NO139298B - Fremgangsmaate ved fremstilling av 2,2`-anhydro-1-beta-arabino-furanosyl-5-fluor-cytosin (2,2`-anhydro-ara-fc) - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av 2,2`-anhydro-1-beta-arabino-furanosyl-5-fluor-cytosin (2,2`-anhydro-ara-fc) Download PDFInfo
- Publication number
- NO139298B NO139298B NO3465/73A NO346573A NO139298B NO 139298 B NO139298 B NO 139298B NO 3465/73 A NO3465/73 A NO 3465/73A NO 346573 A NO346573 A NO 346573A NO 139298 B NO139298 B NO 139298B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- anhydro
- ara
- furanosyl
- arabino
- vilsmeier
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- STRZQWQNZQMHQR-UAKXSSHOSA-N 5-fluorocytidine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 STRZQWQNZQMHQR-UAKXSSHOSA-N 0.000 claims description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Substances Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 hydrogen halides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKMFQOHBDVEBC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3-buten-1-ol Chemical compound OCCC(Br)=C RTKMFQOHBDVEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STRZQWQNZQMHQR-MNCSTQPFSA-N 4-amino-1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-fluoropyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 STRZQWQNZQMHQR-MNCSTQPFSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001342522 Vampyrum spectrum Species 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- RNPJWTDNQMCUHP-YRNFEDNZSA-N [(2r,3r,4r)-3,4-dibenzoyloxy-5-chlorooxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C([C@H]1OC([C@@H]([C@@H]1OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)Cl)OC(=O)C1=CC=CC=C1 RNPJWTDNQMCUHP-YRNFEDNZSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N ancitabine hydrochloride Chemical compound Cl.N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229940075610 mercuric cyanide Drugs 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFUQCRZBKUBHQT-UHFFFAOYSA-N phosphoryl fluoride Chemical compound FP(F)(F)=O FFUQCRZBKUBHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSJNBGSOIVSBBR-UHFFFAOYSA-N thionyl fluoride Chemical compound FS(F)=O LSJNBGSOIVSBBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Nærværende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremsti-
ling av nye nucleosider, nemlig nye hydrogenhaloqenider av 2,2<1->anhydro-l-3-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosin (2,2'-anhydro-ara-FC).
De nye forbindelser ifølge nærværende oppfinnelse er nyttige
som oralt eller parenteralt aktive anti-leukaemiske, immuno-repressive eller anti-neoplastiske midler eller som mellom-produkter for fremstilling av andre syreaddisjonssalter av foran nevnte base.
Fremgangsmåten for fremstilling av det nye 2,2<1->anhydro-1-3-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosin-hydroqenfluroid, -hydrogenklorid eller -hydroqenbromid er karakterisert ved at raan omsetter 5-fluor-cytidin med omtrent 3 til 6 mol Vilsmeier-Haack-reagens (N,N'-dimetyl-formamid og et syrefluorid, -klorid eller
-bromid, fortrinnsvis fosforoksyklorid) pr. mol 5-fluorcytidin og deretter til reaksjonsblandingen gir vann eller en C-j^ - C7 alkanol i en mengde som ikke vesentlig overstiger
den nødvendige mengden for spaltning av overskuddet av Vilsmeier-Haack-reagens .
Anvendelsen av Vilsmeier-Haack-reagensen for dannelse av 2,2'-cyklocytidin-hydroklorid av cytidin er for eksempel kjent fra Tetrahedron Letters nr. 11, 867-870 (1970). Opparbeiding
av reaksjonsblandingen skjedde der på den måten at den løsning som erholdes ved tømming i vann kromatograferes på en ione-byttersøyle og etter omkrystallisasjon av det erholdte formiåt-salt (utbytte 30,4%) overføres etter ytterligere kromatografi på en ionebytter i hydrokloridet. Den foreliggende fremgangsmåten derimot er en metode der man får hydrokloridene av
2,2<1->anhydro-ara-FC i krystallinsk form rett fra reaksjonsblandingen.
