DE2342716A1 - Verfahren zur herstellung von 1-phenyl2-(1',1'-diphenylpropyl-(3')-amino)-propan als normales sulfat - Google Patents

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 1-FHBNYIi-2-(1 '^IJp PR0PYL-(3')-AMINO)-PROPAN ALS NORMALES SULFAT

(Priorität: 29. August 1972 - Bulgarien - Nr. 21 192) Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl~2-(1' ,1 ^l-diphenylpropyl-(3')-a^Diino)-propan - der aktive Wirkstoff des bekannten Coronarvasodilatans Prenylamin, als normales schwefelsaures Salz. Das normale schwafelsaure Salz des 1-Phenyl-2-(1·,1'-diphenylpropyl-(3')-amino)-propans kann selbst eine therapeutische Anwendung finden: Es kann in 1-Phenyl-2-(1',1'-diphenylpropyl-iS')-amino)-propan« Base übergeführt werden und stellt gleichzeitig ein günstiges Schlüsselprodukt zur Herstellung von therapeutisch verwertbaren Salzen des 1-Phenyl-2-(1',1^f-diphenylpropyl-(3')-amino)-propans mit verschiedenen physiologisch verträglichen Säuren dar. So kann z.B. die Verbindung normales 1 -Pheriyl-2-(1',1'-diphenylpropyl-(3')-ainino)-propan-Sulfat, das weiterhin kurz als Prenylaminsulfat bezeichnet wird, als Hauptausgangsprodukt für die Herstellung von Prenylaminlactat durch Umsetzung mit Calciumlactat nach dem Prinzip der Doppelsubstitution, verwendet werden.

Ein Verfahren zur Synthese des normalen schwefelsauren Salzes

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des 1-Phenyl-2-(1' ,1 ^l-diphenylpropyl-(3^l )-amino)-propans ist bis Jetzt noch nicht beschrieben worden.

Es ist bekannt, daß das 1-Phenyl-2-(1»,1^l-diphenylpropyl-(3^l) -amino)-propan durch verschiedene Verfahren hergestellt werden kann, unter anderem nach einem Syntheseschema mittels Reduktion des 1 -Phenyl-2-(ß,ß-diphenylpropionylamino)-propans mit Lithium-Aluminiumhydrid, beschrieben in den bulgarischen Urhebei'seheinen Nr. 11336 und 11369. Dieses Verfahren ist jedoch nicht rentabel genug und erfordert eine komplizierte technologische Arbeitsweise.

Zielsetzung der vorliegenden Erfindung ist die Auffindung eines rentablen, leicht ausführbaren Verfahrens zur Herstellung von Prenylaminsulfat mit hohem Reinheitsgrad.

In der vorliegenden Erfindung wird festgestellt, daß ein N-monosubstituiertes Thioamid, wie es das 1-Phenyl-2-(ß,ßdiphenylthiopropionylamino)-propan darstellt, bei mäßig erhöhten Temperaturen in.aliphatischen Alkoholen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in Anwesenheit von Skelett-Nickelkontakt desulfuriert werden kann, wobei ausgezeichnete Ergebnisse erhalten werden.

Die vorliegende Erfindung besteht im wesentlichen darin, daß das in niedrigen aliphatischen Alkoholen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen gelöste oder suspendierte 1-Phenyl-2-(ß,ß-diphenylthiopropionylamino)-propan, in Anwesenheit von Skelett-Nickelkontakt (Raney-Nickel), welches beträchtliche Mengen an adsorbiertem Wasserstoff enthält und aus einer Nickel-Aluminium- Legierung durch allmähliche Steigerung der alkalischen Konzentration in einem desaluminierenden (auslaugenden) Bade gewonnen wird, bei Temperaturen von 0 bis 50°C, gegebenenfalls unter Mischen und Einleiten von Gasen mit einem Überdruck von 0,1 bis 5 at, die gegebenenfalls inerte Gase sind, wie z.B. Np, oder die aus einer Mischung von inerten und an der Reaktion teilnehmenden Gasen, wie z.B. Ng und H₂, bestehen, desulfuriert wird, wobei die Umsetzung unterbrochen (diskontinuierlich) oder durch ununterbrochene Kon-

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taktierung (kontinuierlich), durchgeführt wird. Das Reaktionsprodukt wird durch Filtration oder durch Dekantieren unter normalem oder erhöhtem Inertgas(Stickstoff)-druck von dein desulfurierenden Kontaktkatalysator getrennt und danach das Endprodukt als Base in bekannter Weise isoliert oder gegebenenfalls in einem Medium von mäßig polaren, vorzugsweise mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmitteln, mit Schwefelsäure, vorzugsweise als verdünnte wässerige Lösung, als 1-Phenyl-2-(1',1'-diphenylpropyl-(3')-amino)propan-Sulfat, ausgefällt.

