DE2342930A1 - Neue nucleoside - Google Patents

Neue nucleoside

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DE2342930A1
DE2342930A1 DE19732342930 DE2342930A DE2342930A1 DE 2342930 A1 DE2342930 A1 DE 2342930A1 DE 19732342930 DE19732342930 DE 19732342930 DE 2342930 A DE2342930 A DE 2342930A DE 2342930 A1 DE2342930 A1 DE 2342930A1
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anhydro
fluorocytosine
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arabinofuranosyl
hydrobromide
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Max Hoffer
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

fr. Jn(U. von der Waft 2 3. Aug. 1973
f ATENTANWXUi "JU
RAN
F. Hoffmann-La Rpche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Neue Nucleoside
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Nucleoside, nämlich neue Hydrohalogenide von 2,2'-Anhydro-l-ß-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosin (2,2'-Anhydro-ararFC) und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung· sind nützlich als oral oder parenteral aktive anti-leukämische, immuno-repressive .oder anti-neoplastische Agenzien oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen Säureadditionssalzen der oben genannten Base.
Das Verfahren zur Herstellung des neuen 2,2'-Anhydrol-ß-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosin-hydrofluorids, -hydrochloride oder -hydrobromids ist dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Fluorcytidin mit dem Vilsmeier-Haack-Reagens aus N,N'-Dimethylformamid und einem Säurefluoridj-chlorid oder
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-bromid zur Umsetzung bringt, wobei dieses Reagens in einer Konzentration von ungefähr j5 bis ungefähr 6 Mol pro Mol 5—Fluorcyti — din eingesetzt wird, und dass mal nach der Umsetzung Wasser oder einen C1-C7. - Alkanol in einer solchen Menge zusetzt, die die zur Zersetzung des überschüssigen Vilsmeier-Haack-Reagens benötigte Menge nur unwesentlich, übersteigt, wobei das genannte 2,2'-Anhydro-l-ß-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosinhydrofluorid, -hydrochlorid oder -hydrobromid aus dem Reaktionsgemisch in kristalliner Form anfällt.
Es wurde gefunden, dass die neuen Hydrohalogenide von 2,2f-Anhydro-ara-FC, wie oben gesagt, in kristalliner Form direkt aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden können, wenn dieses mit einer spezifischen Menge Wasser oder einem C,-C7-Alkanol behandelt wird. Der auf diese Weise durchgeführte Prozess ist extrem leistungsfähig und ökonomisch.
Wie gesagt, sind die betroffenen Hydrohalogenide das Hydrofluorid, Hydrochlorid und das Hydrobromid. Das bevorzugte Hydrohalogenid ist das Hydrochlorid. Unter dem Begriff C1-C7 - Alkanol werden verzweigte und geradkettige Alkanole mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methanol, Aethanol, n-Propanol, Isopropanol, t-Butanol, n-Hexanol und andere verstanden. Die bevorzugten Alkanole weisen 1-4 Kohlenstoffatome auf. Speziell bevorzugt ist Methanol.
Die neuen Hydrohalogenide von 2,2'-Anhydro-ara-FC werd »n wie gesagt ausgehend von 5-Fluorcytidin mittels des Vilsmeier-Haack· Reagens gewonnen. Diese Reagenzien werden erhalten, wenn man N,N'-Dimethylformamid mit einem entsprechenden Säurehalogenid versetzt. Geeignete Säurehalogenide sind beispielsweise Thionylbromid, Thionylfluorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid und Phosphoroxyfluorid. Die Details für die Herstellung des Vilsmeier-Haack-Reagens können
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Kikugawa et al., J. Org. Chem. j£L, 284-288 (1972) entnommen werden.
Die oben besprochene Reaktion wird zweckmässigerweise in einem Temperaturbereich von ungefähr -10° bis ungefähr 80°C durchgeführt, speziell bevorzugt ist der Bereich von ungefähr 10-40°C. GewUnschtenfalls können Lösungsmittel zum Reaktionsgemisch zugegeben werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise ein Ueberschuss von N,N'-Dimethy!formamid, Ketone, wie z.B. Methyl-äthyl-keton, Nitrile, wie Acetonitril, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Ester, wie Aethylacetat, etc. Lösungsmittel,die andererseits mit dem Vilsmeier-Haack-Reagens reagieren, wie beispielsweise Wasser und Alkohole, sollten nicht Verwendung finden.