Etter den fremgangsmåte som er åpenbart i US patent 3.462.850
kan 2,2,-anhydro-1-(Ø-D-arabinofuranosyl)-cytosin erholdes fra det i sukkerandelén av acylerte 1-(3-D-arabinofuranosyl)-2,4-ditiouraciler ved 40 - 50 timers behandling med metanolisk ammoniakk ved 90 - 100°C, hvorved den ønskede anhydrofor-
bindelse må isoleres fra en blanding av forskjellige reak-sjonsnrodukter. 7. dette US patent mangler dog et utfrtrelses-eksempel på at 2,2'-ahhydro-l-arabinofuranosyl-5-fluorcy-
tosin kan erholdes på denne måten med godt utbytte, og muligheten må i betraktning av drastiske reaksjonsbetinqelser og på grunn av labiliteten av såvel 2,2<1->anhydrobindingen som fluoratomet betviles.
Det er blitt funnet at de nye hydrogenhalogenider av 2,2'-anhydro-ara-FC, som foran nevnt, kan utvinnes i krystallinsk form direkte fra reaksjonsblandingen, når denne behandles med.en spesifikk mengde vann eller en C, - Cj alkanol. Den nå denne måte qjennomførte prosess er ytterst effektiv og økonomisk.
Fortrinnsvis anvendes hydrogenklorid som hydrogenhalogenid .
Under begrepet C-^ - C^-alkanol forstås foreqrenede o<q> rettkjedede alkanoler med 1-7 karbonatomer som for eksemnel metanol,
etanol, n-propanol, isopronanol, t-butanol, n-heksanol oa andre. De foretrukne alkanoler har 1-4 karbonatomer.
Særlig foretrukket er metanol.
Vilsmeier-Haack-reagens erholdes når man blander N,N'-di-' metylformamid med et tilsvarende syrehalogenid. Egnede syre-halogenider er for eksempel tionylbromid, tionylfluorid, tionyl-klorid, fosforoksyklorid, fosforoksybromid og fosforoksyfluorid. Detaljene for fremstillingen av Vilsmeier-Haack-reaqenset kan
finnes hos Kikugawa et al., J. Orq. Chem. 37, 284-288 (1972).
Den foran omtalte reaksjon gjennomføres hensiktsmessig i et temperaturområde mellom -10° oa 80°C, oq spesielt foretrukket er området fra 10 - 40°C. Hvis ønsket kan opp-løsning smiddel tilsettes reaksjonsblandingen. Egnede opplosningsmidler er for eksempel et overskudd av N,N<1->dimetylformamid, ketoner, som f.eks. metyl-etyl-keton, nitriler, som acetonitril, halogenerte hydrokarboner som kloroform, estere som etylacetat, etc. Opplosningsmidler som på den annen side reagerer med Vilsmeier-Haack-reagensen, som f.eks. vann og alkoholer, bør ikke anvendes.
Det er klart at valget av syrehalogenid bestemmer arten av 2, 2 1 -anhydro-ara-FC-hydrohalogenidet. således oppstår f.ek.3. ved anvendelsen av fosforoksykloridet 2,2<1->anhydro-ara-FC-hydrogenkloridet.
Vilsmeier-Haack-reagensen anvendes i en mengde på 3 mol til 6?mol pr. mol 5-fluorcytidin. Det er vesentli<q> at disse mengder opprettholdes for at det utfallende hydroaenhalogenid kai utvinnes av reaksjonsblandingen i krystallinsk form.
Etter avslutning av tilsetningen av reagensene får reaksjonsblandingen hensiktsmessig henstå i 1 til 72 timer ved temperaturer i området fra 15 til 30°C. Etter denne tid kan et mellomprodukt (U.V.-absorpsjonsmaksimum 325 nm) påvises.
Tilsetning av 20-100 ml vann pr. ekvivalentvekt av det anvendte syrehalogenid folger (hvilken mengde er tilstrekkelig til å overfore det foran nevnte mellomprodukt til sluttproduktet og til å odelegge overskuddet av Vilsmeier-Haack-reagensen), hvorunder det sorges for ved avkjoling at temperaturen i reaksjonsblandingen ikke overstiger 4e°C. Derpå folger krystallisasjon av 2,2'-anhydro-ara-FC-hydrogenhalogénidet. På analog måte kan denne krystallisasjon også utfores ved tilsetning av 60-500 ml av en C^-C^-alkanol pr. ekvivalentvekt av det anvendte syrehalogenid.