Der Reaktionsverlauf ist aus dem Schema 1 ersichtlich. Anhand der vorliegenden Erfindung wurde eine komplizierte Abhängigkeit zwischen dem Reaktionsverlauf der Desulfurierung und den Reaktionsbedingungen an der Kontaktoberfläche des Nickel-Katalysators festgestellt. Gefunden wurde, daß unter bestimmten Bedingungen und einer Temperatur unter 60⁰C, die Desulfurierung des 1-Phenyl-2-(ß,ß-difjhenylthiopropionylamino)-propans, d.h. des Thioamids (I), hauptsächlich als Hydrogenolyse verläuft und zu 1-Phenyl-2-(1',1'-diphenylpropyl-(3^!)-amino}propan mit guter Ausbeute führt. Unter anderen Bedingungen, z.B. bei der Entschv/efeiung des Thioamids (I) in siedendem Äthanol, bilden sich im Laufe von 1 bis 3 Stunden basische Verbindungen mit einem höheren Molekulargewicht als das des Prenylamins, wobei eine neue C-C -Bindung entsteht. In einem dritten Fall, nämlich bei Temperaturen unter O⁰C, verändert sich das Thioamid unter der Einwirkung des Skelett-Nickelkontaktes nur schwach.

Das Ergebnis der Desulfurierung von 1-Phenyl-2-(ß,ß-diphenylthiopropionyl-amino)-propan wurd, wie es nach der vorliegenden Erfindung festgestellt wurde, durch eine Reihe von Reaktionsbedingungen und Parametern bestimmt, von denen die bedeutsamste Rolle folgende spielen:

1. Die Oberfläche des Skelett-Nickelkontaktes und die Art und Weise seiner Bildung, oder mit anderen Worten, -die Vorgeschichte des Skelettnickels: der Charakter der Nickellegierung, von welcher ausgegangen wird, die Alkalinität, durch

die die Oberfläche des Skelettsystews entwickelt wird und der pH-Wert des letzteren, gemessen unmittelbar vor der Umsetzung zwischen dem darauf adsorbierten und okkludierten Wasserstoff und dem Thioamid (i).

2. Die Art des Lösungsmittels, seine Polarität, Oberflächenspannung, Kapillareigenschaften und chemische Resistenz, die es unter den Bedingungen der Hydrogenolyse aufweist.

3. Die Temperatur, bei welcher die Wirkung des Skelett-Kickels auf das Thioamid entfaltet wird usw.

Nach einer der vorzugsweisen Ausführungen der Erfindung wurde gefunden, daß die zerkleinerte Nickel-Aluminium-Legierung mit einer Korngröße von 40 bis 200 u (vorzugsweise haben 70% der Teilchen eine Korngröße im Intervall zwischen 60 u bis 1 mm) imstande ist, bei der Desaluminierung, d.h. der Auslaugung des Aluminiums, eine ausreichend große Oberfläche zu entwickeln und durch Adsorption oder auf eine andere Art bis zu 200 ml Wasserstoff an 1 ml mit Wasser benetztem Skelett-Nickelkontakt zu binden, womit optimale Ergebnisse bei der Umwandlung des Thioamids zu 1-Phenyl-2-(1',1^t-diphenylpropyl-(3^l)-amino) -propan erzielt werden.

Es wurde ferner gefunden, daß eine Legierung aus Nickel und Aluminium in dem Verhältnis 1:2 bis 2:1, vorzugsweise 1:1, am besten für das Erreichen der maximalen Desulfurierungsfähigkeit des Kontaktes geeignet ist. Was die Bedingungen des Desaluminierungsbades zwecks maximaler Sättigung der Nickeloberfläche mit Wasserstoff unter minimalen technologischen Schwierigkeiten - laut der vorliegenden Erfindung betrifft, soll am zweckmäßigsten die Desaluminierung bei einer geringfügigen Alkalität beginnen und durch Zugabe von Natronlaugelösung der Gehalt an Natriumhydroxyd in der Reaktionsmischung 20?ό und darüber erreichen. Dieser Kniff sichert auch die beste Überwachung der Desaluminierung. Die Auslaugung des Aluminiums erfolgt bei einer Temperatur von 26 bis 32⁰C und wird bei 5O⁰C beendet.

