DE2363533A1 - Verfahren zur herstellung von benzylpyrimidinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von benzylpyrimidinen

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DE2363533A1
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Perry Rosen
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F Hoffmann La Roche AG
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description

fc- ing. A.1lfe
Dr. Frenz Lederer
.PATENTANWXUf
18. Dez. 1973 2363533
RAR 4440/128
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Verfahren zur Herstellung von Benzylpyrimidinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diaminopyrimidinen der Formel
worin R, Wasserstoff oder nieder-Alkyl, R- Wasserstoff oder nieder-Alkoxy, R-^ nieder-Alkoxy oder nie der-Alkyl, R^ Wasserstoff oder nieder-Alkoxy und R2 und R-j
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Grn/50.11.75
-Z-
zusammen Methylend!oxy,
bedeuten.
Der hler verwendete Ausdruck "nieder-Alkyl" bezeichnet einen Kohlenwasserstoffrest mit 1-7 C-Atomen, beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und Heptyl. Der Ausdruck "nieder-Alkoxy" bezeichnet eine niedere Alkyläthergruppe mit einer wie oben beschriebenen niederen Alkylgruppe, beispielsweise Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Pentoxy, Butoxy und Heptoxy.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
II
worin R, , R?, R., und R2, die obige Bedeutung haben und R nieder-Alkyl darstellt,
mit einem Alkalimetallalkoxid in einem aprotischen dipolaren Lösungsmittel und einem. Alkanol der Formel ROH worin R die obige Bedeutung hat, behandelt und das erhaltene Reaktionsgemisch mit Guanidin umsetzt.
Das Zimtsäurenitril der Formel II wird in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxids,das vorzugsweise 1-7 C-Atome enthält, beispielsweise Kaliurmnethoxid, Natriummethoxid und
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Natriumäthoxid, wovon Natriummethoxid bevorzugt ist,und
einem Ueberschuss eines Alkanols der Formel ROH in ein
Reaktionsgemisch übergeführt, das den Enoläther der Formel III und das. Diacetal der Formel IV ' , ·.
III
IV
enthält. U>as Alkalimetallalkoxid wird vorzugsweise frisch und in situ, d„h. durch Umsetzung eines Alkalimetalls mit dem gewünschten Alkanol, beispielsweise Methanol, Aethanol oder Propanol bereitet.
' Die Umwandlung des Zimtsäurenitrils in das den Enoläther der Formel III und das Diacetal der Formel IV enthaltende Reaktionsgernisch wird in einem aprotischen dipolaren Lösungsmittel ausgeführt, beispielsweise in Dimethylformamid, Dlmethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid. Besonders bevorzugt ist Dlmethylsulfoxid oder Dimethylformamid. Die Reaktionstemperatur beträgt zv/eckmässig 60o-85°Q besonders vorteilhaft ist" es, die Temperatur eben unter der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches zu halten. Zur Vervollständigung der Reaktion werden 1 bis 6 Stunden benötigt. Zweckmässig v/erden auf 1 Mol Zimtsäurenitril der Formel .11 1 bis !r Mol Alkalimetallalkoxid eingesetzt.
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Sobald die Umwandlung des Zimtsäurenitrils der Formel II in den Enoläther der .Formel III bzw. das Diaoetal. der Formel.IV vollständig ist, wird.ohne Isolierung der Verbindungen der Formel III und IV das Reaktionsgemisch bei etwa 60°.bis etwa l40.°C mit Guanidin umgesetzt. Das Guanidin wird vorzugsweise aber nicht notwendigerweise aus einem Salz in situ hergestellt. Bevorzugte Salze sind ■ . das Carbonat oder das Hydrochloride Im Falle der Verwendung des Hydrochlorlds muss Dimethylformamid- als Lösungsmittel eingesetzt v/erden.