Es ist offensichtlich, dass die Wahl des Säurehaiogenids die Art des 2,2'-Anhydro-ara-FC-hydrohalogenides bestimmt. So entsteht beispielsweise bei der Verwendung von Phosphoroxychlorid das 2,2f-Anhydro-ara-PC-hydrochlorid.
Das Vilsmeier-Haack-Reagens wird in einer Menge von ungefähr 3 Mol bis ungefähr 6 Mol pro Mol 5-Fluorcytidin eingesetzt. Es ist wesentlich, dass diese Mengen eingehalten werden, damit das anfallende Hydrohalogenid aus dem Reaktionsgemisch in kristalliner Form gewonnen werden kann.
Nach Beendigung der Zugabe der Reagenzien wird das Reaktionsgemisch zweckmässigerweise während 1 bis 72 Stunden bei Temperaturen im Bereich von ungefähr 15-3O0C stehen gelassen. Nach dieser Zeit kann im Reaktionsgemisch ein Zwischenprodukt (U.V.-Absorptionsmaximum 325 nm) nachgewiesen werden.
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Es iblgt Zugabe von 20-100 ml Wasser prc Aqulvalentgewicht des verwendeten Säurehaiogenids (welche Menge genügt,um das oben angesprochene Zwischenprodukt in das Endprodukt überzuführen und den Ueberschuss Vilsmeier-Haack-Reagens zu zerstören), wobei durch Kühlung gesorgt wird,dass die Temperatur im Reaktionsgemisch nicht über ungefähr 40° ansteigt.Es erfolgt so die Kristallisation des 2,2'-Anhydro-ara-FC-hydrohalogenids. Auf analoge Weise kann diese Kristallisation aber auch durch Zugabe von 60-500 ml eines C, -CU-Alkanols pro Aequivalentgewicht des verwendeten Säurehaiogenids bewerkstelligt werden.
Durch an sich bekannte Ionenaustauscher-Praktiken können die oben beschriebenen 2,2l-Anhydro-ara-FC-hydrohalogenide in das entsprechende Formiat und andere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze übergeführt werden. Das Hydrohalogenid kann beispielsweise in einem Ueberschuss Wasser aufgelöst werden und anschliessend an einer Ionenaustausoher-Kolonne,wie z.B. Dowex 50 W in der sauren Form chromatographiert werden, wobei mit ~*>% wässriger Ameisensäure eluiert wird.
Die 2,2'-Anhydro-ara-PC-hydrohalogenide der vorliegenden Erfindung sind von therapeutischer Nützlichkeit, nämlich als orale oder parenterale aktive antl-leukämische, immunorepressive oder anti-neoplastische Agenzien. Die täglich verabreichte Dosis an solchen Verbindungen kann beispielsweise in einem Bereich von ungefähr 500-2000 mg liegen, auf einmal oder in mehreren . Dosen verabreicht. Bei parenteraler Verabreichung kann die Dosis in einem Bereich von ungefähr 2OO-I5OO mg liegen, wobei diese Verabreichung zweckmässigerweise in mehrere Dosen aufgeteilt wird. Selbstverständlich hängt die tatsächlich verabreichte Menge stark von den jeweils vorherrschenden Umständen ab.
