PL89424B1 - - Google Patents

Description

****^ Twórca wynalazku: ftkiiil becziulgliiuj Liintj Uprawniony z patentu: F. Hoffmann — La Roche und Co.

Aktiengesellschaft, Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych chlorowcowodorowych 292-anhydro-l-P-D-arabinofuranozylo-5-fluorocytozyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wyitwarzania nowych cMoax)wcowodorowe pochodnych 2,2'-ainhy- dio-l-p-Dnarabinoifujrara^ w sierocie (2,2'HainhydronairanFC). Pochodne, wytwarza¬ ne sposobem wed9?ug wynalazku, sa wykorzystywa- ne albo jako podawane doustnie lub pozajelitowo leki przeciwbialaczkowe, prizeciwnowotwoirowe lub leki podtrzymujace odpornosc organizmu, lub jalko zwiazki posrednie, sluzace do wyftyairzainia innych, kwasowych soli ajddycyjnych wspomnianego wyzej zwiazku podstawowego.

Slposób wytwairaainda pochodnych fluorowodoro¬ wych, chloirowodorowych lub bromowodorowych 2,2'nanhydiro-l-(3-Dnairaibino^^ zyr.y obejmuje reakcje 5-fluottocytydyny z odczyn¬ nikiem Vilsmeieira-Haacka zawierajacymi N,N'^dwu- metyloformamid i fluorek, chlorek lub bromek kwa¬ sowy wspomnianego reagenta w stezeniu od okolo 3 do okolo 6 unoHi inia 1 tmol 5-fluoax)cytydyny, a na¬ stepnie, dodanie wody lub nizszego alkanolu zawie¬ rajacego 1—7 aitomów wegla w czasteczce, w nie- wielkiiim nadmiarze w stosunku do ilosci potrzebnej do rozlozenia wspomnianego wyzej odczynnika Vil- smeiena-Haiacka. Z mdeszandny poreakcyjnej uzy¬ skuje sie bezposrednio krystaliczny osad pochodnej fluorowodorowej, chlorowodarowej lub bromowodo- rowej 2,2'-anhydro-l-p-D-arabinoruranozylo-5-flu- orocytofcyny.

Stwierdzono, ze mozliwe jest otrzymanie nowych, chlorowicowodoirowych soli 2,2'-annydiroHaira-FC w postaci krystalicznej, bezposrednio z mieszaniny poreakcyjnej, przez dodanie" do mieszaniny odpo¬ wiedniej (ilosci wody lub nizszego alkanolu zawie¬ rajacego 1—7 aitomów wegiLa w czasteczce. W ten sposób uzyskuje sie maksymalna wydajnosc i opla¬ calnosc procesu.

Jak podano wyzej, tymi nowymi cMorowoowodo- rowymi solami sa pochodne fluorowodorowe, chlo¬ rowodorowe i ibwMnowodorowe, przy czym prefero- waina jest pochodna dhlorowodoirowa. Termin „niz¬ szy alkanol zawierajjacy 1—7 atomów wegla w cza¬ steczce" oznacza alkanole o rozgalezionych lub pro¬ stych lancuchach skladajacych sie z jednego do sied¬ miu atomów wegla, itakie jak: metanol, etanol, nHpropanoH^ tt^propanol, t-butanol, n^heksanol i po¬ dobne. Korzystne jest cych od (jednego do czterech aitomów wegla w cza¬ steczce. Repirezenitantem itej grupy jesit metanol.

Wymienione wyzej cMorowcowodorowe sole 2,2'- HanhydircHaira-FC uzyisikuje sie na drodze (reakcji -ifluorocytyd!yny z odczynnikami Vilsmeiera- -Haacka. Odczynniki te wytwarza sie poprzez zmie¬ szanie N,N'^waimeityiloifoiiinaimidu z odpowiednim halogenkiem kwasowym, takim jak: bromek tio- nylu, fluorek tionylu, chlorek tionyliu, tlenochlorek fosforu, itienobromek fosforu i tlenofluorek fosfo- ru. Szczególy wytwarzania odczynników Vilsmeiera- -Haaoka podane sa w J. Org. Chem. 37, 284—'288 <1972).