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Schema 1

.CHCH₂CNHCH(Ch₃)CH₂ -

(I)

Ni +H₀, ROH, N_o Sk ^ ^d

CHCH₂CH₂NHCH(CH₃)CH₂ -/

rohe Base H₂SO₄, R'OOC CH₅

CHCH₂CH₂NHCH(Ch₃)CH₂ -<

(in)

j, N&OH, R¹¹OH (II) reine Base 2 . H₂SO₄

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Anhand vorliegender Erfindung wird nachgewiesen, daß der Skelettkontakt, der z.B. dem Raney-Nickel Marke Wg(7) ähnelt, der, wie es einige Autoren (H. Billica, H. Adkins, Org. Synth. 29, 24 (1949); B. Bogoslowski, Z. Kasakowa- Die Skelettkatalysatoren, ihre Eigenschaften und Anwendung in der organischen Chemie, Moskau 1957, S. 20, 104) empfehlen, auf die übliche Arbeitsweise - durch Zugabe von Nickel-Aluminiumlegierung zu Lösungen alkalischer Laugen gewonnen werden, wobei eine allmähliche Herabsetzung der Alkalität durch ihren Verbrauch zustende kommt, auch für die De sulfidierung des Thioamids in Äthanol und in anderen höheren Alkoholen verwendet werden können. Die Ergebnisse sind in diesen Fällen nicht so hoch, wie Wenn die Desaluminierung (Auslaugung) bei steigender Alkalität durchgeführt wird.

Es wurde festgestellt, daß die an dem feuchten Skelett-Nickelkontakt gebundene Wasserstoffmenge in direkter Beziehung zu dem Wegspülen der Hydroxylionen und Aluminaten aus dem Kontakt steht. Es wurde der optimale Waschgrad nach der Desaluminierung gefunden, wonach die höher alkalischen Skelett-Nickelsysteme im Prinzip größere Mengen an Wasserstoff binden. Nach einer der in der vorliegenden Erfindung bevorzugten Lösungen weisen die Raney-NickeIkontakte mit einem pH-Wert unter 11, vorzugsweise mit einem pH-Wert von 8,5 bis 9, eine optimale Wirkung auf. Außerdem bewahren sie ihre Aktivität im wässerigen Medium verhältnismäßig länger.

Das Wegspülen der überschüssigen Alkalien aus dem Skelett-Nickelpulver mit Wasser wird am besten durch mehrmaliges Dekantieren oder Rückfiltration des Waschwassers mittels einer geeigneten Ausrüstung zur Filtration im stark alkalischen Medium, durchgeführt.

Die Menge des Waschwassers hängt davon ab, inwieweit die einzelnen Waschportionen vollständig beseitigt werden, wie auch von der Dispersionsstufe des Nickels, doch gewöhnlich liegt sie nicht unter 100 Gewichtsteilen V/asser für einen Gewichtsteil Legierung. Danach erfolgt eine teilweise Dehydratierung unter Inertgas-Atmosphäre mit einem Alkohol, möglichst der-

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selbe, der für die Desulfidierung verwendet wurde.

Ein wesentlicher Vorteil der Erfindung liegt darin, daß die Bedingungen, unter welchen Äthanol, Isopropanol, Propanol oder Butanol im Verlauf der Desulfurierung (Entschwefelung) verwendet werden können, festgesetzt wurden. Diese Lösungsmittel haben gegenüber dem Thioamid (I) ein besonders gutes Lösungsvermögen. Sie werden im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß ihre Thioamid-haltigen Lösungen einen bestimmten Wasserzusatz vertragen, ohne dabei heterogen zu werden. Die nach der vorliegenden Erfindung verwendeten Alkohole mit Cp bis C^ gestatten die Durchführung der Desulfidierung in konzentrierten Thioamid-Lösungen (sogar unter 1:10). Dadurch verläuft der Prozeß intensiv: die Konzentration des katalytisch aktivierten Wasserstoffs in der Reaktionsmischung steigt an und damit steigt auch die Wahrscheinlichkeitsquote seiner reellen Verwertung.

Ein charakteristisches Merkmal der in der Erfindung als Reaktionsmedium verwendeten Äthanol und Isopropanol besteht in ihrer effektiven Benetzungsfähigkeit gegenüber dem Nickelkontakt und besonders ihrer Fähigkeit, von seiner Oberfläche das durch Adsorption fesigehaltene basische 1-Phenyl-2-(1' ,1 ^!-diphenylpropyl-(3')-amino)propan, abzuwaschen.

