DE2350228B2 - Alkalimetallsalze von cyclischem N hoch 6-2'-0-Dibutyryladenosin-3',5' -phosphat und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Alkalimetallsalze von cyclischem N hoch 6-2'-0-Dibutyryladenosin-3',5' -phosphat und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2350228B2 DE19732350228 DE2350228A DE2350228B2 DE 2350228 B2 DE2350228 B2 DE 2350228B2 DE 19732350228 DE19732350228 DE 19732350228 DE 2350228 A DE2350228 A DE 2350228A DE 2350228 B2 DE2350228 B2 DE 2350228B2
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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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Description

Die in herkömmlicher Weise hergestellten Präparate von cyclischem N6-2'-0-Dibutyryladenosin-3',5'-phosphat mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 6,5 Gewichtsprozent sind sehr instabil (vgl. Fig. 1). Nach der as 60tägigen Lagerung dieses Produkts bei 37'C sind 13%, bei 0aC über 5% hydrolysiert. Die herkömmlichen Präparate von cyclischem Ne-2'-0-Dibutyryladenosin-3',5'-phosphat enthalten im allgemeinen 5 oder mehr Gewichtsprozent Wasser und gelten vermutlich deshalb als instabil (vgl. Biochemica Catalogue, 1971, von Boehringer Gmbh, Mannheim). Wird das Präparat gemäß N. I. Swislock; in »Analytical Biochem.«, Bd. 38 (1970), S. 260 bis 269 mit einem Trockenmittel 4 Monate lang bei —150aC gelagert, so kann keine Zersetzung festgestellt werden, was darauf deutet, daß das Präparat bei Raumtemperatur nicht stabil ist.
Es wurde nun festgestellt, daß zwischen dem Feuchtigkeitsgehalt der Präparate und ihrer Stabilität eine enge Beziehung besteht, insbesondere sind Alkalimetallsalze von cyclischem Ne-2'-0-Dibutyryladenosin-3',5'-phosphat sehr stabil, wenn ihr Feuchtigkeitsgehalt bei bzw. unter 3,0 Gewichtsprozent liegt. Ist der Feuchtigkeitsgehalt der Präparate höher als 4 Gewichtsprozent, so nimmt die Stabilität mit steigendem Feuchtigkeitsgehalt schnell ab; Ne-2'-0-Dibutyryladenosin-3',5'-phosphat zersetzt sich in Ne-2'-0-Monobutyryladenosin-3',5'-phosphat.
Die Erfindung betrifft daher stabilisierte Alkalimetallsalze von cyclischem Ne-2'-0-Dibutyryladenosin-3',5'-phosphat mit einem Feuchtigkeitsgehalt von höchstens 3,0 Gewichtsprozent in fester Form.
Geeignete Alkaümetallsalze sind Lithium-, Natrium-, Kalium- und Rubidiumsalze. Bevorzugt sind Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze, insbesondere Natriumsalze, die auch großtechnisch von Bedeutung sind.
Die erfindungsgemäßen stabilisierten Alkaümetallsalze von cyclischem Ne-2'-0-Dibutyryladenosin-3',5'- phosphat sind bei einer Lagerung von mindestens 60 Tagen bei einer Temperatur von 37°C sehr stabil. Fig. 2 zeigt die Stabilität bei der Lagerung bei 37°C von Dibutyryladenosinphosphat-Präparaten mit verschiedenem Feuchtigkeitsgehalt.
Die Ursache für die größere Stabilität der Salze mit einem Feuchtigkeitsgehalt von höchstens 3,0 Gewichtsprozent ist nicht bekannt; man vermutet jedoch, daß die molare Aktivität der Verbindung weitgehend unterbunden ist. Bevorzugt werden erfindungsgemäße stabilisierte Alkalimetallsalze von cyclischem Ne-2'-0-Dibutyryladenosin-3',5'-phosphat mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 2 oder weniger Gewichtsprozent. Besonders bevorzugt sind Salze mit einem Feuchtigkeitsgehalt von I Gewichtsprozent oder darunter.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der stabilisierten Alkalimetallsalzc von cyclischem Ne-2'-0-Dibutyryiadenosin-3',5'-phospirat, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Alkalimetallsalze vom cyclischen Ne-2'-0-Dibutyryladenosin-3',5'-phosphat mit einem Feuchtigkeitsgehalt über 3 Gewichtsprozent bei einer Temperatur unter 300C trocknet.
Dafür sind verschiedene Verfahren geeignet, z. B. das Trocknen unter vermindertem Druck, die Verwendung eines Feuchtigkeits-absorbierenden Materials oder eines Trockenmittels, gegebenenialib unter vermindertem Druck, das Gefriertrocknen, das Vakuumsprühtrocknen und die azeotrope Entwässerung. Da sich die Salze bei hohen Temperaturen zersetzen bevor der gewünschte Feuchtigkeitsgehalt erreicht ist, erfolgt das Trocknen bei einer Temperatur unter 30 C.
Vorzugsweise verwendet man ein Trockenmittel bei atmosphärischem oder vermindertem Druck, z. B. Phosphorpentoxid, Calciumchlorid, Kieselgel oder konzentrierte Schwefelsäure. Man kann auch organische Trockenmittel, wie hydrophile wasserfreie organische Lösungsmittel, z. B. Alkohol, Aceton oder Dioxan, verwenden.
