DE2348221B2 - Peptide, die eine regelung der sexualhormonkonzentration im blut bewirken, und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Peptide, die eine regelung der sexualhormonkonzentration im blut bewirken, und verfahren zu deren herstellung

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Description

im Rahmen der Erfindung wurden verschiedene Peptide hergestellt und ihre Eigenschaften untersucht, Dabei wurde gefunden, daß die folgenden beiden
n* der LH-Konzentration im Blut.
Im folgenden wird das Verfahren zum Herstellen der erfindungsgemäßen Peptide beschrieben:
Ein Octa- oder Nonapeptid mit einigen Schutzgruppen der folgenden allgemeinen Formel (II)
Y-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NHjj
(Π)
Die Erfindung betrifft neue Peptide, die eine Regelung der Sexualhormonkonzentration im Blut bewirken, und ein Verfahren zu deren Herstellung, nämlich neue Nonapaptide oder Decapeptide der folgenden allgemeinen Formel (I)
(pyro)Glu-Y-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 (I)
in welcher Y die Bedeutung von Trp-Ser-Tyr oder Ala-Trp-Ser-Tyr besitzt.
in welcher Y die Bedeutung von Trp-Ser-Tyr oder Ala-Trp-Ser-Trp besitzt, wird in an sich bekannter Weise mit einem reaktionsfähigen Ester der Pyroglutaminsäure unter Bildung eines Nona- oder Decapeptids mit einigen Schutzgruppen umgesetzt Zum Entfernen der Schutzgruppen wird das Peptid dann mit Fluorwasserstoffbehandelt. ,...„♦•JA JD Die Herstellungsverfahren fur die Peptide A und B sind aus den folgenden Formelgleichungen ersichtlich:
BzI BzI Tos
Z-(Pyro)Glu-OSu + Boc-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH,
1—ι
BzI BzI Tos
Z-(pyro)Glu-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
IHF
(pyro)Glu-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH!!
BzI BzI Tos
Boc-Ala-Trp-L-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH, + Z-(pyro)Glu-OSu
BzI BzI Tos
I I I
Z-(pyro)Glu-Ala-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
|HF
(pyro)Glu-Ala-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NHsj
η *:λ η
3 4
Erläuterung der verwendeten Symbole: Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufge-
Boc = terL-Btttyloxvcarbonylgruppe, führt:
BzI = Benzylgruppe,
Tos = p-Toluolsulfonylgruppe, Aktivität
Z = Benzyloxycarbonylgruppe, 5 ^
Su = Succinimidgruppe,
Aoc = terL-AmyloxycHTbonylgruppe, Peptid A —37
Np = p-Nitrophenylgruppe. Peptid B —35
Bei den obengenannten Verfahren brauchen nicht io
unbedingt die in den vorausgegangenen Formeiglei- Beispiel 1
chungen angewendeten Schutzgruppen augewendet
werden, sondern es können auch andere bei der Her- Herstellung von Z-(pyro)Glu-Trp-Ser(Bzl)-Tyr(Bzlrtellung von Polypeptiden übliche Scbutzgruppen ange- Gly-Leu-Arg(Tos)-Pro-Gly-NH8
wendet werden. Beispielsweise kann BzI durch eine 15
tertiäre Butylgruppe, Boc durch Aoc und Su durch 348 mg BOC-TrD-SeT(BzI)-TyT(BzI)-GIy-LeU-
Np ersetzt werden. ATg(TOs)-PrO-GIy-NHj, 0,5 g ÄthylenthioglykoL, 65 mg
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Peptide auf die Skatol und 5 ml Trifluoressigsäure wurden unter Küh-LH-Konzentration im Blut wurde auf folgende Weise len und Rühren miteinander vermischt, und die Lösung auf Grund der Wirkung des extrahierten Porcin Ll i-RH ao wurde dann noch weitere 45 Minuten bei Zimmertemgemessen: peratur gerührt. Dann wurde die Trifluoressigsäure bei
(1) Verwendete Tiere vermindertem Druck abdestilliert. Das hierbei erhal
tene ölige Produkt wurde in Äther gegossen, wobei
Weibliche Ratten vom Sprage Dawhly Stamm wur- ein Niederschlag ausfiel. Der Niederschlag wurde mehr-
den befruchtet, und den Tieren wurde ein Gemisch von 25 mais mit Äther versetzt und der Äther abdekantiert.
50 mg Östradiolbenzoat (E) und 36 mg Progesteron Anschließend wurde in einem Exsikator über NaOH
(F) subkutan injiziert. Jeweils 5 Ratten wurden als getrocknet. Der Niederschlag wurde in Dimethylfor-
eine Gruppe für diesen Versuch verwendet. mamid (DMF) aufgelöst, und die erhaltene Lösung
(U) P be wurde durch Zusetzen von 0,1 ml N-Methylmorpholin
i. ; rooen ^ unter Rühren und Kühlen auf einen pH-Wert von 7
Peptid A, Peptid B und LH-RH wurden jeweils in eingestellt. Zu dieser Lösung wurden 180 mg Z-(pyro)-
einer physiologischen Salzlösung in einer Konzentra- GIu-OSu zugegeben, und die Lösung wurde drei Tage
tion von 1,0 mg/ml aufgelöst und dann im Dunkeln bei Zimmertemperatur gerührt. Durch Zusetzen von
unter Kühlung aufbewahrt. Die Lösungen wurden zur Essigsäureäthylester zu der Reaktionslösuag wurde ein
Verwendung verdünnt. 35 Niederschlag ausgefällt und dieser zweimal mit Chloro-
mu λΑ . „ form-Essigsäureäthylester umgefällt. Dabei wurden
UiiJ Messung vor. LH 345 mg (gg^yj des gewunschten Produkts mit einem
Eine doppelte Antikörper-Radioimmunprobe wurde Schmelzpunkt von 141,5 bis 146,00C erhalten,
für die Messung der Konzentration des LH in dem
Serum angewandt. Hierzu wurde Rat-RIA-Kit, her- 40