Gemäß einer der günstigsten Ausführungen der vorliegenden Erfindung ist, falls mit Äthanol und Skelettkontakt Marke Cg gearbeitet wird, eine minimale Menge an Skelettnickel erforderlich, um die Umsetzung des Thioamids in Prenylamin-Base mit Ausbeuten von 80 bis 85% der Theorie durchzuführen. Umgerechnet auf Nickel-Aluminium-Legierung beträgt diese Menge 3Λ Gewichtsteile Ni-Al Legierung 1:1 für die Desulfurierung von 1 Gewichtsteil Thioamid.

In bestimmten Fällen erlaubt die Erfindung, durch Verlängerung der Hydrogenolysedauer über dem Nickelkontakt, indem gleichzeitig von außen her Wasserstoffgas unter normalem oder erhöhtem Druck eingeleitet wird, eine· Herabsetzung des Verhältnisses Legierung:Thioamid auf 0,42:1, wobei die theore-

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tische Ausbeute immer noch 56% beträgt.

Anhand der Erfindung wurde geklärt, daß bei Temperaturen von 45 bis 6O⁰C die Desulfurierung des 1-Phenyl-(ß,ß-diphenylthiopropionylamino)-propans praktisch vollständig in 30 bis 120 Minuten verläuft und mit einer Erhöhung der Konzentration des Thioamids oder mit einer Anwendung des Thioamids in grobgranulierter Form, ohne vorherige Lösung gleichlaufen kann. Gleichzeitig wurde gefunden, daß die weitere Erhöhung der Reaktionstemperatur über 60°C und ihre weitere Einhaltung im Laufe längerer Zeit auf dieser Ebene den Reaktionsverlauf ändert und zu Reaktionsprodukten, die mit dem 1-Phenyl-2-(1·,1'-diphenylpropyl-(3 *)-amino)-propan nicht identisch sind, führt. Die Erhöhung der Reaktionstemperatur über 60⁰C ist auch wegen des schnellen Wasserstoffverlustes nicht erwünscht.

Die zweckmäßige technische Durchführung der Erfindung erfolgt unter Normaldruck in inerter (Stickstoff)-Atmosphäre, welche nicht mehr als 2% Sauerstoff enthält. Noch günstiger ist die Leitung von Stickstoff und besonders von Wasserstoff durch die Reaktionsmischung. Diese Arbeitsweise dient der Homogenisierung der Reaktionsmischung. Dadurch wird sowohl eine inerte Atmosphäre gewährleistet, die Reaktion in die günstige Richtung geleitet, als auch die gebildeten schwefelhaltigen Gase beseitigt.

Das Homogenisieren mittels Inertgas oder Wasserstoff verwirklicht man dosiert, vorzugsweise mit einem Überdruck von 0,5 at des Gasstrahls.

Eine wesentliche Bedeutung für die Vollkommenheit des Verfahrens hat, laut der vorliegenden Erfindung, die Ausführung der Isolierung eines der Endprodukte - des Prenylarainsulfats. Das Ziel wird am vorteilhaftesten erreicht, indem die Base in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äther, niedrigmolekulare Alkohole oder deren Ester mit aliphatischen Carbonsäuren, vorzugsweise Äthylacetat, Amylacetat oder Butylacetat, ausgefällt wird. Wird die Fällung der Prenylamin-Base

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mit 10#-iger Schwefelsäure unter Einhalten der anderen notwendigen Parameter, unternommen, so fällt das Prenylaminsulfat fast quantitativ aus. Wenn mit konzentrierten Schwefelsäurelösungen gearbeitet wird, verlangt die Abscheidung des Prenylaminsulfats zusätzliche Manipulationen und dabei sind die Ausbeuten sehr niedrig.

Der Vorzug der Methode ist, daß die beschriebenen Bedingungen eine Abscheidung von reinem Prenylaminsulfat und seine Abtrennung von dem nicht umgesetzten Ausgangsprodukt oder Nebenverbindungen, die im organischen Lösungsmittel oder in der schwefelsaueren Lösung verbleiben, erlauben. Bei speziellen Fällen wird das erhaltene Endprodukt - das kristalline Prenylaminsulfat, von den minimalen Mengen an Begleitstoffen durch Einrühren in siedendem Äthanol gereinigt.