Powyzsza reakcje przeprowadza sie z latwoscia 8942489434 3 w temperaturze, w granicach od olkolo —10°C do okolo 80°C, a korzystniej, w temperaturze w gra¬ nicach od olkolo +'10° do 40°C. W mazie potrzeby, do mieszanimy (reakcyjnej mozna dodac rozpuszczal¬ ników. Odpowiednimi do tego celu rozpuszczalni- kaimi sa, na przyklad: inaidmiiar N,N'-dwu!metylo- formaimidu, ketony organiczne, jak metyiloetyloke- ton: ^nitryle, takie jak acetoniitryl, cihloirowoowe po¬ chodne weglowodorów, takie jak chloirofoirim, estry, taklie jak octan etylu ii podobne. W trakcie reakcji nie powinno siie uzywac rozpuszczalników, które reaguja z odczynnikami WLsimeiera-Haacka, oraz woda i alkoholami.

Jest rzecza oczywista, ze wybranie odpowiedniego haik>gemku kwasowego sposród wyzej wymienionych, okresli radiaaj wytworzonego produktoi-chlorowco- wodorku 2y2'-anhydro-ara-FC. Tak wiec, uzycie, na przyklad, tlenochlorku fosforu ida w wyniku chloro- wodorek 2,2'-anhydroHaira-FC.

Odczynnika Vilsmeiera-Haacka uzywa sie w ilosci od okolo 3 moli ido olkolo 6 moli na 1 mol 5-filuoro- cytydyny. Uzycie reagentów w takich ilosciach waz¬ ne jest ize wzgledu na powodzenie dalszego etapu reakcji, jakim jest wydzielenie z miesizaniiny pore¬ akcyjnej, w postaci krystalicznej, wytworzonej soli chlotrowoowodioirowej. Po dodaniu reagentów, mie¬ szanine pozostawia sie w ciagu od 1 godziny do 72 godzin, w temperaturze w granicach od 15°C do 30°C. W tym okresie mozna zaobserwowac w mieszaninie reakcyjnej zwiazek posredni, posia¬ dajacy maksimum widma absorpcyjnego w ultrafio¬ lecie przy 325 nm.

Dodanie wody w ilosci od 20 do 100 ml na 1 rów¬ nowaznik wagowy uzytego halogenku kwasowego (ilosc ta wystarcza do 'przeksztalcenia wspomnia¬ nego wyzej zwiazku posredniego oraiz rozlozenia nadmiaru odczynnika Vittsmeiera-Haacka), wraz z chlodzeniem mieszaniny w celu niedopuszczenia do wzrostu temperatury powyzej okolo 40°C, po¬ woduje krystalizacje chlorowodorku 2,2'^anhydro- -ara-FC z mieszaniny. W podoibny sposób mozna prowadzic Ikrystalizacje innego pozadanego produk¬ tu, dodajac do mieszaniny reakcyjnej na 1 równo¬ waznik wagowy halogenku kwasowego od 60 do 500 ml nizszego alkanoiu 'zawierajacego 1—7 ato¬ mów wegla w czasteczce.

Wytworzone wedlug powyzszego sposobu chlorow- cowodoTki 2,2'-anhydro-ara-FC mozna laitwo prze¬ prowadzic w odpowiednie mrówczany lub inne, do¬ puszczalnie z .[farmaceutycznego punktu widzenia, kwasowe isole addycyjne, ina drodze doibrze znanej w ichemii reakcji wymiany jonowej. Na przyklad, sól chlorowcowadoirowa mozna rozpuscic w nad¬ miarze wody i przepuscic przez kolumne wypel¬ niona wymieniaczem jonowym, tak jak zywica Do- wex 50 W, typ wodorowy, eluujac 3% roztworem wodnym kwasu mrówkowego.

Wytworzone 'zgodnie z niniejiSzym sposobem po¬ chodne chlorowicowodorowe, 2,2/-anhydro-ara-FC, maja zastosowanie w lecznictwie jako doustnie lub pozajelitowe podawane aktywne leki pnzeciwbia- laczkowe, przeoiwnowotwoirowe lub leki utrzymu¬ jace odpornosc organizmu. Odpowiednio podzielona dzienna dawka zwiazków wedlug niniejiszego wy¬ nalazku wynosi, przy podawaniu dousitnym, od oko- 4 lo 500 do '2000 mg. Przy podawaniu poaald podzielone, dzienne dawki zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku wynosza od okolo 200 do 1500 mg. Oczywiscie, wielkosc dawki okresla osoba podajaca leki w zaleznosci od cech psycho¬ fizycznych'i stanu zdrowia pacjenta, oraz wymagan zwiazanych z leczeniem.