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Die 2,2'-Anhydro-ara-FC-hydrohalogenide der vorliegenden Erfindung können als Heilmittel, z.B. in Form konventioneller pharmazeutischer Präparate,Verwendung finden, beispielsweise können sie in Mischung mit einem für die parenterale oder enterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, inerten Trägermaterial Verwendung finden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die chemotherapeutische Aktivität des 2,2f-Anhydro-ara-FC als Formiat konnte nachgewiesen werden durch seine Fähigkeit, die Ueberlebenszeit von Mäusen,infiziert mit transplantierter Leukämie, zu verlängern, wobei die Technik von Burchenal et al., Cancer 2} II3-II8 (19^9),angewendet wurde. Bei den genannten Tests verlängerten tägliche Dosen von 2OO-5OO mg/kg 2,2'-Anhydro-ara-FC die Ueberlebenszeit der mit Leukämie L1210, sowie der Mercaptopurin-resistenten Variante L1210/6-MP infizierten Mäusen auf signifikante Weise.Bei
Verwendung vergleichbarer täglicher Mengen war 2,2'-Anhydro-ara-PC aktiver als ara-C, ara-FC, Anhydro-ara-C oder ara-FU. Darüber hinaus konnte durch Verabreichung einer einzigen intraperitonealen oder oralen Dosis von 2,2'-Anhydro-ara-FC (1,500 mg/kg) 24 bis 48 Stunden nach der Inokulation mit leukämischen Zellen Aktivität nachgewiesen werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1
13 g 5-Fluorcytidin werden in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter Rühren aufgelöst. Man gibt 100 ml Acetonitril zu und kühlt mittels Eiswasser. Bei Temperaturen unterhalb 40° werden 50 g Phosphoroxychlorid tropfenweise in die gerührte und gekühlte Lösung während 10-15 Minuten eingetropft. Sobald die Temperatur nicht mehr ansteigt, wird das Eiswasserbad entfernt und das Reaktionsgemisch bei 20-30° während 6 Stunden stehen gelassen. Man kühlt hierauf wieder ab und gibt 25 ml Wasser unter Rühren und unterhalb 40° zu. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion lässt man 24 Stunden bei 20-30° stehen und saugt nach dieser Zeit die gebildeten Kristalle ab ; man wäscht sie mit 100 ml Aceton und hierauf mit 10 ml Methanol und 20 ml Aether. Die Ausbeute beträgt 8 g (58$) 2,2'-Anhydro-lß-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosin-hydrochlorid. Das Produkt wird aus 40 ml Wasser umkristallisiert. Das Produkt verkohlt oberhalb 210° ohne
spezifischen Schmelzpunkt. . [a]^5 = -35. J>J>°, 1% in 0.1 HCl, U.V.;
2 Maxima bei 231 und 258 nm, Sattel bei 246 nm.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 5-Pluorcytidin kanr. wie folgt erhalten werden:
117 g l-0-Acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-D-ribose werden in 800ml Methylenchlorid und 50 ml absolutem Aether aufgelöst. Unter Kühlen mit einer KUhlmischung und unter Feuchtigkeitsausschluss wird in das Reaktionsgemisch HCl-Gas eingeleitet, dies bei -5 bis +5° während einer Dauer von ungefähr 2 Stunden» mittels Dünnschichtchromatographie wird der Ablauf der Reaktion verfolgt. Die Lösung wird im Vakuum auf dem heissen Wasserbad eingedampft. Der zurückbleibende Sirup wird in 100 ml Toluol aufgelöst und das Toluol wiederum im Vakuum abgedampft. Dieses Verfahren wird mittels je 100 ml Toluol
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wiederholt, bis der Rückstand im wesentlichen frei von Säure ist.
