DE2400961A1

DE2400961A1 - Pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2400961A1
Application number: DE19742400961
Authority: DE
Inventors: Andre Dr Allais; Jean Dr Meier
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1973-01-09
Filing date: 1974-01-09
Publication date: 1974-07-18
Also published as: BE809500A; GB1429151A; FR2213057B1; NL7400313A; IE38726B1; FR2213057A1; IE38726L

Description

Die vorliegende Erfindung "betrifft neue pharmazeutische Zusammensetzungen, die als wirksames Prinzip mindestens eine der Verbindungen der Formel I:

CH-CH=O

(D

enthält, worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, Hai ein Halogenatom bedeutet und R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeutet.

In der Formel I stellt X vorzugsweise ein Sauerstoffatom dar; Halogen bedeutet ein Brom- oder Fluoratom oder vorzugs-

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weise ein Chloratom; R^ bedeutet vorzugsweise eine Methyloder Äthylgruppe.

Die Erfindung betrifft insbesondere Zusammensetzungen, die als wirksames Prinzip die Verbindung der Formel I, beschrieben in Beispiel 1, enthält.

Die Verbindungen der Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften; sie weisen insbesondere eine bedeutsame anti-inflammatorisehe Wirksamkeit auf. Sie können bei der Therapie beispielsweise bei der Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen, insbesondererheumatische Affektionen, Arthrosen, Lumbagos und Zostererkrankungen Anwendung finden oder bei der zusäsätzlichen bzw. ergänzenden Behandlung von infektiösen oder fieberartigen Zuständen.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf parenteralem, oralem oder rectalem Wege, auf lokalem Wege, durch topische Verabreichung auf die Haut oder die Schleimhäute verabreicht werden. Hierzu können sie in HOrm von Lösungen oder injizierbaren Suspensionen, Tabletten, Kapseln, Gels, trinkbaren Lösungen oder Suspensionen , Suppositorien, Pomaden, Cremen oder topischen Pudern angeboten werden. Diese pharmazeutischen Formulierungen werden durch Einarbeiten des aktiven Prinzips nach üblichen Methoden in üblicher Weise verwendete Exzipienten, wie wäßrige oder nichtwäßrige Lösungsmittel, Talk, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Gummi arabicum, Kakaobutter, Paraffinderivate, Glyco-Ie, Benetzungsmittel, Dispergier- oder Emulgiermittel oder Konservierungsmittel, hergestellt.

Die Posologie variiert insbesondere je nach dem Verabreichungswege und dem. Körpergewicht des Erkrankten. Beispielsweise kann sie beim Erwachsenen zwischen 10 unS 200 mg des wirksamen Prinzips pro Tag bei buccaler bzw. oraler Verab-

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reichung variieren.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Herstellung sind in der französischen Patentschrift 2 054 501 beschrieben.

Die Verbindungen der Formel I können entweder racemische Produkte oder optisch aktive Produkte sein. Letztere können durch Bildung der diastereoisomeren Derivate nach üblichen Auftrennungsmethoden der Carbonylderivate durch Einwirkung eines Reagens für Carbonylverbindungen, wie einem Hydrazid, Semicarbazide Diol usw. erhalten werden. Diese Carbonylreagentien können entweder eine optisch aktive Verbindung oder eine nicht optisch aktive Verbindung sein, die außerdem eine Funktion besitzen, die leicht eine nachfolgende Aufspaltung ermöglichen, beispielsweise eine Carbonsäurefunktion, die die Aufspaltung durch Bildung eines Salzes mit einer optisch aktiven Base ermöglicht.

Eine detaillierte Herstellungsweise für eine spezielle Verbindung der Formel I ist in der französischen Offenlegungsschrift Nr. 2146 977 beschrieben und wird nachfolgend als nicht einschränkendes Beispiel erläutert.

Beispiel 1. Herstellung vonoi-j/2+-(4-Tetrahydropyranyl)-3-chlor-phenyl__7-propanal:

Man löst 12,9 g 3-Chlor-4-(4'-tetrahydropyranyl)-acetophenon in 120 cnr Toluol, bringt das Reaktionsmilieu auf -10⁰C, bringt bei -10⁰C 18,3 cnr Chloressigsäureäthylester und anschließend im Verlauf von etwa 1 Std. eine Lösung von 4,02 g Natrium in 110 cm^ Äthanol ein, läßt das Reaktionsmilieu zur Raumtemperatur zurückkehren, rührt 48 Std. bei Raumtemperatur,

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entfernt die flüchtigen Fraktionen durch Destillation unter vermindertem Druck, fügt eine Mischung von V/asser, Eis und Äther zu, rührt, trennt die ätherische Phase durch Dekantieren ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie, fügt Aktivkohle zu, rührt, filtriert, konzentriert das Filtrat durch Destial lation unter vermindertem Druck zur Trockne und erhält 16,5 g Äthyl-ß-methyl-ß-/^r-(4'-tetrahydropyranyl)-3-chlorphenyl7-glycidat in roher Form, das in dieser Form für die folgende Stufe verwendet wird.

hydrogyranyl)-3-chlor£henyl7-glycidsäure_

Man löst unter einer inerten Atmosphäre 1,2 g Natrium in 125 cm Äthanol, fügt diese Lösung zu 1645 g Äthyl-ß-methylß-^T-(4'-tetrahydropyranyl)-3-chlorphenyl7-glycidat in roher Form, erhalten in Stufe A, rührt bis zur Auflösung, fügt 0,95 cm Wasser zu, rührt bei Raumtemperatur während 15 Std., gießt in Äther, rührt, isoliert durch Absaugen das ausgefällte Natriumsalz, trocknet es und erhält 12,5 g des Natriumsalzes der ß-Methyl-ß-/i-(4'-tetrahydropyranyl)-3-chlorphenyl7-glycidsäure.