Pochodne chtoowcowodorowe 2,2'-anhydiro-ara-FC wytworzone sposobem wedlug wynalazku, moga byc stosowane w postaci zwyklych preparatów farma¬ ceutycznych. Mozna je, mieszac z typowymi, orga¬ nicznymi luib nieorganicznymi, obojetnymi nosni¬ kami farmaceutycznymi nadajacymi sie do poda¬ wania doustnego lub pozajelitowego. Podawane byc moga w postaci, na przyklad, tabletek, kapsulek, roztworów, zawiesin lub emulsji. Ponadto, mie¬ szanki farmaceutyczne, zawierajace zwiazki wedlug wynalazku, moga byc poddawane zwyklym zabie¬ gom farmaceutycznym, takim jiak sterylizacja, oraz moga zawierac typowe, farmaceutyczne rozczynniki, takie jak srodki konserwujace, stabilizujace, srodki ulatwiajace zwilzainie, emulgatory, sole regulujace cisnienie osimoftyczne lub bufory. Mieszanki taikie moga zawierac równiez inne, dzialajace leczniczo 23 substancje.

Aktywnosc ehemioiterapeutyczna mrówczanu 2,2'- -anhydiro-ara-FC zostala wykazana na podstawie jego zdolnosci ido przedluzania czasu utrzymywania przy zyciu myszy z przeszczepiona bialaczka. Badania przeprowadzono wedlug sposobu 'podanego w arty¬ kule zamieszczonym w Oancer 2; 113—118 (1949).

Przy ich przeprowadzaniu, 'dzienne dawki 2,2'-anhy- dro-atra-FC powoduja znaczne przedluzanie czasu utrzymywania przy uzyciu myszy zaszczepionej za- równo bialaczka Lfl.210 jiak równiez jej odporna odmiane Iili2110/6^MP. Przy porównywalnej, w przyblizeniu, toksycznosci, dzienne dawki 2,2'- -anlhydro-aira-FC isa skuteczniejsze niz dawki po¬ chodnych ara-C, lara-FC, anlhyldiro-ara-C lub ara-FU. 40 Ponadto, przy pojedynczej, podanej dootrzewnowo lub doustnie dawce wielkosci 11500 mg/kg, pochodna 2,2'nanhydiroHara-FC wykazuje dzialanie w ciagu 24 do .48 godzin po zaszczepieniu komórek bialaczki.

W zamieszczonych nizej przykladach wszystkie 45 temperatury sa podawane w stopniach w sikali Cel¬ sjusza.

Przyklad I. W 100 ml bezwodnego dwumelty- lofotrmamidu rozpuszcza sie, mieszajac 13 g 5-fluoro- cytydyny, a nasitepnie dodaje 100 ml aceftonitrylu 50 i mieszanine .chlodzi w lazni lodowej. Do tego, mie¬ szanego i chlodzonego :roztworu, wkralpla sie w cia¬ gu od okolo 10 do 1!5 minui; w itemperaturze po¬ nizej 40°C, 50 g tlenodhlorku fosforu. Gdy tempe¬ ratura mieszaniny przestaje wzrastac, usuwa sie laz- 55 nie lodowa i mieszanine pozostawia w ciagu 6 go¬ dzin w temperaturze :20—30°C. Nastepnie ponownie sie ja ochladza i, utrzymujac temperafture poni¬ zej 40°, wkrapla, mieszajac, 25 ml wody. Gdy tem¬ peratura przestaje wzrastac, pozositawia sie miesiza- 60 nine w ciagu 24 godzin w temperaturze 20—30°; Wytracony, krystaliczny osad odsacza sie, przemy¬ wa 100 ml acetonu, a nasitepnie 50 mi metanolu i 20 ml eteru. Uzyskuje sie, z wydajnoscia 58%, 8 g &,2'-anhydro^pHD^araMnoiru^ 65 cytozyny, która pffzekrysitalizowuje sie z 40 ml wo-5 dy. Uzyskany produkt rozklada sie w tempea^afourze powyzej 1210° i nie posiada wyraznej temperatury tapftiente. fa]^ =—56,33, 1% w 0,1 n HCl, widmo w utea- 5 fiolecie: dwa imaksima przy 2131 \xwi i 266 [vm, (prze¬ giecie przy 246 |ini.