Die .Umwandlung des Zimtsäurenitrils der Formel II in den Enoläther der -Formel III bzw. das Diacetal dor Formel IV und die anschiiessende Behandlung mit Guanidin wird unter grundsätzlich wasserfreien Bedingungen ausgeführt»
Das Diaminopyrirnidin der· Formel I kann -ansehlie-ssend nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Kristallisation oder Extraktion gewonnen werden. Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht es beispielsweise die folgenden Verbindungen herzustellen: ^
2,4-Diarnino-5-(3»-methoxy-4,5-methylendioxy/benzyl)-
pyrimidin;
2,4-Diamino-5-(3*4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidinj 2,4-Dlamino-5"(3,4-dimethoxybenzyl)pyrimidinj 2,4-Diamino-5~ (4-rnethoxybenzyl:)pyrlirii.dinj 2,4-Diamino~5~(4,5-dimethoxy-2~methyrbenzyl)pyrimidine
2,4~Diarnino-5-(3J5-dimethoxy-4-methylbenzyl)pyrlmidin.
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Die Verbindungen der Formel I können als antibakterielle Mittel in Kombination mit einem oder mehreren Sulfonamides beispielsweise N -(5,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-sulfanilamid, "5-Methyl->-sulfanila!nido-isoxazol, ϊτ- (2,6-Dirnethoxy-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid, N -Aethoxyacetyl-N (5-methyl-5-isoxa2iolyl)-sulfanilamid, N -(4,5-Dimethyl-3-isoxa2olyl)sulfanilamid, IT - (5*6~Diniethoxy—4-pyrimidinyl) sulfanilamid verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I potentieren die antibakterielle Wirksamkeit der Sulfonamide.
Die Zimtsäurenitril der Formel II sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, ciehebeispielsweise die. belgischen Patentschriften No. 671*982; 792,096 und
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben»
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Beispiel 1
Zu 620 ml Methanol wurden unter Feuchtigkeitsaussehluss und unter Stickstoff atmosphäre 45.» 8 g sauberes Natrium in kleinen Stücken zugegeben. Danach wurde das Gemisch auf 25°-30° (Innentemperatur) abgekühlt und mit einer Lösung aus 247 g wasser freiem 4,5-DiK'Sthoxy-2-methyl-a-methoxyrnethylzirntsäurenitril in einem Liter Dimethylformamid im Verlauf von 5 Minuten versetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde während 30 Minuten auf 63-65° (Innentemperatur) erhöht. Danach wurden im Verlauf von 5 Minuten 200 g Guanidinhydrochlorid zugesetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde dann im Verlauf von 1 Stunde 40 Minuten auf l40° .erhöht und 750 ml Lösungsmittel wurden a.bdestilliert. Der Rückstand wurde v/eitere 45 Minuten bei l40° und sodann über Nacht bei Raumtemperatur energisch gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 5Ö abgekühltpann J>Q Minuten bei dieser Temperatur gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit zwei I50 inl-Portionen kaltem (O^ Dimethylformamid und dann mit drei 500 ml-Portionen warmem (50°) Wasser gewaschen. Nach dreistündigem Trocknen bei 100° wurden 215 S schwach gefärbtes Material erhalten. - ·
Das so erhaltene Produkt wurde in 500 ml Dimethylformamid auf 110° erwärmt, heiss filtriert und das FiItrat bei Raumtemperatur > Stunden gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit insgesamt 600 ml Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 100° 3 I/2 Stunden getrocknet. Man erhielt 205,3 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 230-232°. Das so erhaltene Material wurde noch einmal in der gleichen Weise umkristallisiert und lieferte nach Trocknen bei 100° unter vermindertem Druck 192,3 g 2,4--DiarninO~5"(4,5-dirnethoxy~ 2-metiiylbenzyl)-pyrlmidin vorn Schmelzpunkt 230,5-232°.
