JPH06501707A - アミノスルホニル尿素ａｃａｔ阻害剤 - Google Patents

アミノスルホニル尿素ａｃａｔ阻害剤

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アミノスルホニル尿素＾ＣＡＴ阻害剤 関連出願とのクロスリファレンス 本出願は１９９０年１１月７日提出の同時係属中の米国特許出願第０７／　６１ ０．２８７号の部分継続である。
発　明　の　背　景 本発明は薬理活性を有する化学化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物お よび薬学的治療法に関する。
さらに詳しくは、本発明は酵素のアシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトラン スフェラーゼ（ＡＣＡＴ）を阻害する新規化合物、これらの化合物を含有する医 薬組成物、並びに高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化の治療法に 関する。
近年、高められたコレステロール血漿濃度のヒトの病理学的症状において果たす 役割が非常に注目されている。
脈管系内のコレステロールの沈着物は冠状動脈性心臓病を含む種々の病理学的症 状の原因となることが示唆されている。
当初、この問題の研究は総血清コレステロール濃度を低下させるのに有効な治療 剤の開発に向けられた。現在、コレステロールは（コレステリルエステルナトリ グリセリド）のコアと、主としてリン脂質および特定の受容体により確認される 種々のタイプのタンパク質からなる外殻とて構成される複合体粒子の形態で血液 中を輸送されることが知られている。例えば、コレステロールは低密度リポタン パク質コレステロール（ＬＤＬコレステロール）の形態で血管の沈着部位に運ば れ、そして高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬコレステロール）によ りこのような沈着部位から離れる。
これらの発見の後、血清コレステロールをコントロールする治療剤の調査はこれ らの作用においてより選択的な化合物、すなわちＨＤＬコレステロールの血清濃 度を高めるのに、そして／またはＬＤＬコレステロールの濃度を低下させるのに 有効な薬剤の開発へと移って行った。このような薬剤は血清コレステロールの濃 度を適度にするのに有効であるが、体内において食餌性コレステロールの腸管壁 を通しての初期の吸収をコントロールするのには殆どまたは全（効果を示さない 。
腸粘膜細胞において、食餌性コレステロールはその後血流中に放出されるキロミ クロン中に包み込まれる前に酵素アシル−ＣｏＡ　：コレステロールアシルトラ ンスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）の作用によりエステル化されなければならない遊離 コレステロールとして吸収される。したがって、ＡＣＡＴの作用を有効に阻害す る治療剤は食餌性コレステロールの血流中への腸管吸収または体自身の調節作用 により予め腸管中に放出されたコレステロールの再吸収を防止する。
情報開示陳述 １９８５年５月７日に発行された米国特許第４．５１５．６２０号には植物の成 長をコントロールするのに有用な式０式％ （式中、Ａ、はピリミジン−２−イルまたは１，３．５−）ＩＪアジン−２−イ ルであり、それぞれは４−位が未置換もしくはモノ置換されており、または４− 位および６−位がジ置換されており、Ａ２はフェニル、ナフチルまたはインダニ ルであり、それぞれは未置換または置換されており：そしてＲ１およびＲ３はそ れぞれ独立して水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキルである）の化合 物が記載され、そして特許請求されている。Ａ、およびＡ２が上記以外の同素環 式または複素環式の芳香族基である化合物は一般的に開示されているが、該特許 にはこの幅広い開示に関して有効である十分な教示がされているとは考えられな い。
１９６６年３月２２日に発行された米国特許第３．２４２．１７４号、英国特許 第９９０．８６０号、フランス特許２８０６Ｍ　（これらはすおよびＪ、　Ｍｅ ｄ、　Ｃｈｅｍ、８．７８１〜７８４　（１９６５年）には血糖値を低下させる のに有用な次式 ％式％ （式中、Ｒ＃はシクロ０４〜９−アルキル、ｃ２−８−アルキル、低級ポリフル オロアルキル、アラルキル、ピリジルアルキル、チェニルアルキル、フリルアル キル、モルホリノアルキル、トリル、ｐ−クロロフェニル、ジ（低級アルキル） アミノフェニルおよびＳ−（低級アルキル）メルカプトフェニルであり：Ｒは低 級アルキルであり、そしてＲ′は低級アルキル、低級アルケニル、フェニル、シ クロＣ１−８−アルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ピリジルアルキル、 チェニルアルキル、フリルアルキルである）の化合物およびこれらの環置換誘導 体が記載されベルギー特許第５９４．０４１号、ス−１’　ス特許第４２１．９ ３６号才よび英国特許第８９６．４５５号は同一であると思われ、そして血糖値 を低下させるのに有用な式Ｒ，５０２ＮｆｌＣ（＝Ｏ）Ｎ■Ｒ２（式中、Ｒ１は ジ置換アミノ基、特にジプロピルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ 、ヘキサメチレンアミノおよびイソキノリノであり：そしてＲ２はフェニルまた は置換フェニル基で置換されつる脂肪族炭化水素基、特にシクロヘキシル、ｎ− ブチル、エチル、フェニルエチル、−Ｃ■（ＣＨＭｅｚ）ｚ、ヘンシルオｃｌ： 　ヒ−ＣＨｚＣＨ（ＣＨｓ）　２　テする）の化合物を開示している。
フランス特許第９９３．４６５号には染料としてまたは農業において有用な式Ａ ｒＮＩＩＣ（＝Ｏ）ＮＨ−３（ｈＮＨｚ　（式中、＾ｒはフェニルである）の化 合物が記載されている。
Ｒ，Ｒ，ｌ？３ ＣＩＣＣＨｘ）６−　Ｈｔｌ フェニル　＋１　Ｈ ＣＡ！（ＣＬ）ｓ−ＣＨ３Ｃｌ’＋３ フェニル　Ｃｔ１３ＣＨ３ の化合物が記載されている。
発　明　の　概　要 本発明によれば、血中のコレステロール濃度を低下させるのに有用なアシル−Ｃ ｏＡ　：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（＾ＣＡＴ）阻害活性を有す るアミノスルホニル尿素化合物群を使用する方法が提供される。
次の構造式■ 〔式中、Ｒは水素、１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルキル またはベンジルであり：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１はそれぞれ、（ａ）水素、 （ｂ）　−（ＣＨ２）ｔ−ＣＲｔ（＝Ｒ’ｓ）−（ＣＪ）ｗ−Ｒｅ　（式中、ｔ は０〜４であり；Ｗは０〜４であり、但しｔおよびＷの合計は５以下であり；Ｒ ７およびＲ６は独立して水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルから選 択され、あるいはＲ７が水素の時、Ｒ５はＲ６について定義された基から選択す ることができ；そしてＲ６はフェニルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖も しくは分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状ア ルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオ ロメチル、−ｃｏｏｎ、ｃｏｏアルキル（ここでアルキルは１〜４個の炭素原子 を有する）もしくは（ＣＨｚ）ｑ−ＮＲｓＲｓ　（ここでＲｏおよびＲｓは独立 して水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてｑは０また は１である）から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルである）基 ： （ｃ）１〜２０個の炭素原子を有し、飽和したまたは１〜３個の２型詰合を含む 直鎖もしくは分枝鎖状炭化水素鎖： （ｄ）１〜６個の炭素原子を有し、末端炭素がヒドロキシ、ＮＲｅＲ５（ここで Ｒ，およびＲ，は上記で定義された通りである）または−０００アルキル（ここ でアルキルは直鎖もしくは分枝鎖状であり、１〜４個の炭素原子を有する）で置 換されたアルキル基； （ｅ）　−（Ｃ１１２）ｐＱ　（式中、ｐはＯ〜３であり、モしてＱは少なくと も１個の環上に少なくとも１〜４個の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む５−ま たは６−員の単環式もしくは檀合二環式復素環である）： （ｆ）フェニル、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アル キル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ、１〜６１ １１の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルキルチオ、（ＣＨｚ）ｑ−Ｎ ＲＪｓ　（ここでＲ９、Ｒ８およびｑは上記で定義された通りである）、ヒドロ キシ、ニトロ、塩素、フッ素、臭素もしくはトリフルオロメチルから選択される １〜３個の置換基で置換されたフェニルであり；または（ｇ）　ＮＲ３Ｒ４は一 緒になってピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノ（それぞれ未 置換であるか、またはベンズヒドリル、１〜６個の炭素原子を有する直鎮もしく は分枝鎖状アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニルもしくは置換ベンジル （ここで置換基は１〜３個であり、芳香環の２〜６位の何れかに位置することが でき、そして１〜４！