DE2407071A1 - Verfahren zur herstellung von 1,3-dihydro-2h-1,4-benzo-diazepin-2-on-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1,3-dihydro-2h-1,4-benzo-diazepin-2-on-derivaten

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DE2407071A1
DE2407071A1 DE19742407071 DE2407071A DE2407071A1 DE 2407071 A1 DE2407071 A1 DE 2407071A1 DE 19742407071 DE19742407071 DE 19742407071 DE 2407071 A DE2407071 A DE 2407071A DE 2407071 A1 DE2407071 A1 DE 2407071A1
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Kikuo Ishizumi
Yoshito Kameno
Kazuo Mori
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Description

" Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten "
Priorität: 14. Februar 1973, Japan, Nr. 18 646/73
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von
1., 3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten der allgemeinen Formel I
R1 O
I ' !I
N - C.
C = N
CH-R2
(D
in der X und Y Wasserstoff- oder Halogenatome oder Nitrogruppen" darstellen, R^ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Cycloalkyl-nieder-alkylrest und Rp einen niederen Alkyl- oder Alkoxyalkylrest, einen Aralkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein ο-Arainobenzophenon-derivat der allgemeinen Formel II
AQ9835/1038
in der X, Y, R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Halogen oder einem Salz einer unterhalogenigen Säure in Gegenwart einer Base und in einem Lösungsmittel behandelt.
Beispiele für Halogenatome sind Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Bevorzugt sind Fluor-, Chlor- und Bromatome. Die niederen Alkylreste enthalten vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylgruppe. Die Cycloalkylreste enthalten vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoff a tome. Bevorzugt ist die Cyclopropylgruppe. Die Alkoxygruppe enthält vorzugsweise 1»bis 5 Kohlenstoffatome. Bevorzugt ist die Methoxy- und Äthoxygruppe. Der Aralkylrest enthält vorzugsweise 7 bis 9 Kohlenstoffatome. Bevorzugt sind die Benzyl-, Phenäthyl-, Phenylpropyl- und a-Methylphenäthylgruppe. Vorzugsweise befindet sich der Substituent X in der 7-Stellung und der Substituent Y in der o- oder p-Stellung.
Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel I sind wertvolle Tranquillizer, Muskelrelaxantien, Spasmolytika und Hypnotika.
Es sind bereits einige Verfahren zur Herstellung dieser Benzodiazepine bekannt, die jedoch in vielen Fällen nur in mäßigen bis schlechten Gesamtausbeuten verlaufen; vgl. u.a. J. Org. Chem., Bd. 27 (1962),·Seiten 3788 bis 3796, BE-PS 598 014,
409835/1038
- 3 DT-AS 1 229 098, 1 136 709 und 1 145"626. 2407071
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch seine Einfachheit und Wirtschaftlichkeit aus* und die Benzodiazepine fallen in guter Gesamtausbeute und hoher Reinheit an.
Die im Verfahren der Erfindung eingesetzten o-Aminobenzophenonderivate der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen, die ebenfalls ein Gegenstand der Erfindung sind, da sie wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Benzodiazepine der allgemeinen Formel I darstellen. Diese Verbindungen können in an sich bekannter V/eise, z.B. durch Acylierung des entsprechenden o-Aminobenzophenons mit einem entsprechenden Malonsäuredihalogenid und anschließende Umsetzung des erhaltenen Halbamids des Malonylhalogenids mit Ammoniak, hergestellt werden. Die o-Aminobenzophenone werden im allgemeinen durch Friedel-Crafts-Synthese von Anilinen mit Benzotrichlorid in Gegenwart von Zinkchlorid oder durch oxidative Spaltung der 2,3-Doppelbindung von substituierten Indolen hergestellt; vgl. J. Org. Chem., Bd. 27, (1962) Seiten 3781 bis 3788.
Das Verfahren der Erfindung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol, Wasser, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran oder deren Gemischen und im allgemeinen in der Kälte, vorzugsweise bei Temperaturen von etv/a -15 bis +15, insbesondere -15 bis +50C durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch bei höheren Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. l_ _I
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Γ f Π
"*" - 2Α07071 Die bevorzugten Halogene sind Chlor und Brom. Die bevorzugten Hypohalogenite sind die Alkali- und Erdalkalihypochlorite, insbesondere Natrium- und Kaliumhypochlorit und -hypobromit. Als Basen werden vorzugsweise Alkalimetallhydroxide,, -alkoxide oder -carbonate, wie Natrium- und Kaiiumhydroxid, -carbonat, -methylat oder -äthylat verwendet.
Die erhaltenen Benzodiazepine können durch Eindampfen des Reaktionsgemisches isoliert und über ihre Salze mit Säuren gereinigt werden. Als Säuren kommen anorganische und organische Säuren in Frage, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure und Essigsäure.
Beispiele für erfindungsgemäß herstellbare Benzodiazepine sind 3-Methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 3-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 3-Methyl-5-phenyl-7-brom-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 3-Methyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