gestellt vom National Institute of Arthritis & Metabo- Beispiel 2
lic Diseases (NIAMD), gemäß dem Verfahren von
Parlowetal angewendet (Abstract, the 51st Mee- Herstellung von
ting of Endocrine Society, Page 83 [1969]). (pyro)Glu-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NHa
(IV) Verfahrensweise 4S Die Herstellung erfolgte in einem Reaktionsbehälter
Ratten, die mit Natriumhexabarbital anästhesiert für Fluorwasserstoff. 240 mg Z-(pyro)Glu-Trp-Ser-
worden waren, wurde 0,1 ml der Probe durch die (BzI)-TyT(BzI)-GIy-LeU-ATg(ToS)-PrO-GIy-NH2, 33mg
Oberschenkelvene injiziert. Nach 10 Minuten wurde Tyrptophan, 20 mg Skatol und 0,5 ml Anisol wurden
Blut von der abdominalen Hauptarterie abgenommen 50 miteinander vermischt. Zu dem Gemisch wurden 5 ml
und auf die Konzentration von LH untersucht. Fluorwasserstoff unter Kühlen und Rühren im Ver-
Die Wirkung des jeweiligen Peptids wurde gemäß lauf von 70 Minuten bei 0°C zugegeben. Anschließend
der folgenden Gleichung berechnet: wurde der Fluorwasserstoff bei O0C abdestilliert.
Der verbleibende Rückstand wurde in einem Exsikator
Aktivität, °/ = Ca-Cv ^ 55 üDer NaOH getrocknet und in Wasser aufgelöst. An-
° Clb-rh — Cv schließend wurde die Lösung mit Äther gewaschen und
in eine mit Dowex®-1 χ 2-Ionenaustauschharz (AcO")
Ca — Konzentration von LH in dem Serum der beschickte Kolonne eingefüllt und mit Wasser eluiert.
Ratte, welcher 100 ng/Ratte Peptid A Das Eluat wurde lyophilisiert, wobei ein Pulver erhal- oder Peptid B verabreicht worden war 6o ten wurde. Das Pulver wurde in eine mit Sephadex®- (ng = 0,001 g). G-25 gefüllte Kolonne eingebracht und mit 0,2 n»Essig-
v ♦ .· j τ u · -ι ο λ säure eluiert. Die Hauptfraktionen wurden aufgefangen
= Konzentration des LH m dem Serum der und lyophilisiert) wo&{ 129 mg an gewünschtem ProRatte welcher 100 ng/Ratte LH-RH ver- dukt J^n w;rden Bei der Bpapierchromatographiaoreiciu worden war. 6s schen und elektrophoretischen Untersuchung des Pro-
= Konzentration von LH in dem Serum der dukts wurde jeweils ein einziger Fleck erhalten, dessen Ratte, welcher eine physiologische Salz- NinhiJrin-Reaktion negativ und dessen Pauri-Reaklösung verabreicht worden war tion positiv waren.
Beispiel 3
Herstellung von Boc-Ala-Trp-Ser(Bzl)-Tyr(Bzl)-Gly-Leu-ArgCros)-Pro-Gly-NlI8
Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden 510 mg Boc-Trp-Ser(bzl)-Tyr(Bzl)-Gly-Leu-Arg(Tos)-Pro-Gly-NH2, 0,1 ml Äthylenthioglykol (HSCH2CH1OH). 96 mg Skatol, 3 ml Trifluoressigsäure und 150 mg Boc-Ala-OSu miteinander umgesetzt Dabei wurden 430 mg (78,6%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 152,0 bis 155,5° C (Zers.) erhalten.
Analyse, berechnet auf C49H68O12Ni4-2 CH3COOH-4H4OO:
Berechnet,... C 51,44, H 6,84, N 15,85;
gefunden, ... C51,33, H6,87, N 16,30.
Aminosäureanalyse (6 n-HCl, 10S0C, 48 Stunden). GIu 1,09; TrpO,66; SerO,84; TyrO,99; GIy 2,04;
Leu 1,00; Arg 0,95; Pro 1,01.
Beispiel 4
Herstellung von Z-(pyro)Glu-Ala-Trp-Ser(Bzl)-Tyr(Bzl)-Gly-Leu-Arg(Tos)-Pro-Gly-NH2
Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden 400 mg Boc-Ala-Trp-Ser(Bzl)-Tyr(Bzl)-Gly-Leu-Arg(Tos)-Pro-Gly-NH2,0,1 ml Äthylenthioglykol, 70 mg Skatol, 3 ml Trifluoressigsäure und 194 mg Z-(pyro)Glu-OSu miteinander umgesetzt. Dabei wurden 335 mg (76,3%) an gewünschtem Produkt mit einem Schmelzpunkt von 182,5 bis 187,00C (Zers.) erhalten.
Beispiel 5
Herstellung von (pyro)Glu-Ala-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NHsi
Die Umsetzung wurde in einem Reaktionsbehälter für Fluorwasserstoff ausgeführt. 250 mg Z-(pyro)Glu-Ala-Trp-Ser(Bzl)-Tyr(Bzl)-Gly-Leu-Arg(Tos)-Pro-Gly-NH4, 33 mg Tryptophan, 20 mg Skatol und 0,5 ml Anisol wurden miteinander vermischt. Zu dem Gemisch
ίο wurden 5 ml Fluorwasserstoff unter Kühlen und Rühren bei 0°C im Verlauf von 80 Minuten zugegeben. Anschließend wurde der Fluorwasserstoff bei 00C abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in einem Exsikator über NaOH getrocknet und anschließend 5 in Wasser aufgelöst. Anschließend wurde die Lösung mit Äther gewaschen und dann in eine mit Dowex®- 1 χ 2-(AcO-)-Ionenaustauschharz beschickte Kolonne eingebracht und mit Wasser eluiert. Das Eluat wurde lyophilisiert, wobei ein Pulver erhalten wurde. Das
ao Pulver wurde in eine mit Sephadex®-G-25 beschickte Kolonne eingebracht und mit 0,2 η-Essigsäure eluiert. Die Hauptfraktionen wurden aufgefangen und lyophilisiert, wobei 103 mg des gewünschten Produkts erhalten wurden. Bei der papierchromatographischen und
as elektrophoretischen Untersuchung des Produkts wurde jeweils ein einziger Fleck erhalten, dessen Ninhidrin-Reaktion negativ und dessen Pauri-Reaktion positiv waren.
Analyse, berechnet auf C62H13Oj3N15-2CH3COH-5H2O:
Berechnet ... C 50,70, H 6,91, N 15,84;
gefunden ... C 50,47, H 6,76. N 16,19.
Aminosäureanalyse (6 n-HCl, 105"C, 48 Stunden).
GIu 1,13; AIa 1,03; SerO,84; Tyrl.Ol; GIy 2,04; Leu 1,00; Arg 0,96; Pro 1,07.