ｌの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、１ 〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ、ヒドロキシ、フッ 素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはニトロから選択される）から選択 される１個の置換基で置換される）から選択される単環式複素環基を形成し：（ ｈ）シクロＣ３−７−アルキルであり：または（ｉ）　Ｒｓは水素であり、そし てＲ４は９−フルオレニルである。但し、Ｒ，およびＲ２の少なくとも一方、ま たＲ８およびＲ４の一方は水素以外のものであり、そしてＲ１およびＲ２の両方 が、またはＲ３およびＲ４の両方が−（ＣＨｚ）ｔ−ＣＲｓＲｙ−（Ｃｔｈ）Ｗ −Ｒｅ基である場合、Ｒ５は水素またはアルキルである〕の化合物またはその薬 学的に許容しうる塩は高コレステロール血症の治療に有用である。
本発明によればまた、血中のコレステロール濃度を低下させるのに、そして高コ レステロール血症の治療に有用な新規化合物として次の式■ 〔式中、Ｒは水素、１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルキル 基またはベンジルであり：Ｒ５゜、Ｒ１１１ＲＩ２およびＲ１３はそれぞれ（ａ ）水素、 （ｂ）　−（ＣＨｚ）ｂ−ＣＲｚＲ＋５−（Ｃｕｔ）ｓ−Ｒ＋ｓ　（式中、ｂは ０〜４であり：Ｓは０〜４であり、但しｂおよびＳの合計は５以下であり；ＲＩ ４およびＲ１１１は独立して水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルか ら選択され、あるいはＲ１４が水素の時、ＬｓはＲ１６について定義された基か ら選択することができ：そしてＩ？＋ｓはフェニル、または１〜６個の炭素原子 を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もし くは分枝鎖状アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニト ロ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ１ＣＯＯアルキル（ここでアルキルは１〜 ４個の炭素原子を有する）もしくは（ＣＦ１２）ｓ−ＮＲ＋ｙＲ＋ｓ　（ここで Ｒ＋７およびＲＩｌｌは独立して水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキ ルであり、そしてＳは０または１である）から選択される１〜３個の置換基で置 換されたフェニルである）基；（Ｃ）　１０〜２０個の炭素原子を有し、飽和し たまたは１〜３個の２重結合を含む直鎖もしくは分枝鎖状炭化水素鎖： （ｄ）１〜６個の炭素原子を有し、末端炭素がヒドロキシ、Ｊ’Ｒ＋Ｊ＋、Ｉ（ ここでＲＩ７およびＲ１８は上記で定義された通りである）または−Ｃ００アル キル（ここでアルキルは直鎖もしくは分枝鎖状であり、１〜４個の炭素原子を有 する）で置換されたアルキル基： （ｅ）フェニル、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アル キル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ、１〜６個 の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルキルチオ、（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ＋ ７Ｒ＋ｓ　（ここでＲ１□、ＲＩ８およびＳは上記で定義された通りである）、 ヒドロキシ、ニトロ、塩素、フッ素、臭素もしくはトリフルオロメチルから選択 される１〜３個の置換基で置換されたフェニル：（ｆ）シクロＣ３〜１−アルキ ルであり：または（ｇ）　Ｒ＋□は水素であり、モしてＲ１３は９−フルオレニ ルであり：または （ｈ）　Ｒｈｏが水素であり、モしてＲ１１が１０〜２０個の炭素原子を有し、 飽和したまたは１〜３個の２重結合を含む直鎖もしくは分枝鎖状炭化水素鎖であ るか、あるいはＲ１１が２．６−位がジ置換されたフェニル基である場合、ＮＲ ，、Ｒ目は一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノ （それぞれ未置換であるか、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分 枝鎖状アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニルもしくは置換ベンジル（こ こで置換基は１〜３個であり、芳香環の２〜６位の何れかに位置することができ 、そして１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、１〜４個 の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩 素、臭素、トリフルオロメチルもしくはニトロから選択される）から選択される １個の置換基で置換される）から選択される単環式複素環基を形成する。但し、 Ｒ１゜およびＲ１１の少なくとも一方、またＲ＋２およびＲ１３の一方は水素以 外のものであり、そしてＲＩＯおよびＲ１＋の両方が、またはＲＩ２およびＬｓ の両方が−（Ｃ［Ｉｚ）ｔ−ＣＲｓＲｔ−（ＣＢｔ）ｗ−Ｒｅ基である場合、Ｒ ６は水素またはアルキルである〕の化合物またはその薬学的に許容しうる塩が提 供される。
発明の詳細な説明 式■および■の化合物は高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化の治 療に有用なＡＣＡＴ阻害剤であるアミノスルホニル尿素群を与える。
１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状飽和炭化水素鎖の実例にはメ チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ− ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オク チル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−へキサデノル、２．２−ジメチルド デシル、２−テトラデシルおよびｎ−オクタデシル基が含まれる。
１〜２０個の炭素原子および１〜３個の２重結合を有する直鎖または分枝鎖状炭 化水素鎖の実例にはエチニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ペンテニル 、２−オクテニル、５−ノネニル、４−ウンデセニル、５−へブタデセニル、３ −オクタデセニル、９−オクタデセニル、２．２−ジメチル−１１−エイコセニ ル、９．１２−オフタデカシェニルおよびヘキサデセニルが含まれる。
１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルコキシ基には例えばメトキ シ、エトキシ、ｎ−プロポキン、ｔ−ブトキシおよびペンチルオキシが含まれる 。
１〜６個の炭素原子を有する「アルキルチオ」なる用語はアルキル部分が直鎖ま たは分枝鎖である０１〜６−アルキル−８−基を意味する。
５−または６−員の単環式または縮合二環式複素環は少なくとも１個の環に少な （とも１〜４個のへテロ原子例えば窒素、酸素、硫黄もしくはこれらの組合せを 含有する単環式または縮合二環式芳香環である。このような複素環基には例えば チェニル、ベンゾチェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピリジル、ピリミジニ ル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チア ゾリル、オキサシリル、イソオキサシリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミ ダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルまたは 窒素原子を含有する複素環のＮ−オキシドが含まれる。
さらに詳しくは、このような複素環は２−または３−チェニル：２−または３− フラニル；２−１３−または４−ピリジル；２−１３−または４−ピリジル−Ｎ −オキシド；２−１４−または５−ピリミジニル：３−または４−ピリダジニル ：２−ピラジニル：２−ピラジニル−Ｎ−オキシド；２−または３−ピロリル： ３−１４−または５−ピラゾリル；２−１４−または５−チアゾリル；３−１４ −または５−イソオキサシリル；２−１４−または５−オキサシリル：３−４− または５−イソチアゾリル：５−テトラゾリル；３−または５−（１，２，４− ）トリアゾリル；４−または５−（１，２，３−）　トリアゾリル；２−１４− または５−イミダゾリル：２−１３−１４−１５−１６−または７−インドリル ：２−１３−１４−１５−１６−１７−または８−キノリニル；１−１３−１４ −１５−１６−１７−または８−イソキノリニル；２−１４−１５−１６−また は７−ペンゾチアジンル；あるいは２−１３−１４−１５−１６−または７−ベ ンゾチェニルであってよい。