3-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiaz ep in-2-on,
3-Methyl-5-(p-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
3-Methyl-5-phenyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 3-Äthyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1^-benzodiazepine-on, 3-Propyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1^-benzodiazepin-P.-on, 3-Butyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1^-benzodiazepin^-on, 3-Methoxymethyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiaze-
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ρin-2-on,
3-Benzyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1^-benzodiazepin^-on, 3-Phenäthyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-
1-Cyclopropylmethyl-3-methyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
3,5-Diphenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1^-
1,3-Dimethly-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und
1-Methyl-3,5-diphenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2 -on.
Das Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel
Eine Lösung von 0,48 g Natriumhydroxid in 4 ml V7asser wird tropfenweise mit 0,38 g Brom bei einer Temperatur unterhalb 00C versetzt. Sodann wird das Gemisch auf -70C abgekühlt und mit einer gekühlten Lösung von 0,2 g N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-2,N-dimethylmalonamid in 4 ml Tetrahydrofuran tropfenweise und unter Rühren versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei -5 bis -3°C gerührt. Hierauf wird die Tetrahydrofuranschicht von der wäßrigen Phase abgetrennt und die wäßrige Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert. Die organischen · Lösungen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt 1,3-Dimethyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1^-benzodiazepin^-on, das durch Behandlung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol in das Hydrochlorid überführt wird. Im IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl finden sich die charakteristischen Banden bei 1695, 1620'und 1595 cm"1. _j
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In analoger Weise, wie vorstehend beschrieben, kann das 3-Methyl-5-phenyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom.F. 218 bis 22O0C erhalten werden. In gleicher Weise werden das 3,5-Diphenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom F. 267 bis 2690C und das 3-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom F. 218 bis 220°C hergestellt.
Das verfahrensgemäß eingesetzte N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-2,N-dimethylmalonamid kann folgendermaßen hergestellt v/erden: 1 g MethylmalonsäurediChlorid wird zu einer Lösung von 1,0 g 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon in 20 ml Diäthyläther gegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. So- ■ bald die gelbe Farbe des Reaktionsgemisches fast verschwunden war, wird in die Ätherlösung unter Kühlung Ammoniak eingeleitet. Die gebildeten Kristalle v/erden abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat und die Tetrahydrofuranlösung v/erden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Man erhält kristallines N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-2,N-dimethylmalonylamid vom F. 148 bis 149°C. Das Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Diäthyläther umkristallisiert. Die reine Verbindung schmilzt bei 152 bis 153°C
J 409835/1038

Claims (4)

  1. - Ί - Patentansprüche 2A-07071
    Verfahren zur Herstellung von 1, 3-Mhydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten der allgemeinen Formel I
    (D
    in der X und Y Wasserstoff- oder Halogenatome oder Nitrogruppen darstellen, R^ ein Yfasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Cycloalkyl-nieder-alkylrest und R2 einen niederen Alkyl- oder Alkoxyalkylrest, -einen.Aralkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein o-Aminobenzophenon-derivat der allgemeinen Formel II
    (II)
    in der X, Y, R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Halogen oder einem Salz einer unterhalogenigen Säure in Gegenwart einer Base und in einem Lösungsmittel behandelt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit Chlor oder Brom oder einem Alkali- oder Erdalkalihypochlorit oder -hypobromit durchführt.
    L -J
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  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids, -alkoxids oder -carbonats durchführt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Alkohol, Wasser, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran oder deren Gemisch durchführt.
    5» Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von -15 bis +50C durchführt.
    409835/1038
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