Man löst unter inerter Atmosphäre die in Absatz a) der Stufe B erhaltenen 12,5 g des Natriumderivats in 300 cnr Wasser,

•z

fügt zu der resultierenden Lösung 22 cnr wäßrige 2n-Chlorwasserstoffsäure, rührt, bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß, hält sie bei dieser Temperatur bis zur beendeten Kohlensäuregasentwicklung, was etwa 6 Std. erfordert, kühlt ab, extrahiert mit Äther, wäscht die ätherische Phase mit Wasser,

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mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser, trocknet, fügt Aktivkohle zu, rührt, filtriert, konzentriert das Filtrat durch Destillation unter vermindertem. Druck zur Trockne und erhält 7,5 g racemisches oü-ßi-(k^%-Tetrahydropyranyl)-3-chlorphenyl7~p:ropanal.

Das Produkt wird durch DünnschichtChromatographie charakterisiert, Rf.= 0,64; Träger = Siliciumdioxidgel; Eluiermittel = Mischung Chloroform-Aceton (3-2).

Es ergibt ein Semicarbazon, das bei 214°C schmilzt.

Beispiel 2. Herstellung von Tabletten:

Man stellt Tabletten her, die der folgenden Formulierung entsprechen: .

- 04-/4.-· (4'-Tetrahydropyranyl)-3-chlorphenyl7-propanal.... 50mg

- Excipient, q.s. für eine fertige Tablette von 350mg

(Angabe über den Excipienten: Lactose, Talk, Magnesiumstearat, Stärke).

Pharmakologische Untersuchung:

1. Anti-inflammatorische Aktivität^Untersuchung^einer Ad-

Eine Adjuvans-Injektion vom Freund-Typ in eine Hinterpfote ruft bei der Ratte das Auftreten einer inflaminatorisehen Verletzung, primär in dieser Pfote*und nach einer Latenzzeit in der Größenordnung von 15 Tagen den Ausbruch einer sekundären Arthritis hervor, die die andere Hinterpfote sowie die Vorder pfoten, den Schwanz und die Ohren befällt.

Am Null-Tag der Untersuchung erhalten männliche Ratten.mit einem Gewicht von etwa 150 _c eine Injektion von 0,1 cm Adjuvans (Suspension von 6 mg/c.nr abgetöteter Butyrimyco-

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baeteriae in Mineralöl) in eine Hinterpfote.

Die Tiere erhalten das zu untersuchende Produkt auf oralem Wege vom Tage Null Ms zuni Tage 17. Die "arthritischen" Kontrolltiere erhalten nur das Adjuvans und die "normalen" Kontrolltiere werden keiner Behandlung unterzogen.

Am 17.Tage:

- Man mißt den Anstieg des Volumens der Hinterpfoten im Vergleich mit den "normalen" Kontrolltieren.

- Man bestimmt den Ot-2M-Glycoproteingehalt, der bei der normalen Ratte abwesend ist, jedoch besonders bei entzündlichen bzw. inflammatorischen Zuständen auftritt.

- Man notiert die Anwesenheit oder Abwesenheit von arthritischen Verletzungen an den Ohren, dem Schwanz und den Vorderpfoten.

Alle Angaben werden mittels einer üblichen Bewertung ausgedrückt, und die Addition der erhaltenen Werte bildet einen »Arthritisindex".

Die Untersuchungsergebnisse werden schließlich mittels des DA/Q-Wertes ausgedrückt, d.h. die Dosis, die eine 40$ige Verminderung des "Arthritisindex,. bezogen auf die "arthritischen" Kontrolltiere ermöglicht.

Für die Verbindung des Beispiels 1 beträgt die DA»₀ 0,8 mg/kg.

2. Anti-inflammatorische_Wirkung2_U^ntersuchung_des_Naghtovlhegaramin:

Das Prinzip des verwendeten Tests wurde von R. Jequier et Coil., Arch. Int. Parmacodyn., 152, 15 (1954) beschrieben.

Es besteht darin, an Ratten mit einem Gewicht von etwa 150 g

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in einer einzigen Injektion 1 mg Napthoylheparamin in eine Hinterpfote zu verabreichen, so daß die Bildung eines inflammatprischen Ödems hervorgerufen wird. Die zu untersuchenden Produkte werden auf oralem Wege in wäßriger Lösung 1 Std. vor der den Reiz auslösenden Injektion verabreicht. Das Volumen der Pfote wird unmittelbar vor und 2 Std. nach der reizauslösenden Injektion gemessen. Der Volumenanstieg der Pfote stellt ein Maß für den Entzündungszustand dar. Man bestimmt darauf die DA^q, d.h. die Dosis, die den Entzündungsgrad im Vergleich mit den Kontrolltieren um 40% vermindert.

Für die Verbindung des Beispiels 1 beträgt die DA*₀ 0,35 mg/kg.:

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Claims

Patentansprüche

1. Pharmazeutische Zusammensetzungen, exithaltend als wirksames Prinzip mindestens eine der Verbindungen der Formel I

Ha.1 p

ν Ι¹

CH-CH-O (I)

worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, Hai ein Halogenatom bedeutet und R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent X der Verbindungen der Formel I ein Sauerstoffatom darstellt.

3. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent Hai der Verbindungen der Formel I ein Chloratom darstellt.

4. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1,2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R₁ der Verbindungen der Formel I den Methyl- oder Äthylrest darstellt.

5. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1,2,3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß das wirksame Prinzip durch 06-/i-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-chlorpenyl7-propanal gebildet wird..

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