式■で表される本発明の新規化合物の好ましい態様には、ＬｏおよびＲ１＋の一 方が水素であり、そして他方がフェニルまたは置換フェニルである化合物が含ま れる。より好ましいのはＲ１゜およびＲ１１の一方がジ置換フェニルである化合 物であり、そして最も好ましいのは２，６−位がジ置換されたものである。
Ｒ１およびＲ１３の一方が水素であり、そして他方がフェニルまたは置換フェニ ルである式■の化合物もまた好ましい。最も好ましい式Ｈの化合物は次の一般式 ■（式中、Ｒは水素、１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルキ ル、またはベンジルであり；Ｒ１゜はフェニルまたは置換フェニルであり：そし てＲ１１およびＲＩ３は水素、フェニル、置換フェニル、または飽和したもしく は１〜３個の２重結合を含む直鎖もしくは分枝鎖状炭化水素鎖である）で表わす ことができる。
式■、■および■の化合物の薬学的に許容しうる塩もまた本発明の範囲に含まれ る。
塩基塩は式■、■および■の化合物から、これらを１当量の適当な非毒性の薬学 的に許容しうる塩基と反応させ、次いで反応に使用した溶媒を蒸発させ、そして 必要に応じて塩の再結晶を行なうことによって生成させることができる。式Ｉの 化合物は塩基塩からこの塩を臭化水素酸、塩酸または酢酸のような適当な酸の水 溶液と反応させることによって再生することができる。
本発明の化合物の塩基塩を生成するのに適した塩基には、トリエチルアミンもし くはジブチルアミンのようなアミン、またはアルカリ金属塩基およびアルカリ土 類金属塩基が含まれる。環生成剤として好ましいアルカリ金属水酸化物およびア ルカリ土類金属水酸化物はリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまた はカルシウムの水酸化物である。非毒性の薬学的に許容しつる塩の生成に適した 塩基群は薬品製造分野の当業者に良く知られている。例えば、５ｔｅｐｈｅｎ　 Ｎ、ＢｅｒｇｅらのＪ、ＰｈａｒｔＳｃｉｅｎｃｅｓ　６６　：　１〜１９　（ １９７７年）を参照されたい。
塩基性基を含有する式Ｉ、■および■の化合物の酸塩を生成するのに適した酸に は、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、臭化水素酸、塩酸、クエン 酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、乳酸、リンゴ酸、マ レイン酸、メタンスルホン酸、パモ酸（Ｐａｍｏｉｃ　ａｃｉｄ）、サリチル酸 、ステアリン酸、コハク酸、硫酸および酒石酸が含まれるが、必ずしもこれらに 限定されない。酸付加塩は当該技術分野において良く知られている方法により生 成される。
本発明の特定の化合物はまた、化合物中に不斉中心が存在するため種々の立体異 性体形態で存在しつる。本発明はすべての立体異性体形態の化合物およびこれら の混合物（例えばラセミ混合物）を包含する。所望ならば、個々の立体異性体は 例えばキラルクロマトグラフィー力ラムでの立体異性体の分離のような当該技術 分野において公知の方法により得ることができる。
さらに、本発明の化合物は非溶媒和形態および水、エタノールなどのような薬学 的に許容しうる溶媒との溶媒和形態で存在しうる。一般に、本発明の目的におい て溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であると考えられる。
下記の表１に掲げたデータかられかるように、本発明の化合物は酵素アシル−Ｃ ｏＡ　：コレステロールアシルトランスフエラーゼ（ＡＣＡＴ）の強力な阻害剤 であり、そのためエステル化および腸の細胞壁を横切るコレステロールの輸送を 阻害するのに有効である。したがって、本発明の化合物は高コレステロール血症 またはアテローム性動脈硬化の治療のための医薬製剤に有用である。
本発明の代表的化合物のＡＣＡＴを阻害する能力はＦ、Ｊ。
ＦｉｅｌｄおよびＲ，Ｇ、５ａｌｏｎｅのＢｉｏｃｈｅ＋ｗｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉ ｏｐｈｙｓｉｃａ７１２　：　５５７〜５７０（１９８２年）により詳しく記載 されているインビトロ試験を用いて測定した。この試験はラビットの腸ミクロソ ームを含む組織標本において放射性標識オレイン酸から生成した放射性標識コレ ステロールオレエートの量を測定することにより、供試化合物のオレイン酸によ るコレステロールのアシル化を阻害する能力を評価するものである。
表１にＩＣ５ｏｌｉｌ、すなわち酵素の活性を５０％阻害するのに必要な供試化 合物の濃度として表されるデータを示す。
表　１ １＾■ ２４　２．１ エ＾■ 実施例　ＩＣ５ａ　（１１１） ２５　０、４２ ２６　０、７２ ２７　６９、０ ２８　１、１ ２９　０、２３ ３２　１８、０ ３５　０、１４ ３６　０、１０ ３７　０、３３ ３８　１５、０ ３９　１７、０ ４２　１６、０ ４３　０、５３ ４４　〉５ ＾ＰＣＣという名称のインビボスクリーニングにおいて、雄のＳｐｒａｇｕｅ− Ｄａｖｌｅｙラット（２００〜２２５ｇ）をランダムに処置群に分割し、ビヒク ル（ＣＭＣ／ツイーン）またはビヒクル中における化合物の懸濁液を午後４時に 投与した。次に、通常の食物の食餌を０５％のコール酸を含んだ高脂肪、高コレ ステロールの食餌に変えた。ラットにこの食餌を夜の間自由に取らせ、午前８時 に致死させ、そして標準法を用いるコレステロール分析のための血液試料を採取 した。同じビヒクルについて平均コレステロール値間の統計的な差を分散分析、 次いでフィッシャー最下位試験を用いて測定した。特に断りがなければ、化合物 は３日ｍｇ／ｋｇを投与した。本発明の代表的化合物についてのこの試験の結果 を表２に示す。
本５０す／＆９を投与した 高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化の治療剤としての治療上の使 用において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しつる塩は１日あたり２５０ 〜３．０００厘９の投与量で患者に投与される。体重が約７０ｋｇの普通の成人 においては、１日あたり５〜４０菖９／　ｋｇ体重の投与量となる。しかしなが ら、使用する特定の投与量は患者の必要、治療する症状の程度および使用する化 合物の活性に応じて変えてもよい。特定の状況についての最適投与量の決定は当 業者に委ねられる。
本発明の化合物から医薬組成物を製造するため、不活性の薬学的に許容しうる担 体は固体または液体の何れであってもよい。固体形態の製剤には散剤、錠剤、分 散性顆粒剤、カプセル剤およびカシェ剤が含まれる。一般式Ｉの化合物の医薬組 成物は当該技術分野において良（知られている方法により製造される。
固体状の担体は希釈剤、芳香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤または錠 剤崩壊剤としても作用する１種以上の物質であってよく、またカプセル封入物質 であってよい。
散剤において、担体は微粉状の活性成分と混合される微粉状の固体である。錠剤 において、活性成分は必要な結合特性を有する担体と適当な割合で混合され、所 望の形状およびサイズに圧縮される。
散剤および錠剤は好ましくは約５〜７０重量％の活性成分を含有する。好適な担 体はマグネシウムジカーボネート、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクト ース、糖、ペクチン、デキストリン、スターチ、トラガカント、メチルセルロー ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ろう、カカオ脂などである 。
「製剤」なる用語は活性成分が（他の担体を含んで、または含まず）担体により 取り囲まれ、それによりこれと混合されるカプセル剤を与える、活性化合物のカ プセル封入物質を担体として用いた製剤化を包含するものである。同様に、カシ ェ剤もまた包含される。
錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は経口投与に適した固体状の投与形態と して使用することができる。
液状形態の製剤には経口投与に適した液剤、懸濁剤または乳剤が含まれる。経口 投与用水性液剤は活性化合物を水に溶解し、そして所望により適当な芳香剤、着 色剤、安定剤および濃稠化剤を加えることにより製造できる。
経口投与用水性懸濁剤は微粉状の活性成分を天然または合成ゴム、樹脂、メチル セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび薬品製造分野におい て公知の他の懸濁化剤のような粘性物質とともに水に分散することにより製造で きる。
好ましくは、医薬製剤は単位投与形態である。このような形態において、製剤は 適当な量の活性成分を含有する単位投与量に分割される。単位投与形態は個別量 の製剤を含有する包装製剤、例えば小包錠剤、カプセル剤およびバイアルまたは アンプル中の散剤であってよい。単位投与形態はまた、カプセル剤、カシェ剤ま たは錠剤そのものであってよく、あるいは適当な数のこれらの包装形態であって よい。