Den kjemoterapeutiske aktivitet av 2,2<1->anhydro-ara-FC som for-miat kunne påvises ved dets evne til å forlenge overlevelsestiden for mus infisert med transplantert leukaemi , hvorved teknikken etter Burchenal et al.. Cancer 2j. 113-118 (1949), ble anvendt. Ved den nevnte prove forlenget daglige doser på 200-300 mg/kg 2,2<1->anhydro-ara-FC overlevelsestiden for de med leukaemi L1210, så vel som de Mercaptopurin-resistente varianter L1210/6-MP infiserte mus på signifikant måte. Ved anvendelse av sammenlignbare daglige mengder var 2,2'-anhydro-ara-FC mer aktiv enn ara-C, ara-FC, anhydro-ara-C eller ara-FU. Utover dette kunne ved administrasjon av en eneste intraperito-neal eller oral dose av 2,2<1->anhydro-ara-FC (1,500 mg/kg) 24 til 48 timer etter inokulasjon med leukaemiske celler aktivitet påvises.
I de folgende eksempler er temperaturen angitt i Celsiusgrader.
EKSEMPEL 1
13 g 5-fluorcytidin opploses i lOO ml vannfritt dimetylforma-
mid under omroring. Man tilsetter 100 ml acetonitril og avkjoler med isvann. Ved temperaturer under 40° tilsettes 50 g f osf oroksyklorid dråpevis til den omrorte og kjolte opplosning i lbpet av 10-15 min. så snart temperaturen ikke mer stiger,
fjernes is-vannbadet, og reaksjonsblandingen får henstå ved 20-30° i 6 timer. Man avkjoler derpå igjen, og tilsetter 25 ml vann under omroring og under 4o°. Etter ulopet av den eksoterme reaksjon lar man henstå i 24 timer ved 20-30°, og suger etter denne tid de dannede krystaller fra; man vasker dem med 100 ml aceton og derpå med 10 ml metanol og 20 ml eter. Utbyttet er 8 g (58%) 2,2<1->anhydro-lp-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosin-hydroklorid. Produktet omkrystalliseres fra 40 ml vann. Produktet forkuller over 210° uten spesifikt smeltepunkt.
[a]^<5> = -35.33°, 1% i 0.1 HC1, U.V.: 2 maksima ved 231 og 258
nm, sadel ved 246 nm.
Det som utgangsmateriale anvendte 5-fluorcytidin kan oppnås
som folger:
117 g l-0-acetyl-2,3,5-tri-O-benzoyl-D-ribose opploses i 800 ml metylenklorid og 50 ml absolutt eter. Under kjoling med en kuldeblanding og under utelukkelse av fuktighet innfores i reaksjonsblandingen HCl-gass, ved -5 til +5° i lopet av omtrent 2 timer, og forlopet av reaksjonen forfolges ved hjelp av tynnskiktskromatografi. Opplosningen dampes inn i vakuum på
det varme vannbad. Den gjenværende sirup loses opp i 100 ml toluen, og toluenet dampes igjen av i vakuum. Denne fremgangsmåte gjentas, hver gang med 100 ml toluen, inntil resten i det vesentlige er fri for syre.