Substancje wyjsciowa mozna wytworzyc w na- 10 stepujacy sposób: (117 g l-0-acetylo-2,3,5-trój-0- -beaiizoilo-DHrybozy rozpuszcza sie w 800 mi chlorku metylenu i 50 ml eteru absolutnego. Do chlodzonej mieszalnika zamrazajaca mieszaniny idoprolwaidiza sie gazowy HO i usuwa, w ciagu dwóch godzin, w tern- 15 peraturze od —'5 do +5°, slady wody. Roztwór odparowuje sie pod próznia ma lazni wodnej. Uzy¬ skana, syropowaita pozositalosc rozpuszcza sie w 100 mi toluenu i odpedza (toluen pod. próznia.

Proces ten powtarza sie z kolejnymi 100 ml toluenu, 2o az do chwili, igdy pozositalosc (bedzie praktycznie wolna od kwasu.

W miedzyczasie, 5 1 kolbe Witta izaojpartnzona w plaszcz grzejny, mieszadlo mechaniczne i chlod¬ nice, napelnia sie 4 litrami aicetomiftrylu, 28 g 23 fluorocyitozyny, oraz 113 g cyjanku rteciowego i ogrzewa (mieszajac, w ciagu od 2 do 3 godzin, az oddestyluje od 760 do 1000 ml rozpuszczalnika.

Uzyskany w miedzyazasie chlorek 2>3,5-trój-0-ben- zoilo-Dnrybofuirajnozylu irozpuszcza sie w 200 ml ace- 30 tonitrylu i dodaje w ciagu od 10 do 20 minut do mieszanegoi, cieplego roztworu, który prawie na¬ tychmiast staje sie przezroczysty. Mieszanine pozo¬ stawia sie do ochlodzenia w ciagu nocy, po czym odpedza sie, mieszajac, okolo 2 litrów rozpuszczal- 35 ntika. Uzyskana pozostalosc od|parowuje sie pod próznia, z lazni wodnej, az do otrzymania pólkry- staiicznej masy, która nastepnie miesza sie z 800 ml chlorku metylenu, odsacza nierozpuszczona pozosta¬ losc (prawdopodobnie kompleks cyjanku rteciowego 40 z chlorkiem rteciotwym) i przemywa 200 ml chlorku metylenu. Przesacz miesza sie w ciagu od 16 do minut z 1 litrem 16% roztworu wodnego jodku potasowego i przesacza w celu uzyskania calkowi¬ tego irozwarslwieoia. 45 Oddziela sie warstwe chlorku metylenu, przemy¬ wa najpierw 200 ml, a potem 100 ml, 15% wodnego roztworu jodku potasowego, a nastepnie 500 ml wody, po czym suszy nad 50 g bezwodnego siar¬ czanu 'magnezu. Po odsaczeniu, roztwór wlkrapla 50 sie, mieszajac, do 2 litrów goracego toluenu, z któ¬ rego równoczesnie odpedza sie, wraiz z pewna iloscia toluenu chlorek metylenu. Odpedzany toluen uzu¬ pelnia sie swiezym. Produkt wytraca sie stopniowo, najpierw w postaci galaretowatej, która potem prze- 55 chodzi w forme krystaliczna. W razie potrzeby, na¬ lezy zaszczepic krysztaly. Po ochlodzeniu produkt odsacza sie, przemywa 100 ml etanolu, a nastepnie 100 ml eteru. Po wysuszeniu do stalej wagi w tem¬ peraturze od 00 do 100°, uzyskuje sie, z wydaj- 60 noscia 58,5%, 76,9 g 0-'trójbenzollo-5-fluiorocytyd5nne o temperaturze topnienia 202—204°C. 160 g tak wytwiorzonego produktu dysperguje sie w 1500 ml mieszanego metanolu i dodaje 25 ml 1 do 1,5 normalnego roztworu metanolami baru, 65 i' 6 w ciagu od 0,5 do 1 godziny, po czym pozostawia roztwór w ciagu (nocy. Nastepnie metanolan baru neutralizuje sie In iroztworam kwasu; siarkowego wzietym w ilosci scisle odpowiadajacej wynikowi równolegle prowadzonego miareczkowania, uzytego w reakcji, 25 ml roztworu metylami baru. Miesza¬ nine odparowuje sie pod próznia, pozostalosc od¬ dziela sie od benzoesanu metylu przemywajac kilka¬ krotnie niewielkimi ilosciami octanu etylu, a na¬ stepnie rozpuszcza w od 300 do 500 ml wody. Roz¬ twór przesacza sie przez warstwe celliltu i wegla drzewnegoi, w celu usuniecia zawiesiny siarczanu baru. Pirzesacz odparowuje sie az do uzyskania sy- ropowaitej pozostalosci, która nastepnie miiesza sie z propanoilem-i2. Z mieszaniny krystalizuje, z wy¬ dajnoscia 82%, 56,5 g 5-^fluorocytydjyny o tempera.* turze topnienia 1(93—1195°.