一般式Ｉおよび■の化合物は一般的にチャート■（ここで、Ｒは式Ｉおよび■で 定義された通りであり；Ｒ２゜は式Ｉおよび■で一般的に定義されたＲ３または Ｒ１１１と同じであり；Ｒ２＋は式■および■で一般的に定義されたＲ２または Ｒ１１と同じであり；Ｒ１２は式Ｉおよび■で一般的に定義されたＲ３またはＲ １２と同じであり；そしてＲ２３は式Ｉおよび■で一般的に定義されたＲ４また はＲａｓと同じである）で示されるようにして製造される。
アミン（Ｉｈ。Ｒｚ＋ＮＨ）　（１）をＮ−クロロスルホニルイソシアネート（ ２）とジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ジクロロメタンまた は酢酸エチルのような不活性溶媒中で反応させる。反応温度は窒素またはアルゴ ンのような不活性雰囲気下−３０℃〜２５℃■維持する。
反応時間は１〜２４時間の範囲内である。溶媒を除去してクロロスルホニル尿素 中間体（３）を得、次いでこれを第２のアミン（Ｒ＊ＪｚｓＮＨ）と上記のよう な不活性溶媒中、トリエチルアミンのような酸スカベンジヤーの存在下で反応さ せる。反応温度は再び一３０℃〜２５℃の範囲内であり、また反応時間は１〜２ ４時間の範囲内である。溶媒の除去、次いで適当な精製技術（すなわち、再結晶 またはクロマトグラフィー）により本発明の化合物（４）を得る。
アミノスルホニル尿素（４）は適当な金属またはアミン塩基と反応させることに よりその塩基塩に変換させることができる。塩基塩は次にＲ−Ｉ（ここでＲは水 素以外のものであることを除けば上記で定義された通りであり、モして■は沃素 である）のような適当なアルキル化剤と反応させることができる。
次の実施例は式■およびＨの化合物の製造をさらに説明するものである。
実施例　Ｉ Ｎ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−〔〔ビス（１−メ チルエチル）アミノ〕スルホニル〕尿素の合成 ８０禦ＩのＴＨＦ中（ごおける［［（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニ ル〕アミノ〕カルボニル〕スルファモイルクロライド（５，０ｇ、１５．７ミリ モル）の溶液をＮ２雰囲気下２５℃で１０（１＋／のＴＦＩＦ中におけるジイソ プロピルアミン（３，１７９，３１，４ミリモル）の溶液に滴加した。これを１ ６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよびＵ、Ｏに分配した。ＥｔＯＡｃ相を菖ｇ ｓｏ　ｓで乾燥し、濾過し、そして濃縮して淡黄色の油状物を得た。
クロマトグラフィー（ＳｉＯ□、１０％ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサン）により３．４７ ９の透明な油状物を得、それをヘキサンで摩砕して１．８３９　（３０％）の表 題化合物を白色の固体として得た。融点１５１〜１５３℃ 実施例　２ Ｎ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ’−〔〔（ジフェニル メチル）アミノ〕スルホニル〕尿素の合成６０ｍ１のＥｔ、０中における［［（ ２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ］カルボニル］スルファモ イルクロライド（１，ｈ、３．１ミリモル）の溶液をＮ２雰囲気下−１５℃（ア セトン／氷浴）で５９ｍｊ！のＥｔ２０巾におけるベンズヒドリルアミン（０， ５６ｇ、３．１ミリモル）および０．５真ｌのトリエチルアミン（３，４ミリモ ル）の溶液に滴加した。得られり懸濁液を２５℃に温め、そして１６時間撹拌し た。これを次いでＩＮ　ＨＣＩおよびＥｔＯＡｃに分配した。ＥｔＯＡｃ層をＭ ｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させてオフホワイト色の固形物を得た。
クロマトグラフィー（Ｓｉ０２．３０％ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサン）により０．４９ ｇ（３４％）の表題化合物を白色の固体として得た。融点１８２〜１８５℃実施 例　３ Ｎ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−〔（ジフェニルア ミノ）スルホニル〕尿素の合成８０ｍ１のＴＩ（Ｆ中におけるジフェニルアミン （３，Ｏｇ、１７．７ミリモル）の溶液を０℃で５ＱｍｌのＴＩＩＦ中における ＮａＨの懸濁液（０，７８９、鉱油中における６０％分散液、１９．５ミリモル ）に滴加した。得られた混合物を２５℃に温め、モしてＮ２雰囲気下１６時間撹 拌した。５０ｍ１のＴＩ’ｌＦ中における［［（２，６−ビス（１−メチルエチ ル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕スルファモイルクロライド（２，８２９， ８，８ミリモル）の溶液を塩基含有混合物に滴加し、そして得られた褐色の懸濁 液を２５℃で１６時間撹拌した。それを２０ｍ１のＩＮ　［ｌＣＡ’を加えて注 意深く急冷し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過 し、そして濃縮して緑／褐色の固形物を得た。クロマトグラフィー（Ｓｉ０２、 ｌＯ％ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサン）によりジフェニルアミンを回収し、そして１、８ ８９の表題化合物を淡褐色の固体として得た（４６％）。
融点１６９〜１７０℃ 実施例　４ Ｎ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−〔（ジブチルアミ ノ）スルホニル〕尿素の合成２５０薦ｌのＴＨＦ中における［（［２，６−ビス （１−メチルエチル）フェニル〕アミノ］カルボニル〕スルファモイルクロライ ド（２５，ｈ、７８．４ミリモル）の溶液をＮ２雰囲気下２５℃テ２５０ｍ１の ＴＨＦ中におけるジ−ｎ−ブチルアミン（１０，１３す、７８．４ミリモル）お よび過剰のトリエチルアミン（〜１２Ｌｌ）の溶液に滴加した。これを２５℃で １６時間撹拌し、次いで真空下濃縮して油状の残留物を得、それをＩＮ　ＨＣＡ ’およびＥｔＯＡｃに分配した。ＥｔＯＡｃ層をｌ１ｇＳＯ４で乾燥し、濾過し 、そして蒸発させて褐色の油状物を得た。クロマトグラフィー（５ｉ０２．１０ ％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により淡褐色の油状物を得、それをヘキサンで摩砕し て１２．２１９（３８％）の表題化合物を白色の固体として得た。融点９８〜１ ０１℃実施例　５ Ｎ　−［［［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］アミノ〕スルホニル ］−Ｎ’−（ジフェニルメチル）尿素の合成 ５０ｍ１のＥｔ、Ｏ中における〔〔（ジフェニルメチル）アミノ〕カルボニル〕 スルファモイルクロライド（１，５ｇ、４．６ミリモル）の溶液をＮ２雰囲気下 −１５℃で５０ｙｓｌのＥｔ、０中における２、６−シーイツプロビルアニリン （０，８２ｇ、４．６ミリモル）および１．０■ｌのトリエチルアミンの溶液に 滴加した。
これを２５℃に温め、１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよびＩＮ　Ｈ（Ｊに 分配した。有機層を１１ｇ５ｏ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して薄い桃色の 油状物を得た。クロマトグラフ　イ（Ｓｉｎｇ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） により０．５６９（２６％）の透明な油状物を得、それを放置して固形化して白 色の固体を得た。融点９２〜９５℃ 実施例４の操作においてジ−ｎ−ブチルアミンを適当な量の下記のアミンと置き 換えて、それぞれ下記生成物を得た。
ル）フェニル〕アミノ〕スルホ ホニル〕尿素、融点１６９〜１７２ ℃ （［（２，２−ジフェニルエチル）ア ミノ］スルホニル〕尿素、融点 １９０〜１９１℃ ８　ジメチルアミン　Ｎ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ ’− 〔（ジメチルアミノ）スルホニ ル〕尿素、融点１４４〜１４７℃ 里　ア　ミ　ン　生　成　物 〔（ビス（フェニルメチル）アミ ノ）スルホニル〕尿素、融点 ２２４〜２２７℃（分解） アミノ）スルホニル〕尿素、融 点２２４〜２２７℃ アミン　〔〔（１−メチルエチル）（フェニルメチル）アミノコスルホニ ル〕尿素、融点１４２〜１４４℃ 〔（ジオクチルアミノ）スルホ ニル〕尿素、融点７０〜７２℃ ニル）スルホニル〕尿素、融点 １５４〜１５９℃ 〔（ジエチルアミノ）−スルホ ニル〕尿素、融点７０〜７３℃ 実施例　ア　ミ　ン　生　成　物 １６　ヘキシルアミン　Ｎ−Ｃ２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］− Ｎ’− 〔（ヘキシルアミノ）スルホニ ル〕尿素、融点１６１〜１６２℃ １７　ビス〔（テトラヒドロ　Ｎ−（２，６−ビス（１−メチル−２−フラニル ）メ　エチル）フェニル）−Ｎ’−チル〕アミン　〔〔ビス−〔（テトラヒドロ −２＝フラニル）メチルコアミノ〕 スルホニル〕尿素、’ｌ’ｌ　ＮＭＲ （ＣＤ（４３）６８．５０（ｂｓ、　１Ｂ）、８．０１（ｂｓ、　Ｉｎ）、７． ３２〜７．１７（ｍ、　３Ｈ）、４．２６〜４．２３（ｍ、　２Ｂ）、３．９８ 〜３．８２（ｍ、　４０）、３．６６〜３．３８（ＩＩ。