Gleichzeitig wird ein 6-Liter Dreihalskolben, der mit Heizmantel, mechanischem Rührwerk und Kühler versehen ist, mit 4 Liter Acetonitril, 28 g Fluorcytosin und 112 g Mercuricyanid beschickt. Das Reaktionsgemisch wird in der Kapelle unter Rühren erhitzt und 750-1000 ml des Lösungsmittels während 2-3 Stunden abdestilliert. Das 2,3*5-tri-0-Benzoyl-D-ribofuranosyl-chlorid, dessen Herstellung oben beschrieben ist,wirdnunin 200 ml Acetonitril gelöst und zu der gerührten, warmen Lösung innert 20-30 Minuten zugegeben. Die Lösung wird sofort klar; man lässt über Nacht abkühlen. Alsdann werden ungefähr 2 Liter des Lösungsmittels unter Rühren abgedampft und der Rückstand im Vakuum auf dem Wasserbad zu einer semi-kristallinen Masse eingedickt. Man schlämmt mit 800 ml Methylenchlorid auf, filtriert ungelöstes Material (offensichtlich ein Mercurichlorid -Mercuricyanid-Komplex) ab und wäscht mit 200 ml Methylenchlorid. Das Piltrat wird mit einem Liter einer 15$ wässiiben Kaliumjodidlösung während I5-3O Minuten gerührt und wiederum filtriert; auf diese Weise erfolgt klare Schichtentrennung. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt.Es folgt Waschen mit 200 ml einer 15$ wässrigen Kaliumjodidlösung,hierauf mit 100 ml einer 15#wässrigen Kaliumjodidlösung und schliesslich mit 500 ml Wasser. Schliesslich wird Über 50 g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Piltrat wird unter Rühren in 2 Liter heisses Toluol getropft, wobei Methylenchlorid abdestilliert wird, zusammen mit etwas Toluol, welch letzteres wiederum durch neues Toluol ersetzt wird. Das Produkt kristallisiert, zuerst gelatinös , hierauf kristallin. Zwecks rascherer Kristallisation kann die Lösung gegebenenfalls angeimpft werden. Man lässt abkühlen, filtriert und wäscht den Filter mit 100 ml Aethanol und hierauf mit 100 ml Aether. Der Niederschlag wird bei 90-100° bis zu konstantem Gewicht getrocknet, worauf 76.9 g (58.5$ Ausbeute)
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O-Tribenzoyl-5-fluorcytidin vom Schmelzpunkt 202-204° resultieren. 150 g dieses Materials werden mit 1,5 1 Methanol unter Rühren suspendiert und hierauf 25 ml einer 1 bis 1,5 normalen Bariummethylatlosung zugegeben. Innert 30-60 Minuten geht der Niederschlag in Lösung, worauf man noch 12 Stunden stehen lässt. Die Bariummethylatlosung wird exakt neutralisiert unter Zuhilfenahme von 1 normaler Schwefelsäure, wobei dieselbe Menge Schwefelsäure zugegeben wird, die zur Titration von 25 ml der verwendeten Bariummethylatlosung benötigt werden. Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand vom Methylbenzoat durch mehrmaliges Auswaschen mittels Aethylacetat befreit und hierauf in 3OO-5OO ml Wasser gelöst. Ueber Cellit und Aktivkohle- wird von dem fein suspendierten Bariumsulfat abgetrennt und hierauf das Piltrat zur Sirupkonsistenz eingedampft; nach Aufschlämmen mit 2-Propanol kristallisiert das 5-Fluorcytidin; Ausbeute 56.5 g (82$)^Schmelzpunkt 193-195°.
Beispiel 2
5 g 2,2'-Anhydro-l-ß-b-arabinofuranosyl-5-fluorcytosinhydrochlorid werden in 300 ml Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe von Pyridin auf ein pH-Wert von 6 gebracht. Man chromatographiert die Lösung an einer Dowex 50 W -Kolonne (Η-Form)^ wäscht mit 200 ml destilliertem Wasser und eluiert das adsorptierte Produkt mittels 500 ml 3/6-iger wässriger Ameisensäure. Man bringt das Eluat mittels Pyridin auf einen pH-Wert, von 3. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand aus Methanol-Kther. kristallisiert, wobei das 2,2l-Anhydro-l-ß-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosin-formiat anfällt.
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Beispiel 3
Eine Lösung von 13 g 5-Fluorcytosin in 100 ml N,N'-Dimethylformamid wird auf 0° abgekühlt und hierauf 30 ml Phosphoroxychlorid zugetropft, wobei darauf geachtet wird, dass die Temperatur nicht über 40° ansteigt. Nach 2 stündigem Stehen werden unter Rühren 40 ml Methanol zugegeben, wobei eine intensive Bildung von Methylchlorid beobachtet wird. Das zugleich beobachtete Ansteigen der Temperatur auf 50° macht Kühlung erforderlich. Man lässt die Lösung abkühlen, worauf das 2,2'-Anhydro-l-ß-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosinhydrochlorid kristallisiert. Nach 3 bis 5 Stunden wird dieses filtriert. Man gewinnt 4 g Produkt; Das U.V. Spektrum weist 2 Maxima bei 226 und 268 nm und einen Sattel bei 224 nm auf.
Beispiel 4
Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
2,2'-Anhydro-l-ß-D-arabinofuranosyl-5-fluorocytosin-hydrochlorid
Lactose, U.S.P.