Przyklad II. 5 g z cMorowodorku 2$'-anhy- dro-1 -(3-DHara!binoruranozylo-5-ffluarocyitx^ roz¬ puszcza sie w 300 ml wody, roztwór alkaiizuje pi¬ rydyna do pH 6 i iprzepuszcza przez kolumne wy¬ pelniona zywica Dowex 50 W Ctyp wodorowy) i przemyta 200 ml wody destylowanej. Zaabsorbo¬ wany produkt eluuje sie 500 ml 3% wodlnego roz¬ tworu 'kwasu mrówkowego. Eluaty alkaliizuje sie pirydyna do pH 3, odpedza pod próznia rozpusz¬ czalniki, a pozostalosc pi^zekrystalizowuje z miesza¬ niny metanolu i eteru, uzyskujac mrówczan 2,2'- -anhydiro-l-P-D-afrabanorun^ 0 charakterystykach fizycznych identycznych z sub¬ stancja uzyskana przez Foxa i innych.

Przyklad III. Roztwór 13 g 5-fuorocytydyny w 100 ml N,N'-dwumetyiofoirmaimidu ochladza sie do 0°, wkrapla, utrzymujac temperature roztworu ponizej 40°C, 30 ml tlenochlorku fosforu i pozo¬ stawia w ciagu 2 godzin. Nastepnie dodaje sie, chlo¬ dzac intensywnie w celu zapobiezenia wzrostowi temperatury mieszaniny* powyzej 50°, 40 ml meta¬ nolu i pozostawlia roztwór do ochlodzenia. Wytra¬ cony, krystaliczny osad chlorowodorku 2,2'Hanhydro- -liP-DHarabinofuranozylo^-fluorocytozyny odsacza sie po uplywie 3 do 5 godzin. Uzyskuje sie 4 g wymienionego wyzej produktu. Widmo w ultradaio- lecie: dwa maksima przy 226 i 226 \vm i punkt przegiecia przy 244 ujm.

Claims (4)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania pochodnych fluorowodo¬ rowych, chlorowodorowych i bromiowodorowych 2,2'-anhydro-l-P-iD-arablnoru^ zyny, znamienny tym, ze poddaje aie reakcji 5-flu- orocytydyne z odczynnikiem Viilsmeiera-Haacka za¬ wierajacym N,N'Hdwumetyloformamid oraz fluorek, chlorek lub bromek kwasowy, obecnym w miesza¬ ninie w stezeniu od okolo 3 do okolo. 6 moli na 1 mol 5-fluorocytydyny, .nastepnie dodaje sie wody lub nizszego alkainolu zawierajacego 1—7 atomów wegla w czasteczce, w ilosci niewiele przekracza¬ jacej ilosc potrzebna do rozlozenia wspomnianego odczynnika Vi!Lsnieiera-Haacka, przy czym wspom¬ niana pochodna fluorowodorowa, chlorowodorowa lub bromowodorowa 2,2'-anhydro-l-iP^D-arabinofu- rainozylo-5-fluorocytozyny uzyskuje sie w postaci krystalicznej, 'bezposrednio z mieszaniny poreakcyj¬ nej.89 424 7

2. Sposób wedlug izastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w 'tempera/turze w 'granicach od —10°C do 80°C.

3. Sposób wedlug aasitrz. 1, znamienny tym, ze mieszanine reakcyjna pozostawia sde, przed doda- 8 niem wody lub ailrzszego aikanolu izawierajacego 1—7 atomów wegla w czajsteozioe, w oiatgu 1—72 go¬ dzin- w lemparaituirize, w ©nainieach od 115 do 30°C.

4. Sposób wedlug zasta. 1, znamienny tym, ze 5 stosuje sie od 20 do 1O0 iml wody na irówinowaznik fluorku, chloriku lub bromku kwasowego. PZG Bydg., zam. 3991/76, nakl. 110 + 20. Cena 10 zl