Samtidig innfores i en 6-liters tre-halset kolbe som er forsynt med varmekappe, mekanisk roreverk og kjoler, 4 liter acetonitril, 28 g fluorcytosin og 112 g merkuri-cyanid. Reaksjonsblandingen oppvarmes i kapell under omroring og 750-1000 ml av opplosningsmiddelet avdestilleres i 2-3 timer. 2,3,5-tri-0-benzoyl-D-ribofuranosyl-kloridet, hvis fremstilling er beskrevet foran, opploses nå i 200 ml acetonitril og tilsettes til den omrorte varme opplosning i lopet av 20-30 minutter. Oppløs-ningen blir umiddelbart klar, og man lar den kjole seg av over natten. Derpå avdampes omkring 2 liter av opplosningenmiddelet under omroring og resten fortynnes i vakuum på vannbad til en semi-krystallinsk masse. Man slemmer opp med 800 ml metylenklorid, filtrerer uopplost materiale fra (åpenbart et merkuri-klorid -merkuricyanid-kompleks) og vasker med 200 ml metylenklorid. Filtratet rbres om med en liter av en 15% vandig kaliumjodidopplosning i 15-30 minutter og filtreres igjen;
på denne måte skjer en klar avskillelse til skikt. Metylen-kloridskiktet skilles fra. Derpå folger vasking med 200 ml av en 15% vandig kaliumjodidopplosning, deretter med 100 ml av en 15% vandig kaliumjodidopplosning og til slutt med 500 ml vann. Deretter torkes det over 50 g vanhfritt magnesiumsulfat. Filtratet tilsettes dråpevis under omroring til 2 liter varm toluen, hvorved metylenklorid destilleres fra, sammen med noe toluen, som til slutt igjen erstattes med nytt toluen. Produktet krystalliseres, forst gelatinost, derpå krystallinsk. Ved raskere krystallisasjon kan opplosningen eventuelt smittes.
Man kjoler av, filtrerer og vasker filteret med 100 ml etanol
og derpå med 100 ml eter. Fellingen torkes ved 90-100° inntil konstant vekt, hvorpå 76,9 g (58,5% utbytte) 0-tribenzoyl-5-fluorcytidin med smeltepunkt 202-204° resulterer. 150 g av dette materialet suspenderés med 1,5 1 metanol under omroring og derpå tilsettes 25 ml av en 1 til 1,5 normal bariummetylatopp-losning. I lopet av 30-60 minutter går fellingen i opplosning, hvoretter man lar henstå i ytterligere 12 timer. Bariummetylat-opplosningen noytraliseres noyaktig ved hjelp av 1 normal svovelsyre, hvorved den samme mengde svovelsyre tilsettes, som er nodvendig for titrering av 25 ml av den anvendte barium-metylatopplosning. Blandingen dampes inn i vakuum, resten befris for metylbenzoat ved flere gangers utvasking med etylacetat, og loses deretter i 300-500 ml vann. Over cellit og aktivt kull skillés det nå fra finsuspendert bariumsulfat,
og derpå fordampes filtratet til sirupkonsistens; etter opp-slemning med 2-propanol krystalliserer 5-fluorcytidinet>
Utbytte 56,5 g (82%), Smeltepunkt 193-195°.
EKSEMPEL 2
En opplosning av 13 g 5-fluorcytosin i 100 ml N,N'-dimetyl-formamid avkjoles til 0°, og derpå tilsettes 30 ml fosforoksyklorid dråpevis, hvorved man passer på at temperaturen ikke stiger over 40°. Etter 2 timers henstand tilsettes 40 ml metanol under omroring, hvorved en intens dannelse av metyl-klorid observeres . Den samtidig observerte stigning av temperaturen til 50° gjor kjoling nodvendig. Man lar opplosningen avkjole, hvorpå 2, 2 1 -anhydro-l-(3-D-arabinofuranosyl-5-f luorcyto-sin-hydroklorid krystalliserer. Etter 3 til 5 timar filtreres dette. Man får 4 g produkt; U.V. spekteret viser 2 maksima ved 226 og 268 nm og en sadel på 224 nm.