Maisstärke, U.S.P.
Amijel BOIl
Calciumstearat
410 mg
pro Tablette mg
100 mg
202 mg
80 mg
20 mp;
8
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Beispiel 5
Es werden in Üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
2,2'-Anhydro-l-ß-D-arabinofuranosyl-5-fluorocytosin-hydrochlorid
Maisstärke
Lactose
Gelatine
Talk
Magnesiumstearat
650 mg
Beispiel 6
Die hergestellten Tabletten können auch die folgende Zusammensetzung aufweisen:
pro Tablette mg
500 mg
30 mg
88 mg
12 mg
15
5
2,2'-Anhydro-l-ß-D-arabinofuranosyl-5-fluorocytosin-hydrochlorid
Dicalciumphosphat —dihydrat, ungemahlen Maisstärke
PD&C Yellow φ 5 -Aluminum Lake 25% Durkee II7
Calciumstearat
585 mg
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pro Tablette mg
250 mg
235 mg
70 mg
2 mg
25 mp;
3
Beispiel 7
Es werden in üblicher Weise Kapseln folgender Zusammensetzung hergestellt:
Beispiel 8 pro Kapsel
2,2!-Anhydro-l-ß-D-arabinofuranosyl-
5-fluorocytosin- hydrochlor id		 250 mg
Lactose 60 mg
Maisstärke 35 mg
Magne s i ums t e ar at 5 mg
350 mg
Es wird in üblicher Weise eine parenterale Formulierung hergestellt, die die folgende Zusammensetzung aufweist:
. pro ml (Ampulle)
2i2f-Anhydro-l-ß-D-arabinofuranosyl-
5-fluorocytosin-hydrochlorid 25 mg
Methyl Paraben, U.S.P. 1.8 mg
Propyl Paraben, U.S.P. 0.2 mg
HCl q.s. pH 4.5
Wasser zu Injektionszwecken q.s. ad 1 ml
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Claims (9)

  1. Patentansprüche
    l\ Verfahren zur Herstellung von 2,2'-Anhydro-l-ß-D-arabinoxuranosyl-5-fluorcytosin-hydrofluorid, -hydrochlorid oder-hydrobromid, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Fluorcytidin mit dem Vilsmeier-Haack-Reagens aus N,N'-Dimethylformamid und einem Säurefluorid , -chlorid oder -bromid umsetzt, wobei dieses Reagens in einer Konzentration von ungefähr 3 bis ungefähr 6 Mol pro Mol 5-Fluorcytidin eingesetzt wird und hierauf zum Reaktionsgemisch Wasser oder ein C,-C7 -Alkanol in einer Menge, die die zur Zersetzung des überschüssigen Vilsmeier-Haack Reagens benötigte Menge nicht wesentlich übersteigt ; zusetzt, wobei 2,2'-Anhydro-l-ß-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosin-hydrofluorid, -hydrochlorid oder-hydrobromid in kristalliner Form aus dem Reaktionsgemisch anfallen.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur ungefähr -10° bis ungefähr +800C beträgt.
  3. 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsgemisch vor der Zugabe des Wassers oder des C,-C7 -Alkanols 1-72 Stunden bei einer Temperatur von 15-30° stehen gelassen wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3* dadurch gekennzeichnet, dass das Vilsmeier-Haack Reagens aus Phosphoroxychlorid und N,N'-Dimethylformamid hergestellt wird.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass pro Äquivalent des eingesetzten Fluorids, Chlorids oder
    Bromids 20-100 ml Wasser verwendet werden.
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  6. 6. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit anti-leukämischen, inimunorepressiven oder anti-neoplastischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,2'-Anhydro-l-ß-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosin-hydrofluorid,-hydrochlorid oder - hydrobromid als wirksame Bestandteile mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerteji, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.
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  7. 7. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2,2f-Anhydro-l-ß-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosin-hydrdfluorid, -hydrochlorid oder - hydrobromid und einen Träger.
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  8. 8. 2,2'-Anhydro-l-ß-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosinhydrofluorid, -hydrochlorid und -hydrobromid.
  9. 9. 2,2f-Anhydro-l-ß-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosinhydrochlorid.
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