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Zu 3ÖO ml" Methanol wurden unter Peuchtigkeitsausschluss und unter Stickstoffatmosphäre iß, 52 g"Natrium in kleinen Stücken gegeben. Die Lösung v;urd.G auf Raumtemperatur"abgekühlt und mit 90 > 8 g 4,5-Dir«ethoxy->2"--iriGtliyl-a-raettibxyri!et'h:/lzimtsäurenitril und 110 ml wasserfrei) em Dimethyl sulfoxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Verlauf von JO Minuten auf 85° erwärmt und'welterq " j$ l/2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Danach wurden 72 β Guanidinearbonät zugesetzt. Die.Temperatur wurde auf 125° (Badtemperatur) im Verlauf von
1 l/k Stunden gesteigert und 295 ml Lösungsmittel wurden abdestillicrt. Das Reäktiönisgemisch wurde dann 1 1/2 Stunden bei 115° (Innentemperatur) gerührt. Die Heilquelle- wurde dann entfernt und nachdem "die Innentemperatur 50° erreicht hattejViurde das Re akfri ons gemisch auf O--50 abgekühlt. Danach Wurden im Verlauf von ^O I-'inu-ten 500 ml Wasser "augegeben, das Gemisch vmrde bei 5° eine Stunde lang kräftig gerührt, und. dann filtriert? Das Produkt wurde mit drei 750 ml-Portionen Wasser und zwei 250 ml-Portipnen kaltem Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck über Nacht bei 80° getrocknet. Man erhielt 95 S hellgelbe Kristalle, die im Dünnschicntehromatogramm homogen waren.
Das so erhaltene Produkt vmrde 'in 255 ml- Dimethylformamid auf 105-110° erhitzt und heiss filtriert. Das Eiltrat vmrde zunächst 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann
2 Stunden bei 5° gerührt. Das Produkt vmrde abfiltriert, mit zwei 450 ml-Portionen V/asser gewaschen und über Nacht unter vermindertem Druck bei 80° getrocknet. Man erhielt 95,1 g reines 2,4-Diamino-5~ (4,5~dimethoxy"2-methylbenzyl)pyrirnidinj Schmelzpunkt 232°.
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Beispiel 3
Zu 127, 5 ml Methanol wurden unter Feuchtigkeit©ausschluss 9*^5 S Natrium gegeben. Die Lösung -wurde dann bei RaurnteiHperatur mit 99 £> wasserfreiem ^/^jS-Trimethoxy-a-raethoxymethylzimtsäurenitril und anschliessend mit 65 ml wasserfreiem Dirne thylsulf oxid versetzt. Das Reaktionsgefäss wurde dann in ein a.uf J0° vorgeheiztes Oolbad gebracht und das Reaktionsgemisch vmrde 1 Stunde bei 70-75° (Innentemperatur) gerührt. Danach wurden 36,99 g Guanidineärbons-t zugesetzt und die Innentemperatur des Reaktionsgemisches vmrde im Verlauf von 1 Stunde auf 110° erhöht, wobei 125 ml Lösungsmittel abdestilliert wurden. Das Reaktion5gemisch wurde dann eine weitere Stunde bei 110° gerührt- s dann auf Raumtemperatur und sohl j esslich auf 0° abgekühlt. Danach wurden 150 ml Wasser unter kräftigem Rühren langsam zugesetzt,.sodass die Innentemperatur unterhalb 25° lag. Es wurde dann noch ^O Minuten bei 0-5? gerührt* filtriert und mit JOO ml Viasser und 5OO ml kaltem Aceton gewaschen. Nach Trocknen unter vermindertem Druck über Nacht bei 85P erhielt man 79*7 g 2,^Diamino-5-' (3jr^jt5-trimetho3cybenzyl)pyrimidin in Form hellgelber Kristalle vom Sehemlzpunkt 198-199°. · ·
Das so erhaltene Produkt war rein, wurde aber wie folgt urakristallisiert: .
10 g Produkt wurden in 40 ml 80^-igem wässrigem Aethanol unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wurde gekühlt und 1 Stunde bei 0-5° gerührt. Nach Filtration erhielt man 9,5 g 2,4-Diamino-5-(5,K3 5-triraethoxybenzyl)pyrirnidin vom Schmelzpunkt 199-200°.