Claims (1)
- Fremgangsmåte ved fremstilling av 2,2'-anhydro-l-p-D-arabino-f uranosyl-5-f luorcytosin-hydrogenf luorid , -hydroqen-klorid eller -hydroqenbromid, karakterisert ved at man omsetter 5-flour-cytidin med 3 til 6 mol Vilsmeier-Haack-reagens (N,N'-dimetylformamid og et syrefluorid, -klorid eller -bromid, fortrinnsvis fosforoksyklorid) pr. mol 5-fluorcytidin, og derpå tilsette reaksjonsblandingen vann eller en C-^ -C-,-alkanol i en mengde som ikke vesentlig overstiger den nødvendige mengde for spalting av overskudd Vilsmeier-Haack-reagens.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US286491A US3899482A (en) | 1972-09-05 | 1972-09-05 | 2,2{40 -Anhydro-1-{62 D-arabinofuranosyl-5-fluorocytosine salts and process 2 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO139298B true NO139298B (no) | 1978-10-30 |
NO139298C NO139298C (no) | 1979-02-07 |
Family
ID=23098840
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO3465/73A NO139298C (no) | 1972-09-05 | 1973-09-04 | Fremgangsmaate ved fremstilling av 2,2`-anhydro-1-beta-arabino-furanosyl-5-fluor-cytosin (2,2`-anhydro-ara-fc) |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3899482A (no) |
JP (1) | JPS4966696A (no) |
AR (1) | AR199003A1 (no) |
AT (1) | AT326837B (no) |
BE (1) | BE804416A (no) |
CA (1) | CA1002944A (no) |
CH (1) | CH582713A5 (no) |
DD (1) | DD107039A5 (no) |
DE (1) | DE2342930A1 (no) |
DK (1) | DK133812B (no) |
ES (1) | ES418461A1 (no) |
FR (1) | FR2199468B1 (no) |
GB (1) | GB1389799A (no) |
HU (1) | HU170154B (no) |
IE (1) | IE38183B1 (no) |
IL (1) | IL43029A (no) |
LU (1) | LU68347A1 (no) |
NL (1) | NL159991C (no) |
NO (1) | NO139298C (no) |
PH (1) | PH11943A (no) |
PL (1) | PL89424B1 (no) |
SE (1) | SE411760B (no) |
ZA (1) | ZA735572B (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS49127996A (no) * | 1973-04-17 | 1974-12-07 | ||
US5527782A (en) * | 1990-03-13 | 1996-06-18 | Acic (Canada) Inc. | 5-halo-2,3'-O-cyclocytidines |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3463850A (en) * | 1967-01-03 | 1969-08-26 | Merck & Co Inc | Arabinofuranosyl 2-thiopyrimidines and pharmaceutical compositions thereof |
US3755296A (en) * | 1969-07-24 | 1973-08-28 | Kohjin Co | Process for preparing 1-{62 -d-arabinofuranosyl-cytosine and 2,2{40 -cyclocytidine |
US3709874A (en) * | 1970-03-19 | 1973-01-09 | Syntex Corp | 1-beta-d-arabinofuranosyl cytosine derivatives and methods of preparing |
-
1972
- 1972-09-05 US US286491A patent/US3899482A/en not_active Expired - Lifetime
-
1973
- 1973-08-14 ZA ZA735572A patent/ZA735572B/xx unknown
- 1973-08-15 CA CA178,912A patent/CA1002944A/en not_active Expired
- 1973-08-20 IL IL43029A patent/IL43029A/en unknown
- 1973-08-21 CH CH1199373A patent/CH582713A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-24 DE DE19732342930 patent/DE2342930A1/de not_active Withdrawn
- 1973-08-30 PH PH14979A patent/PH11943A/en unknown
- 1973-08-30 IE IE1528/73A patent/IE38183B1/xx unknown
- 1973-09-03 JP JP48098343A patent/JPS4966696A/ja active Pending
- 1973-09-03 DD DD173239A patent/DD107039A5/xx unknown
- 1973-09-03 SE SE7311994A patent/SE411760B/xx unknown
- 1973-09-04 NO NO3465/73A patent/NO139298C/no unknown
- 1973-09-04 GB GB4148473A patent/GB1389799A/en not_active Expired
- 1973-09-04 LU LU68347A patent/LU68347A1/xx unknown
- 1973-09-04 PL PL1973165020A patent/PL89424B1/pl unknown
- 1973-09-04 NL NL7312201.A patent/NL159991C/xx active