４１１）、３．２０〜３．０９（ｍ、　２１）、２．０９〜１．８９（■、６Ｈ ）、１．６６〜１．２９（ｍ、　２Ｂ）、１．２２（ｄ、　１２８）ｐｐｍ １８　ジエチルアミン　Ｎ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）− Ｎ’− 〔（ジエチルアミノ）スルホニ ル〕尿素、融点１３９〜１４２℃ １９　Ｎ−メチル−Ｎ−オ　Ｎ−［２，６−ビス（１−メチルエチルアミン　エ チル）フェニル］−Ｎ’−〔（メチルオクチルアミノ）スル ホニル〕尿素、’ＨＮＩＩＲ（ＣＤＣ／ｓ）δ７．７３（ｂｓ、　Ｉｎ）、７． ３７〜７．０６（冒、　４■）、　３．２９〜３．０２（ｍ、４Ｈ）、２．９２ （ｓ、３Ｂ）、１．６０（ｔ　４Ｂ）、ｌ、２９〜１．１２（履、２２１１）、 　０．９４〜０．８８（ｔ、　３Ｈ）　ｐｐｍ ２０　Ｎ−メチル−Ｎ−Ｎ−（２，６−ビス（１−メチル（２−フェニルエチ　 エチル）フェニル）−Ｎ’−ル）アミン　〔〔メチル（２−フェニルエチル）ア ミノ〕スルホニル〕尿 素、融点１６２〜１６４℃ 実施例　ア　ミ　ン　生　成　物 実施例　ア　ミ　ン　生　成　物 −一一一一一時　１−１−一一一一一−−−−−−−１実施例　ア　ミ　ン　生 　成　物 −イソプロピルアミ　エチル）フェニル）−Ｎ’−ン　［［（１，１−ジメチル エチル）（１−メチルエチル）アミノ］ス ルホニル〕尿素、融点１４６〜 １４７℃ ３６　ビス（１−メチルプ　Ｎ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）アミン　 エチル）フェニル］−Ｎ’−〔〔ビス（１−メチルプロピル） アミノ〕スルホニル〕尿素、融 点１４４〜１４６℃ ３７　Ｎ−メチル−Ｎ−テ　Ｎ−［２，６−ビス（１−メチルトラデシルアミン 　エチル）フェニル）−Ｎ’−〔（メチルテトラデシルアミノ） スルホニル〕尿素、融点４９〜 ５２℃ ３８　ピロリジン　尿素、Ｎ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕 −Ｎ′ −（１−ピロリジニルスルホ ニル）　；　’ＩＩ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯＤ６）δ１０．２（ｂｓ、　ＬＨ）、７ ．７（ｂｓ、　Ｌｌｌ）、７．３（ｔ、　１ｔｌ）、７．１（ｄ、　２Ｈ）、３ ．４（ｂｓ、　４Ｈ）、３．１（ｍ、　２Ｈ）、１．８（ｂｓ、　４１）、１− ２（ｄ、　１２■）　ｐｐｍ３９　ピペリジン　尿素、Ｎ−［２，６−ビス（１ −メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′ −（１−ピペリジニルスルホ ニル）　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）　δ８．３（ｂｓ、１Ｂ）、７．８（ｂ ｓ、ＬＨ）、２、■（覆、３■）、３．３（ｔ、　４８）、３．０（ｍ、　２Ｈ ）、１．７（＋ａ、　４１）、１．６（ｍ。
２Ｈ）、１．２（ｄ、　１２Ｈ）　ｐｐｍ実施例　４０ （［（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕スル ファモイル〕クロライドの合成１５０ｔｌのＥｔ２０中における２、６−ジイツ プロピルアニリン（３０，Ｏｑ、０１６９モル）の溶液をＮ２雰囲気下−１５℃ （アセトン／氷浴）で１００＋＋Ａ’のＥｔ２０中におけるＮ−クロロスルホニ ルイソシアネート（１４，７３ｍ１．０．１６９モル）の溶液に滴加した。得ら れたオフホワイト色の墾濁液を一１５℃で１時間撹拌し、そして固体を真空濾過 によって集めた。固体をヘキサンで洗浄し、空気乾燥して５３．７９９　（９９ ％）の表題化合物を白色の固体として得た。融点１３０−１３４℃実施例　４１ 〔〔（ジフェニルメチル）アミノ〕カルボニル〕スルファモイル〕クロライドの 合成 ５００ｔｌＥｔ、Ｏ中におけるベンズヒドリルアミン（４，０９，２１，８ミリ モル）の溶液をＮ２雰囲気下１５℃テ１００ｍ１（Ｄ　ＥｔｔＯ中におけるＮ− クロロスルホニルイソシアネート（１，９（ｈｌ。
２１．８ミリモル）の溶液に滴加した。滴加すると混合物は濁ったが、３０分の 撹拌後透明になった。反応混合物を真空製線し、淡黄色の固体を得た。ヘキサン で摩砕して６．６４ｇ（９４％）の表題化合物を得た。融点８０〜８８℃実施例 　４２ Ｎ’　−［［［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕スルホニ ル）−Ｎ、Ｎ−ビス（フェニルメチル）尿素の合成 ７５ｍ／のテトラヒドロフラン中におけるジベンジルアミン（５，０９，２５， ３ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下０℃で７５寓ｌのテトラヒドロフラン中にお けるクロロスルホニルイソシアネート（２，２１票１，２５．３ミリモル）の溶 液に滴加した。得られた混合物を室温に温め、そして１６時間撹拌した。５０ｍ ｊ’のテトラヒドロフラン中における２、６−ジイツプロビルアニリン（４，０ ８９，２３ミリモル）およびトリエチルアミン（３，５ｍｋ　２５ミリモル）を 滴加し、そして得られた懸濁液を７２時間撹拌した。次いでＩＮ　ＮＣ４’およ び酢酸エチルに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発さ せてオレンジ色の油状物を得た。クロマトグラフィーにより表題化合物を白色の 固体として得た。
融点１４０〜１４２℃ 実施例　４３ Ｎ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−〔（ジブチルアミ ノ）スルホニル〕尿素−ナトリウム塩の合成 １５０ｍ／のテトラヒドロフラン中におけるＮ−［２，６−ビス（１−メチルエ チル）フェニル］−Ｎ’−［（ジブチルアミノ）スルホニル］尿素（１５，０９ ，３６，４ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下０℃で５０＠ｌのテトラヒドロフラ ン中における水酸化ナトリウム（１，５３９、鉱油中における６０％分散液、３ ８．３　ミリモル）のヘキサン洗浄懸濁液に滴加した。
得られた溶液を室温に温め、そして１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残 留物をエーテルで摩砕し、そして濾過して無機不純物を除去した。濾液を蒸発さ せて固体を得、ヘキサンで摩砕して表題化合物を得た。融点２１７〜２１９℃ 実施例　４４ Ｎ’−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ−メチル−〔（ジブ チルアミノ）スルホニル〕尿素１．８−ジアザビシクロ［５，４，０３ウンデカ −７−エン（１，６ｍｌ、１０．７ミリモル）を−１５℃で１００ｍ／のアセト ニトリル中におけるＮ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’ −［（ジブチルアミノ）スルホニル］尿素（４，０９，９，７ミリモル）および 沃化メチル（１，５２ｇ、１０．７ミリモル）の溶液に滴加した。得られた混合 物を室温に温め、そして１６時間撹拌した。真空濃縮し、そしてＩＮ　Ｈ（Ｊお よび酢酸エチルに分配した。有機層を１ｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮 してオレンジ色の油状物を得た。クロマトグラフィーにより表題化合物を透明な 油状物として得た。’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）　δ　８．５７（ｓ、　１１ ）、７．３１〜７．１５（ｍ、　３１）、３．３３〜３．２１（■、７■）、３ ．０５（７重線、２■）、１．５７〜１．４６（ｓ、４Ｈ）、　１．３５〜１． ２０（閣、４Ｂ）、　１．１３（ｄ、１２Ｈ）、０．９０（ｔ、　６Ｈ） チャートＩ 国際調査報告 ＦｃＩｍ　ｐＣＴ／ｎＭＩｏ　１ｍ　ｌ１ｗ１　＋２１１　・Ｍａｌｌ　（Ｍ１ 国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　２１１／９８ 　９１６５−４Ｃ２６１１０８９２８３−４Ｃ ２６１／１４　９２８３−４Ｃ ２６３／３２　９２８３−４Ｃ ２６３／４８　９２８３−４Ｃ ２９５／２２　Ａ　６７０１−４Ｃ Ｚ　６７０１−４Ｃ ３０７／１４　７２５２−４Ｃ ３３３／２０　、　７２５２−４Ｃ （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、　ＳＥ）、ＡＵ 、ＣＡ、ＪＰ Ｉ