So erhält man Alkaümetallsalze von cyclischem Ne-2'-0-Dibutyryladenosin-3',5'-phosphat mit hoher Stabilität bei Verwendung von Phosphorpentoxid oder konzentrierter Schwefelsäure bei einer Temperatur von 25 C und einem Druck von 1 Torr. Die Trocknungszeit beträgt 5 Stunden.
Man kann aber auch eine wäßrige, organische oder wäßrig-organische Lösung von Alkaümetallsalzen von cyclischem N6-2'-0-Dibutyryladenosin-3',5'-phosphat einengen und direkt unter vermindertem Druck trocknen, bis ein Feuchtigkeitsgehalt von 3,0 Gewichtsprozent oder darunter erreicht ist. Dieses Verfahren jedoch in bezug auf den Trocknungsgrad und die Gefahr der Zersetzung während des Trocknens nicht günstig. Besser ist es, die Salze zuerst auf einen gewissen Feuchtigkeitsgehalt, wie 3,0 bis 10,0 Gewichtsprozent, z. B. durch Gefriertrocknen zu trocknen und dann den Feuchtigkeitsgehalt auf 3,0 Gewichtsprozent oder darunter zu verminHern, z. B. durch Verwendung eines Trockenmittels. Im allgemeinen ist es schwierig, nur durch Gefriertrocknung einen Feuchtigkeitsgehalt von 3,0 Gewichtsprozent oder weniger zu erreichen. Ist dies jedoch der Fall, so kann das Trocknen mit dem Trockenmittel entfallen.
Im allgemeinen erhält man die stabilisierten Alkaümetallsalze von cyclischem N6-2'-0-Dibutyryladenosin-3',5'-phosphat in amorpher Form. Hat man jedoch ein kristallines Präparat, so kann man auch dieses durch Trocknen auf einen Feuchtigkeitsgehalt von höchstens 3,0 Gewichtsprozent stabilisieren.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
Ein durch Gefriertrocknung gewonnenes cyclisches Natrium-Ne-2'-0-dibutyryladenosin-3',5'-phosphatmit einem Feuchtigkeitsgehalt von 6,18 Gewichtsprozent
wird bei 24,5°C und 1 Torr 7 Stunden lang in Gegenwart von Pbosphorpentoxid getrocknet. Man erhält ein Präparat mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,88 Gewichtsprozent. Dieses Präparat wird in Glasflaschen eingefüllt, die verschlossen und 60 Tage bei 20 und 37"C gelagert werden. Am Ende dieser Zeit kann kein Ne-2'-0-Monobutyryladenosin-3',5'-phosphat festgestellt werden, was darauf schließen läßt, daß das Präparat stabil ist.
Das so erhaltene Präparat mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,88 Gewichtsprozent wird bei Raumtemperatur in ein mit feuchter Luft gefülltes verschlossenes Gefäß eingebracht. Man erhält Präparate mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 1,86, 2,57 bzw. 6,37 Gewichtsprozent. Die Präparate werden in verschlossenen Glasflaschen 60 Tage bei 20 und 37"C gelagert.
Bei der Analyse kann im Präparat mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 1,86 Gewichtsprozent weder bei 20 noch bei 37 C Zersetzung festgestellt werden. Das Präparat mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 2,57 Gewichtsprozent bleibt bei 20 C unverändert, bei 37 "C sind 0,35% zersetzt. Das Präparat mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 6,37 Gewichtsprozent ist bei 20 C zu 9,47% und bei 37 C zu 13,81 % zersetzt.
Beispiel 2
Durch Gefriertrocknung gewonnenes cyclisches Kalium-N0-2'-0-dibutyryladenosin-3',5'-phosphat mit ei-
nem Feuchtigkeitsgehalt von 5,83 Gewichtsprozent wird 6 Stunden lang in Gegenwart von Phosphorpentoxid bei 24,5 C und 1 Torr getrocknet. Man erhält ein Präparat mit einem- Feuchtigkeitsgehalt von 0,63 Gewichtsprozent. Dieses Präparat wird in Glasflaschen
ίο eingefüllt, die verschlossen und bei 20 und 37 C 60 Tage gelagert werden. Wie in Beispiel 1 konnte keine Zersetzung festgestellt werden.
Das so erhaltene Kaliumsalz mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,63% wird bei Raumtemperatur in
ein mn feuchter Luft gefülltes verschlossenes Gefäß eingebracht. Man erhält Präparate mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 1,64, 2,36 bzw. 5,87 Gewichtsprozent. Diese Präparate werden in verschlossenen Glasflaschen 60 Tage bei 20 und 37" C gelagert.
ao Das Präparat mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 1,64% ist bei 20 und 37 C stabil. Das Präparat mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 2,.'.o% ist bei 20 C stabil, bei 37 C zersetzt es sich zu Ö,i7%. Das Präparat mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 5,87% zer-
setzt sich zu 7,73% bei 20 C und zu 11,24% bei 37 C.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Alkaümetallsalze von cyclischen! N"-2'-0-DibutyryIadenosin-3',5'-phosphat mit einem Feuchtigkeitsgehalt von höchstens 3,0 Gewichtsprozent.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch ;, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkalimetallsalz von cyclischem N -2 -0-Dibutyryladenostn-3\5'-phosphat mit einem Feuchtigkeitsgehalt Ober 3 Gewichtsprozent bei einer Temperatur unter 300C trocknet.
DE19732350228 1972-10-09 1973-10-05 Alkalimetallsalze von cyclischem N hoch 6-2'-O-Dibutyryladenosin-3',5' -phosphat und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2350228C3 (de)

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