- 1973-09-04 BE BE135279A patent/BE804416A/xx unknown
- 1973-09-04 AT AT768373A patent/AT326837B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-09-04 ES ES418461A patent/ES418461A1/es not_active Expired
- 1973-09-04 DK DK487673AA patent/DK133812B/da unknown
- 1973-09-04 HU HUHO1611A patent/HU170154B/hu unknown
- 1973-09-05 FR FR7332029A patent/FR2199468B1/fr not_active Expired
- 1973-09-05 AR AR249920A patent/AR199003A1/es active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA735572B (en) | 1974-07-31 |
BE804416A (fr) | 1974-03-04 |
LU68347A1 (no) | 1975-05-21 |
IE38183B1 (en) | 1978-01-18 |
NO139298C (no) | 1979-02-07 |
ATA768373A (de) | 1975-03-15 |
IL43029A0 (en) | 1973-11-28 |
IL43029A (en) | 1976-05-31 |
JPS4966696A (no) | 1974-06-27 |
NL159991C (nl) | 1979-09-17 |
DK133812C (no) | 1976-12-13 |
NL159991B (nl) | 1979-04-17 |
DE2342930A1 (de) | 1974-05-09 |
NL7312201A (no) | 1974-03-07 |
SE411760B (sv) | 1980-02-04 |
AR199003A1 (es) | 1974-07-31 |
PH11943A (en) | 1978-09-15 |
IE38183L (en) | 1974-03-05 |
FR2199468A1 (no) | 1974-04-12 |
AT326837B (de) | 1975-12-29 |
DD107039A5 (no) | 1974-07-12 |
FR2199468B1 (no) | 1976-09-03 |
DK133812B (da) | 1976-07-26 |
HU170154B (no) | 1977-04-28 |
CH582713A5 (no) | 1976-12-15 |
US3899482A (en) | 1975-08-12 |
AU5944073A (en) | 1975-02-27 |
CA1002944A (en) | 1977-01-04 |
ES418461A1 (es) | 1976-04-01 |
PL89424B1 (no) | 1976-11-30 |
GB1389799A (en) | 1975-04-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3309359A (en) | N-mono-acyl-5-fluorocytosine derivatives and process | |
JP3530218B2 (ja) | ▲n4▼−アシル−5’−デオキシ−5−フルオロシチジン誘導体の新規製造法 | |
US7038038B2 (en) | Synthesis of 5-azacytidine | |
KR890003426B1 (ko) | 뉴클레오시드 및 이의 제조방법 | |
TW200927105A (en) | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT | |
HU203363B (en) | Process for producing 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
US4071680A (en) | 5'-Deoxy-5-fluoropyrimidine nucleosides | |
JPH04506661A (ja) | 抗ビールスピリミジンヌクレオシド | |
DE68922235T2 (de) | Durch Acetylen, Cyan oder Allen substituierte Aristeromycin- oder Adenosin-Derivate. | |
US3709874A (en) | 1-beta-d-arabinofuranosyl cytosine derivatives and methods of preparing | |
JP2722215B2 (ja) | 新規なアリステロマイシン/アデノシン誘導体類 | |
Uenishi et al. | Syntheses and antitumor activities of D-and L-2′-deoxy-4′-thio pyrimidine nucleosides | |
US5596093A (en) | Process for preparing halogenated 2,3-O-cyclocytidine derivatives | |
JP2001515900A (ja) | 抗ウイルス薬 | |
NO139298B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 2,2`-anhydro-1-beta-arabino-furanosyl-5-fluor-cytosin (2,2`-anhydro-ara-fc) | |
SU1240363A3 (ru) | Способ получени ( @ )-5-(2-бромвинил)уридина | |
WO1994017075A1 (en) | Diazepin derivatives and antiviral compositions | |
Lee et al. | Antitumor agents. 86. Synthesis and cytotoxicity of. alpha.-methylene-. gamma.-lactone-bearing purines | |
ZA200402626B (en) | New hydroxyalkylindolocarbazole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH08510228A (ja) | フルオロ−ヌクレオシド類の調製及びそれにおいて使用するための中間体 | |
Popsavin et al. | Synthesis of highly cytotoxic tiazofurin mimics bearing a 2, 3-anhydro function in the furanose ring | |
CS9692A3 (en) | Process for preparing 3-fluoropyrimidine nucleosides | |
Jung et al. | Novel Lewis Acid-Catalyzed Rearrangement of a Sugar-Base Hybrid to Afford an Anhydronucleoside | |
JPH06172365A (ja) | 10−チアイソアロキサジン誘導体およびその用途 | |
Maruyama et al. | Synthesis of N-arylinosines |