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. １．次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒは水素、１〜８個の炭素原 子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルキルまたはベンジルであり；Ｒ１、Ｒ２、 Ｒ３およびＲ４はそれぞれ（ａ）水素、 （ｂ）−（ＣＨ２）ｔ−ＣＲ５Ｒ７−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ６（式中、ｔは０〜４で あり；ｗは０〜４であり、但しｔおよびｗの合計は５以下であり；Ｒ７およびＲ ５は独立して水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルから選択され、あ るいはＲ７が水素の時、Ｒ５はＲ６について定義された基から選択することがで き；そしてＲ６はフェニルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝 鎖状アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ、 フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、 −ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル（ここでアルキルは１〜４個の炭素原子を有する） もしくは（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ９Ｒ８（ここでＲ９およびＲ８は独立して水素また は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてｑは０または１である） から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルである）基； （ｃ）１〜２０個の炭素原子を有し、飽和したまたは１〜３個の２重結合を含む 直鎖もしくは分枝鎖状炭化水素鎖； （ｄ）１〜６個の炭素原子を有し、末端炭素がヒドロキシ、−ＮＲ９Ｒ８（ここ でＲ９およびＲ８は上記で定義された通りである）または−ＣＯＯアルキル（こ こでアルキルは直鎖もしくは分枝鎖状であり、１〜４個の炭素原子を有する）で 置換されたアルキル基； （ｅ）−（ＣＨ２）ｐＱ（式中、ｐは０〜３であり、そしてＱは少なくとも１個 の環上に少なくとも１〜４個の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む５−または６ −員の単環式もしくは縮合二環式複素環である）；（ｆ）フェニル、または１〜 ６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素原子を 有する直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もし くは分枝鎖状アルキルチオ（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ９Ｒ８（ここでＲ９、Ｒ８および ｑは上記で定義された通りである）、ヒドロキシ、ニトロ、塩素、フッ素、臭素 もしくはトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されたフェ ニルであり；または （ｇ）ＮＲ３Ｒ４は一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピ ペラジノ（それぞれ未置換であるか、またはベンズヒドリル、１〜６個の炭素原 子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル もしくは置換ベンジル（ここで置換基は１〜３個であり、芳香環の２〜６位の何 れかに位置することができ、そして１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分 枝鎖状アルキル、１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ 、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはニトロから選 択される）から選択される１個の置換基で置換される）から選択される単環式複 素環基を形成し； （ｈ）シクロＣ３〜７−アルキルであり；または（ｉ）Ｒ３は水素であり、そし てＲ４は９−フルオレニルである。但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方、ま たＲ３およびＲ４の一方は水素以外のものであり、そしてＲ１およびＲ２の両方 が、またはＲ３およびＲ４の両方が−（ＣＨ２）ｔ−ＣＲ５Ｒ７−（ＣＨ２）ｗ −Ｒ６基である場合、Ｒ５は水素またはアルキルである〕の化合物またはその薬 学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体と一緒に含有する医薬組成物。
  2. ２．有効量の請求項１記載の組成物を治療の必要な患者に投与することを含む、 該患者の血中コレステロール濃度をコレステロールする方法。
  3. ３．Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔〔ビス（１ −メチルエチル）アミノ〕スルホニル〕尿素、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔〔（ジフェニル メチル）アミノ〕スルホニル〕尿素、Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル） フェニル〕−Ｎ′−〔（ジフェニルアミノ）スルホニル〕尿素、Ｎ−〔２，６− ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−ド−〔（ジブチルアミノ）スルホニル〕 尿素、Ｎ−〔〔〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕スルホ ニル〕−Ｎ′−（ジフェニルメチル）尿素、Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエ チル）フェニル〕−Ｎ′−〔〔〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕 アミノ〕スルホニル〕尿素、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔〔（２，２−ジ フェニルエチル）アミノ〕スルホニル〕尿素、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔（ジメチルアミ ノ）スルホニル〕尿素、Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕− Ｎ′−〔（ビス（フェニルメチル）アミノ）スルホニル〕尿素、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔（９Ｈ−フルオ レン−９−イルアミノ）スルホニル〕尿素、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔〔（１−メチル エチル）（フェニルメチル）アミノ〕スルホニル〕尿素、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔（ジオクチルア ミノ）スルホニル〕尿素、Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕 −Ｎ′−〔（４−フェニル−１−ピペリジニル）スルホニル〕尿素、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔（ジヘキシルア ミノ）スルホニル〕尿素、Ｎ−〔〔ビス〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕ア ミノ〕スルホニル〕−Ｎ′−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕尿 素、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔（ヘキシルアミ ノ）スルホニル〕尿素、Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕− Ｎ′−〔〔ビス〔（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル〕アミノ〕スルホニル 〕尿素、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔（ジエチルアミ ノ）スルホニル〕尿素、Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕− Ｎ′−〔（メチルオクチルアミノ）スルホニル〕尿素、Ｎ−〔２，６−ビス（１ −メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔〔メチル（２−フェニルエチル）アミノ 〕スルホニル〕尿素、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔〔シクロヘキシ ル（１−メチルエチル）アミノ〕スルホニル〕尿素、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔（ジペンチルア ミノ）スルホニル〕尿素、Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕 −Ｎ′−〔〔ビス（２−メチルプロピル）アミノ〕スルホニル〕尿素、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔〔エチル（２− プロペニル）アミノ〕スルホニル〕尿素、 Ｎ−〔〔ビス（３−メチルブチル）アミノ〕スルホニル〕−Ｎ′−〔２，６−ビ ス（１−メチルエチル）フェニル〕尿素、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔（ジデシルアミ ノ）スルホニル〕尿素、Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕− Ｎ′−〔（ジドデシルアミノ）スルファモイル〕尿素、Ｎ−〔２，６−ビス（１ −メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔（ジイソプロピルアミノ）スルホニル〕 尿素、Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔（ジシク ロヘキシルアミノ）スルホニル〕尿素、Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル ）フェニル〕−Ｎ′−〔（ブチルメチルアミノ）スルホニル〕尿素、Ｎ−〔２， ６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔（メチルオクタデシルアミ ノ）スルホニル〕尿素、Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕− Ｎ′−〔〔（１−メチルエチル）アミノ〕スルホニル〕尿素、Ｎ−〔２，６−ビ ス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔（ジ−２−プロペニルアミノ）ス ルホニル〕尿素、Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′− 〔（ブチルエチルアミノ）スルホニル〕尿素、Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチル エチル）フェニル〕−Ｎ′−〔〔（１，１−ジメチルエチル）（１−メチルエチ ル）アミノ〕スルホニル〕尿素、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔〔ビス（１−メ チルプロピル）アミノ〕スルホニル〕尿素、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔（メチルテトラ デシルアミノ）スルホニル〕尿素、Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フ ェニル〕−Ｎ′−（１−ピロリジニルスルホニル）尿素、Ｎ−〔２，６−ビス（ １−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−（１−ピペリジニルスルホニル）尿素、 Ｎ−〔〔〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕スルホニル〕 −Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）尿素、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔（ジブチルアミ ノ）スルホニル〕尿素−ナトリウム塩、または Ｎ′−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ−メチル−〔（ジブ チルアミノ）スルホニル〕尿素から選択される化合物を投与する請求項２記載の 方法。
  4. ４．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、Ｒは水素、１〜８個の炭素 原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルキルまたはベンジルであり：Ｒ１０、Ｒ １１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ（ａ）水素、 （ｂ）−（ＣＨ２）ｂ−ＣＲ１４Ｒ１５−（ＣＨ２）ｓ−Ｒ１６（式中、ｂは０ 〜４であり；ｓは０〜４であり、但しｂおよびｓの合計は５以下であり；Ｒ１４ およびＲ１５は独立して水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルから選 択され、あるいはＲ１４が水素の時、Ｒ１５はＲ１６について定義された基から 選択することができ；そしてＲ１６はフェニルまたは１〜６個の炭素原子を有す る直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分 枝鎖状アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、ト リフルオロメチル、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル（ここでアルキルは１〜４個の 炭素原子を有する）もしくは（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ１７Ｒ１８（ここでＲ１７およ びＲ１８は独立して水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、そ してｓは０または１である）から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェ ニルである）基； （ｃ）１０〜２０個の炭素原子を有し、飽和したまたは１〜３個の２重結合を含 む直鎖もしくは分枝鎖状炭化水素鎖： （ｄ）１〜６個の炭素原子を有し、末端炭素がヒドロキシ、−ＮＲ１７Ｒ１８（ ここでＲ１７およびＲ１８は上記で定義された通りである）または−ＣＯＯアル キル（ここでアルキルは直鎖もしくは分枝鎖状であり、１〜４個の炭素原子を有 する）で置換されたアルキル基；（ｅ）フェニル、または１〜６個の炭素原子を 有する直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしく は分枝鎖状アルコキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アル キルチオ、（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ１７Ｒ１８（ここでＲ１７、Ｒ１８およびｓは上 記で定義された通りである）、ヒドロキシ、ニトロ、塩素、フッ素、臭素もしく はトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル； （ｆ）シクロＣ３〜７−アルキルであり；または（ｇ）Ｒ１２は水素であり、そ してＲ１３は９−フルオレニルであり；または （ｈ）Ｒ１０が水素であり、そしてＲ１１が１０〜２０個の炭素原子を有し、飽 和したまたは１〜３個の２重結合を含む直鎖もしくは分枝鎖状炭化水素鎖である か、あるいはＲ１１が２，６−位がジ置換されたフェニル基である場合、ＮＲ１ ２Ｒ１３は一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノ （それぞれ未置換であるか、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分 枝鎖状アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニルもしくは置換ベンジル（こ こで置換基は１〜３個であり、芳香環の２〜６位の何れかに位置することができ 、そして１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、１〜４個 の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩 素、臭素、トリフルオロメチルもしくはニトロから選択される）から選択される １個の置換基で置換される）から選択される単環式複素環基を形成する。但し、 Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも−方、またＲ１２およびＲ１３の一方は水素以 外のものであり、そしてＲ１０およびＲ１１の両方が、またはＲ１２およびＲ１ ３の両方が−（ＣＨ２）ｔ−ＣＲ５Ｒ７−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ６基である場合、Ｒ ５は水素またはアルキルである〕の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  5. ５．Ｒ１０が水素であり、そしてＲ１１がフェニルまたは置換フェニルである請 求項４記載の化合物。
  6. ６．Ｒ１１が置換フェニルである請求項５記載の化合物。
  7. ７．Ｒ１１が２，６−位でジ置換されたフェニルである請求項６記載の化合物。
  8. ８．Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ水素、フェニル、置換フェニルまたは１〜２ ０個の炭素原子を有し、飽和したもしくは１〜３個の２重結合を含む直鎖もしく は分枝鎖状炭化水素鎖である請求項５記載の化合物。
  9. ９．Ｒ１２が水素である請求項８記載の化合物。
  10. １０．Ｒ１３がフェニルまたは置換フェニルである請求項９記載の化合物。
  11. １１．Ｒ１３が２，６−位でジ置換されたフェニルである請求項１０記載の化合 物。
  12. １２．Ｒ１３は１〜２０個の炭素原子を有し、飽和したまたは１〜３個の２重結 合を含む直鎖もしくは分枝鎖状炭化水素鎖である請求項９記載の化合物。
