen Wassermenge wird der Äther abgedampft. Das aus dem als Rückstand erhaltenen öl in Wasser hergestellte gewünschte Dihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 196 bis 198° C (kristallisiert mit Mol H2O).
Elementaranalyse:
Berechnet % C 64,64, H 8,49, N 6,55, Cl 16,59, gefunden, % C 64,60, H 8,60, N 6,45, Cl 16,24.
Die folgenden Beispiele 14 bis 17 veranschaulichen Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung für die Behandlung von Herzrhythmusstörungen.
A=Phenyl; R1 = C2H5; R2 = -CH ;n = 3)
CH3
A. Herstellung von N-Phenyl-N-(isopropylaminopropyl)-2-aminoindanmonohydrochlorid
.25
30 Beispiel 14 Kapsel
Aktives Ingredienz der Formel I
Laktose
Reisstärke Maisstärke Kolloidale Kieselsäure
Beispiel 15 Tablette
Aktives Ingredienz der Formel I Kartoffelstärke
Laktose
Stärkenatriumglykolat Kolloidale Kieselsäure Magnesiumstearat Hydroxypropylcellulose Stearinsäure
j5 Beispiel 16
Pillen
Kern:
Aktives Ingredienz der Formel I Laktose
Mikrokristalline Cellulose Stärkenatriumglykolat Kolloidale Kieselsäure
Magnesiumstearat Decke:
Shellac
Sandarac
Rizinusöl
Gummiarabicum Talkum
Maisstärke Titandioxyd
Farbstoff
Saccharose Weißes Wachs (Carnaubawachs)
55
b0
b5 Beispiel 17
Lösung für Perfusion
Aktives Ingredienz der Formel I Wasserfreies Natriumsulfit Wasserfreies Natriummetabisulfit Natriumchlorid Wasser für Injektion
100 mg 120 mg
30 mg
30 mg 1 mg für 1 Kapsel
200 mg
120 mg
80 mg
30 mg
15 mg
5 mg
4 mg
2 mg
für 1 Tablette
50,0 mg 67,5 mg 32,0 mg
8.2 mg 0,4 mg 0,9 mg
1,0 mg 0,2 mg 0,3 mg 7,0 mg 11,2 mg 1,0 mg
1.3 mg 4,0 mg
142,8 mg
0,2 mg
für 1 Pille
200 mg
60 mg
140 mg
1,7 mg ad 200 ml

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Patentansprüche:
1. Derivate von 2-Aminoindan der allgemeinen Formel
(CH2),,- N
/ \
(I)
10
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