DE2350228C3 - Alkalimetallsalze von cyclischem N hoch 6-2'-O-Dibutyryladenosin-3',5' -phosphat und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Alkalimetallsalze von cyclischem N hoch 6-2'-O-Dibutyryladenosin-3',5' -phosphat und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- DE2350228C3 DE2350228C3 DE19732350228 DE2350228A DE2350228C3 DE 2350228 C3 DE2350228 C3 DE 2350228C3 DE 19732350228 DE19732350228 DE 19732350228 DE 2350228 A DE2350228 A DE 2350228A DE 2350228 C3 DE2350228 C3 DE 2350228C3
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
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Description
15
5 '
Die in herkömmlicher Weise hergestellten Präparate von cyclischem Ne-2'-0-Dibutyryladenosin-3',5'-phosphat
mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 6,5 Gewichtsprozent sind sehr instabil (vgl. Fig. 1). Nach der
60tägigen Lagerung dieses Produkts bei 37°C sind 13%, bei OC über 5% hydrolysiert. Die herkömmlichen
Präparate von cyclischem N6-2'-0-Dibutyryladenosin-3',5'-phosphat
enthalten im allgemeinen 5 oder mehr Gewichtsprozent Wasser und gelten verdie molare Aktivität der Verbindung weitgehend
unterbunden ist. Bevorzugt werden erfindungsgemäße stabilisierte Alkalimetallsalze von cyclischen! N6-2'-0-Dibutyryladenosin-3',5'-phosphdt
mit einem Feuch- :'L;;Lehalt von 2 oder weniger Gewichtsprozent.
* bevorzugt sind Salze mit einem Feuchtigvon
j Gewichtsprozent oder darunter.
K JSf Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstabilisierten
Alkalimetallsalze von cycli- **?' se 2'-0-DibutyryIadenosin-3',5'-phosphat, das
gekennzeichnet ist, daß man ein Alkali-J^
vom cyclischen N6-2'-0-Dibutyryladeno-
^, 5/.pj10Spjiat mit einem Feuchtigkeitsgehalt über
3 Gewichtsprozent bei einer Temperatur unter 30C
Kaffir sind verschiedene Verfahren geeignet, 2. B.
(|as Trocknen unter vermindertem Druck, die Verwendung
eines Feuchtigkeits-absorbierenden Materials oder eines Trockenmittels, gegebenenfalls unter verminderten!
Druck, das Gefriertrocknen, das Vakuumsprühtrocknen und die azeotrope Entwässerung. Da
Xh HiV S-Ίζε bei hohen Temperaturen zersetzen bevor
ch d^S^^e n uchtigkeits7ehalt erreicht ist, erfolgt
ei einer Temperatur unter 30 C. \ man ein Trockenmittel bei
vermindertem Druck, z. B. Calciumchlorid, Kieselgel oder Man kann auch organihydrophile
wasserfreie oVganische Losungsmiuei,
deutet, daß das Präparat bei Raumtemperatur nicht stabil ist.
Es wurde nun festgestellt, daß zwischen dem Feuch-
Κ,,^ wäßrige, organische „de,
,„5nr;„ rwoankche Lösung von Alkaiimetallsalzen von
walJrig-organiscne uo^ui« . . ,, 5.Dhosohat
OewichfSp"S? so nimm.Pdie S.abilita. mk günsjig.
ist es, die
meiällsalze von cycSchem Νβ-2'.O-Dibutyryladenosin-
y iphosphat mit einem Feuchtigkeitsgehalt von hochstensP3,0
Gewichtsprozent in fesler Form.
Geeignete Alkalimetallsalze sind Lithium-, Natrium-,
Kalium- und Rubidiumsalze. Bevorzugt sind Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze, insbesondere
Natriumsalze, die auch großtechnisch von Bedeutung
Die erfindungsgemäßen stabilisierten Alkalimetallsalze von cyclischem Ne-2'-0-Dibutyryladenosin-3',5'-phosphat
sind bei einer Lagerung von mindestens 60 Tagen bei einer Temperatur von 37°C sehr stabil.
Fig. 2 zeigt die Stabilität bei der Lagerung bei 37°C
von Dibutyryladenosinphosphat-Präparaten mit verschiedenem Feuchtigkeitsgehalt.
Die Ursache für die größere Stabilität der Salze mit einem Feuchtigkeitsgehalt von höchstens 3,0 Gewichtsorozent
ist nicht bekannt; man vermutet jedoch, daß
, ÄÄSriTSÄ g
eines Trockenmittels. Im allgemeinen ,st es schwierig
nur durch Gefriertrocknung einen Feuchtigkeitsgehalt von 3,0 Gewichtsprozent <^« ^'^ ™ e™ch";
Ist dies jedoch der Fall so kann das Trocknen m.t dem Trockenmittel ent allen.
Im allgemeinen erhall man die «tabjhs.erter AHmJ-metallsalze
von cyclischem Ν·-2 -O-Dibutyryladenosin-3',5'-phosphat
in amorpher Form. Hat man jedoch ein kristallines Präparat, so kann man auch dieses
durch Trocknen auf einen Feuchtigkeitsgehalt von höchstens 3,0 Gewichtsprozent stabilisieren.
65 Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Ein durch Gefriertrocknung gewonnenes cyclisch«
Natrium-Ne-2'-0-dibutyryladenosin-3 5 -phosphat mit
einem Feuchtigkeitsgehalt von 6,18 Gewichtsprozent
wird bei 24,5° C und 1 Torr 7 Stunden lang in Gegenwart
von Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält ein Präparat mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,88
Gewichtsprozent. Dieses Präparat wird in Glasflaschen eingefüllt, die verschlossen und 60 Tage bei 20 und
37 C gelagert werden. Am Ende dieser Zeit kann kein N6-2'-0-Monobutyryladenosin-3',5'-phosphat festgeitellt
werden, was darauf schließen läßt, daß Jas Präparat stabil ist.
Das so erhaltene Präparat mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,88 Gewichtsprozent wird bei Raumtemperatur
in ein mit feuchter Luft gefülltes verschlossenes Gt.fäß eingebracht. Man erhält Präparate
mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 1,86, 2,57 bzw. 6,37 Gewichtsprozent. Die Präparate werden in verschlossenen
Glasflaschen 60 Tage bei 20 und 37°C gelagert.
Bei der Analyse kann im Präparat mit einem Feuchtigkeitsgehalt
von 1,86 Gewichtsprozent weder bei 20 noch bei 37°C Zersetzung festgestellt werden. Das
Präparat mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 2,57 Gewichtsprozent bleibt bei 20"C unverändert, bei 37 C
sind 0,35% zersetzt. Das Präparat mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 6,37 Gewichtsprozent ist bei 20 C
zu 9,47% und bei 37"C zu 13,81 % zersetzt.
Durch Gefriertrocknung gewonnenes cyclisches Kalium-NG-2'-0-dibutyryladenosin-3',5'-phosphat
mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 5,83 Gewichtsprozent wird 6 Stunden lang in Gegenwart von Phosphorpentoxid
bei 24,53C und 1 Torr getrocknet. Man erhält ein
Präparat mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,63 Gewichtsprozent. Dieses Präparat wird in Glasflaschen
ίο eingefüllt, die verschlossen und bei 20 und 37 C 60 Tage
gelagert werden. Wie in Beispiel 1 konnte keine Zersetzung festgestellt werden.
Das so erhaltene Kaliumsalz mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,63% wird bei Raumtemperatur in
ein mit feuchter Luft gefülltes verschlossenes Gefäß eingebracht. Man erhält Präparate mit einem Feuchtigkeitsgehalt
von 1,64, 2,36 bzw. 5,87 Gewichtsprozent. Diese Präparate werden in verschlossenen Glasflaschen
60 Tage bei 20 und 37 C gelagert.
ao Das Präparat mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 1,64% ist bei 20 und 37 C stabil. Das Präparat mit
einem Feuchtigkeitsgehalt von 2,36% ist bei 20 C stabil, bei 37 C zersetzt es sich zu 0,17%. Das Präparat
mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 5,87% zersetzt sich zu 7,73% bei 20 C und zu 11,24% bei 37 C.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
Claims (2)
1. Alkalimetallsalze von cychscnem N
Dibutyryladenosin-3',5'-phosphat mit einem f-euch-
Dibutyryladenosin-3',5'-phosphat mit einem f-euch-
keitsgehalt von höchstens 3,0 Gewichtsprozent.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daU
man ein Alkalimetallsalz von cyclischem NI-i-υ-Dibutyryladenosin-3',5'-phosphat
mit einem Feucntigkeitsgehalt über 3 Gewichtsprozent bei einer
Temperatur unter 30"C trocknet.
Applications Claiming Priority (1)
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Also Published As
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