  13. １３．Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔〔ビス（ １−メチルエチル）アミノ〕スルホニル〕尿素、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔〔（ジフェニル メチル）アミノ〕スルホニル〕尿素、Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル） フェニル〕−Ｎ′−〔（ジフェニルアミノ）スルホニル〕尿素、Ｎ−〔２，６− ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔（ジブチルアミノ〕スルホニル 〕尿素、Ｎ−〔〔〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕スル ホニル〕−Ｎ′−（ジフェニルメチル）尿素、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔〔〔２，６−ビ ス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕スルホニル〕尿素、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔〔（２，２−ジ フェニルエチル）アミノ〕スルホニル〕尿素、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔（ジメチルアミ ノ）スルホニル〕尿素、Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕− −Ｎ′−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）スルホニル〕尿素、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔〔ビス（フェニ ルメチル）アミノ〕スルホニル〕尿素、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔〔（１−メチル エチル）（フェニルメチル）アミノ〕スルホニル〕尿素、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔（ジオクチルア ミノ）スルホニル〕尿素、Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕 −Ｎ′−〔（４−フェニル−１−ピペリジニル）スルホニル〕尿素、 Ｎ−〔〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔（ジヘキシル アミノ）スルホニル〕尿素、Ｎ−〔〔ビス〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕 アミノ〕スルホニル−Ｎ′−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕尿 素、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔（ヘキシルアミ ノ）スルホニル〕尿素、Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕− Ｎ′−〔〔ビス〔（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル〕アミノ〕スルホニル 〕尿素、 Ｎ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔（ジエチルアミ ノ）スルホニル〕尿素、Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕− Ｎ′−〔（メチルオクチルアミノ）スルホニル〕尿素、Ｎ−〔２，６−ビス（１ −メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔〔メチル（２−フェニルエチル）アミノ 〕スルホニル〕尿素、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔〔シクロヘキシ ル（１−メチルエチル）アミノ〕スルホニル〕尿素、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔（ジベンチルア ミノ）スルホニル〕尿素、Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕 −Ｎ′−〔〔ビス（２−メチルプロピル）アミノ〕スルホニル〕尿素、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔〔エチル（２− プロペニル）アミノ〕スルホニル〕尿素、 Ｎ−〔〔ビス（３−メチルブチル）アミノ〕スルホニル〕−Ｎ′−〔２，６−ビ ス（１−メチルエチル）フェニル〕尿素、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔（ジデシルアミ ノ）スルホニル〕尿素、Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕− Ｎ′−〔（ジドデシルアミノ）スルファモイル〕尿素、Ｎ−〔２，６−ビス（１ −メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔（ジイソプロピルアミノ）スルホニル〕 尿素、Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔（ジシク ロヘキシルアミノ）スルホニル〕尿素、Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル ）フェニル〕−Ｎ′−〔（ブチルメチルアミノ）スルホニル〕尿素、Ｎ−〔２， ６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔〔メチルオクタデシルアミ ノ）スルホニル〕尿素、Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕− Ｎ′−〔〔（１−メチルエチル）アミノ〕スルホニル〕尿素、Ｎ−〔２，６−ビ ス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔（ジ−２−プロペニルアミノ）ス ルホニル〕尿素、Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′− 〔（ブチルエチルアミノ）スルホニル〕尿素、Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチル エチル）フェニル〕−Ｎ′−〔〔（１，１−ジメチルエチル）（１−メチルエチ ル）アミノ〕スルホニル〕尿素、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔〔ビス（１−メ チルプロピル）アミノ〕スルホニル〕尿素、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔（メチルテトラ デシルアミノ）スルホニル〕尿素、Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フ ェニル〕−Ｎ′−（１−ピロリジニルスルホニル）尿素、Ｎ−〔２，６−ビス（ １−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−（１−ピペリジニルスルホニル）尿素、 Ｎ′−〔〔〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕スルホニル 〕−Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）尿素、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔（ジブチルアミ ノ）スルホニル〕尿素−ナトリウム塩、または Ｎ′−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ−メチル−〔（ジブ チルアミノ）スルホニル〕尿素である請求項４記載の化合物。
  14. １４．式Ｒ２０Ｒ２１ＮＨ（式中、Ｒ２０およびＲ２１は請求項４で定義された ようなＲ１０およびＲ１１と同じ意味を有する）のアミンをクロロスルホニルイ ソシアネートと不活性溶媒中、−３０℃〜２５℃の温度において、不活性雰囲気 下で反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２０およびＲ２１は上記で定義された通りである）の化合物を得、次 いでこれを式Ｒ２２Ｒ２３ＮＨ（式中、Ｒ２２およびＲ２３は請求項４で定義さ れたＲ１２およびＲ１３と同じ意味を有する）のアミンと不活性溶媒中、酸スカ ベンジャーの存在下、−３０℃〜２５℃の温度で反応させ、そして薬学的に許容 しうる塩が所望ならば、このようにして得られた化合物を薬学的に許容しうる酸 または塩基と反応させ、また式ＩＩ（式中、Ｒは水素以外のものである）の化合 物が所望ならば、薬学的的許容しうる塩基塩を適当なアルキル化剤と反応させる ことを含む請求項４記載の化合物の製造法。
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