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Beispiel Λ
Eine aus 11,5 S Natrium und 155 nil Methanol erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur1 unter kräftigem Rühren mit 50^75 g" 4-MGthoxy-a~rnetlioxyjnethyl-zimtsäurenltril und 67*5 rnl wasserfreiem Dimethylsulfoxid versetzt. Das Gemisch wurde im Verlauf von k-0 Minuten auf 70° erwärmj^'und j5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Danach wurden 45 g Guanldincarbonat zugesetzt und die Temperatur wurde im Verlauf von 2 Stunden auf 110° erhöht, wobei 150 ml Methanol abdeπtillisrt wurden. Danach wurde J>0 Minuten bei 110° gerührt. Das Reakfcionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, über Nacht gerührt und mit 250 ml Wasser derart versetzt, das die Temperatur unterhalb 20° lag. Danach wurde 30 Minuten bei 10° gerührt und filtriert. Der Rückstand wurde mit insgesamt 'Li1V 1 Wasser und 500 ml kaltem (-15°) Aceton gevr&selian und bei 80° über iiaeht bei vermindertem Druok -getrocknet. Man erhielt 37.»6 g hellgelben Feststoff, der aus 70 ml heissem Dimethylformamid umkristallisiert wurde und ;56,4 g 2, ^l·-Diajnino-5- {'ΰ< -raethoxybenzyl)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 210° lieferte.
Eine Lösung von 22,9 g Natrium in 375 ml Methanol wurde unter Stickstoffatmosphäre und Feuchtigkeitsausschluss mit 188 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid und anschliessend mit Il6,5 S 3»^-Dirnethoxy-a-methoxjTnethyl-zimtsäurenitril versetzt. Die Temperatur wurde auf 80° erhöht, das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Danach wurden 90,5° Guanidinearbonat auf einmal zugegeben. Die Innentemperatur des kräftig gerührten Reaktionsgemisches wurde auf 115° erhöht, wobei J56O ml Methanol abdestilliert wurden. "Das Reaktionsgemisch wurde- dann eine weitere halbe Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt, und sodann auf 50° und
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schliesslich auf 0° abgekühlt. Das Reaktionsgernisch wurde dann mit 400 ml Wasser derart versetzt,dass die Temperatur unterhalb 15° blieb. Danach wurde das Reaktionsgernisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, auf "0-5° gekühlt, nochmals j50 Minuten gerührt und filtriert. Der Rückstand wurde mit drei 500 rnl-Portionen Wasser und drei 250 ml-Port ionen kaltem (-15°) Aceton gewaschen und Über Nacht bei 80° unter· vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 110 g 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrifiiidin vom Schmelzpunkt 2JO,5~ co
Das so erhaltene Produkt wurde mit 350 rnl Dimethylformamid unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf 50° und schliesslich auf 5° abgekühlt, danach JO Minuten" gerührt-, -mit zwei 250'ml-Port ionen VJabser gewaschen und getrocknet. Man erhielt IO6 g Produkt vorn Schmelz-
Beispiel 6
Unter Feuchtigkeitsausschluss wurden 916 mg Natrium in 14,8 ml Methanol eingetragen. Danach wurden 4,94 g 4-Methyl~3>5-dime.thoxy -cc -me th oxy methyl -zimtsäurenitril (Schmelzpunkt 76-780) zugesetzt und unmittelbar anschliessend 5,5 mX v/asserfreies Dirne thylsulf oxid. Das Re akt i onsgemis ch wurde dann im Verlauf von 45 Minuten auf 71° erwärmt, 5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt und dann mit ;5,68 g Guanidinearbonat versetzt. Darauf wurde die Temperatur auf 110° im Verlauf von 45 Minuten erhöht, und das Methanol abdestilliert. Das Gemisch wurde dann noch 30 Minuten kräftig bei. 110° gerührt und dann abgekühlt. Danach wurden 40 ml Wasser so zugesetzt, das=-die Temperatur unterhalb 25° lag. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten bei 5-10° gerührt und filtriert. Nach Waschen mit sechs 50 ml-Portionen V/asser und.