Claims (2)

10 Patentansprüche:
1. Verbindung der Formel
(pyro)Glu-Y-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NHs
in welcher Y die Bedeutung von Trp-Ser-Tyr oder Ala-Trp-Ser-Tyr besitzt.
2. Verfahren zum Herstellen von Peptiden der folgenden allgemeinen Formel
(pyro)Glu-Y-Leu-Arg-Pro-GIy-NHs
in welcher Y die Bedeutung von Trp-Ser-Tyr oder Ala-Trp-Ser-Tyr besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen reaktionsfähigen Ester der Pyroglutaminsäure, der mit einer Schutzgruppe versehen ist, mit Y-GIy-Leu-Arg-Pro-Gly-NHS umsetzt, welches die gleichen Schutzgruppen aufweist, und die Schutzgruppen der so erhaltenen Verbindung anschließend ao durch Umsetzen mit Fluorwasserstoff entfernt.
Die erSadungsgemäßen Peptide bewirken eine der Konzentration des Luteimsierungs-UR und können zur Behandlung von vergesundheitlichen Störungen beim Menschen wie Endometriosis, klimaterischen Störungen u dgl' oder zur Empfängnisverhütung angewendet
DE19732348221 1972-09-26 1973-09-25 Peptide, die eine regelung der sexualhormonkonzentration im blut bewirken, und verfahren zu deren herstellung Expired DE2348221C3 (de)

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