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-■\ll -
zwei 20 rnl-Portionen kaltem Aceton und Trocknen unter vermindertem Druck bei 80° wurden 4,,3 g 2,4-Diamino«5- (4-methyl-5,5-dinrietttoxy]Denzyl)pyriinidln als hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 219-220° erhalten.
4 g des so erhaltenen Produktes wurden Jn 13 nil Dimethylformamid erwärmt und heiss filtriert. Das Filtrat wurde 1 Stunde bei Räumtempor atur· geführt, mit 20 ml Benzol verdünnt und eine weitere Stunde bei 0—5° gerührt. Danach wurde filtriert^ mit 2wei 10 lnl^Portionen Benzol und zv?ei 2-5 ml-Portionen VIasser geviaschen und getrocknet. Man erhielt 3,71 g farblose Platten vom Schmelzpunkt 219-220°. Aufarbeitung der Mutterlauge lieferte weitere 1^1 mg des Produktes.
Beispiel 7
Eine aus 11,45 g Natrium und l87 ml Hethanol erhaltene Lösung wurde unier Feuchtigkoltaausschluös bei Zimmertemperatur mit 9^ nil wasserfreiem Dirne thy Isulf oxid .und ansehlle«ssend unter Piühren mit 6l,8 g ^-Mothox^^-'-'i-iS-rnethylend-ioxy-a-inethoxyrriethyl-zimtsäurenitril versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Verlauf von ^5 Minuten auf 85~86° -erwärmt, dann 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten, und schliesslich mit 45,25 g G-uanidincarbonat versetzt. Danach vmrde die Ba.dtemperatur auf lj50° im Verlauf von 2 Stunden erhöht, und 180 ml Methanol wurden abdestilliert. Das Gemisch wurde dann vieitere 50 Minuten bei 115° gerührt, langsam auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 200 ml Wasser so verdünnt,dass die Temperatur unterhalb 25° blieb. Das Gemisch vmrde dann 30 Minuten bei 0-5° gerührt und filtriert. Der Rückstand wurde mit vier .100 ml-Portionen Wasser und zwei 100 ml-Portionen kaltem Aceton gewaschen und getrocknet. Man. erhielt 55*8 g hellgelbe Kristalle von 2,4-Diamirio-5-(j>-me.ihox<y-4>5"itiethylentta oxybenzyl)pyrimidin vom Schmelzpunkt 232-235°.
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Umkristallisation des so erhaltenen Produktes aus 100 ml Dimethylformamid in der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen VJ ei se lieferte 52 g Produkt vom Schmelzpunkt 234-236°. . -
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Claims (2)

  1. Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diaminopyrimiairien
    der Formel
    worin 3R, Wasserstoff oder nieder-Alkyl, R Wasserstoff oder nieder-Alkoxy, TU nieder-Alkoxy oder nie der-Alkyl, Rj, Wasserstoff oder nieder-Alkoxy und Rp und R-, ■zusammen Methylendioxy bedeuten, dadurch gekennzeichnet,■dass man eine Verbindung der -Formel
    CN
    II
    worin R , R^, R und Rj, die obige Bedeutung
    haben und R nieder-Alkyl darstellt,
    mit einem Alkalimetallalkoxid in einem aprotischen dipolaren Lösungsmittel und einem Alkenol der Formel ROH worin R die obige Bedeutung hat, behandelt und das erhaltene Reaktionsgemisch mit Guanidin umsetzt.
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  2. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Dimethylformamid, Dirne thy I-sulfoxid oder Hexamethylphosphoramid verwendet werden.
    3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Guanidin aus Guanidinearbonat herstellt.
    k. Verfahren na.ch Anspruch J, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei Temperaturen zwischen etwa 60° und etwa l4o° ausführt.
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IL43658A0 (en) 1974-03-14
JPS4988886A (de) 1974-08-24
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