Die Ausführung der Reinigung des Prenylaminsulfats (III) durch Fällen und Waschen ist, wegen der niedrigen Löslichkeit der Verbindung in der Mehrzahl der Lösungsmittel, mit minimalen Verlusten verbunden. Gleichzeitig wird das Produkt in hohem Reinheitsgrade isoliert. Das Isolierungs- und Reinigungsverfahren des Prenylaminsulfates - eine Ausgangsstufe zur Herstellung des bewährten Arzneimittels Prenylaminlactat, hat einen großen Vorzug gegenüber der Vakuumrektifikation, welche normalerweise eine unumgängliche technologische Stufe für den Übergang von Prenylamin-Base zum Prenylaminlactat darstellt.

Nach einer anderen Modifikation der Erfindung ist eine Darstellung der hochgereinigten Prenylaminbase ohne Anwendung der Vakuumrektifikation möglich. Zu diesem Zweck überführt man die nach der Desulfurierung, auf bekannte Weise isolierten rohen Prenylaminbase in Prenylaminsulfat. Nach Reinigung mit heißem Äthanol kann Prenylaminsulfat in hoher Qualität erhalten werden, welches mittels Erhitzen mit einem 5-fachen Molarüberschuß von 5/S-iger wässerig-alkoholischer Alkalilauge in die kristalline Base überführt werden kann.

Folgende Beispiele erläutern die Erfindung:

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Herstellung von 1-Phenyl-2-(1',1'-diphenylpropyl- (3^l )-amino)-propan-Sulfat aus 1-Phenyl-2-(1',1'-diphenylpropyl-( 3')-amino) ■ propan-Base

Beispiel 1 .

4,3 g (0,13 Mol) 1-Phenyl-2-(1',1'-diphenylpropyl-(3')-amino)-propan (Prenylamin-Base) werden in 10 ml Butylacetat gelöst und 1 Stunde mit 40 ml 10%-iger Schwefelsäure gerührt. Der abgeschiedene weiße Niederschlag wird filtriert, mit etwas Butylacetat und destilliertem Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Ausbeute 4,7 g normales 1-Phenyl-2~(1·,1'-diphenylpropyl-(3^f)-amino)-propan-Sulfat (96% der Theorie), Schmelzpunkt 241 - 243°C

1,14 g des Produkts wird nach längerem Sieden in 150 ml 99%-igem Äthanol gelöst. Es wird heiß filtriert. Nach dem Abkühlen scheiden sich weiße Nadeln ab. Ausbeute 0,60 g* Schmelzpunkt 246-247°C.
Für C₄₈H₅₆N₂O₄S C 755,055

berechnet: C% 76,15 H% 7,45 N% 3,70 S% 4,23 gefunden: 75,80 7,40 3,81 4,37

Beispiel 2

6,6 g (0,02 Mol) Prenylamin-Base werden in 30 ml Diäthyläther gelöst und mit 25 nil 12%-iger wässeriger Schwefelsäure (0,033 Mol) 1 Stunde lang verrührt. Der abgeschiedene weiße Niederschlag wird filtriert und mit Äther und destilliertem Wasser gewaschen. Ausbeute 7,5 g (99% der Theorie). Schmelzpunkt 243 - 245°C.

Statt der in Beispielen 1 und 2 angegebenen Lösungsmittel kann man unter analogen Verhältnissen auch andere Ester aliphatischer Carbonsäuren, Dioxan,Toluol, Cyclohexan, Petroläther u.a. verwenden.

Beispiel 3

3,29 g (0,01 Mol) Prenylamin-Base werden in 120 ml Benzol gelöst und intensiv 2 Stunden mit 1,12 ml 96%-iger (0,021 Mol), mit 20 ml Wasser verdünnter Schwefelsäure gerührt. Der ab-

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filtrierte Niederschlag wird mit Äther und destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute ist fast quantitativ. Schmelzpunkt 242 - 244°C.

Beispiel 4

3»29 g (0,01 Mol) Prenylamin-Base werden in 10 ml Äthanol gelöst und mit 0,49 g (0,005 Mol) in 10 ml Äthanol gelöster konzentrierter Schwefelsäure verrührt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum bis zur anfänglichen Kristallisation verdampft. Man kühlt den Rückstand ab, filtriert und wäscht mit Wasser. Ausbeute 3,78 g Normalsulfat. Schmelzpunkt 242 - 244⁰C

Ein analoges Ergebnis wird erreicht, wenn von 3,29 g Prenylamin-Base, in 10 ml gelöst und mit 40 ml 8 bis 12%-iger wässeriger Schwefelsäure behandelt, ausgegangen wird, wobei anschließend unter Vakuum konzentriert wird. In diesem Fall ist die Ausbeute auch fast quantitativ. Schmelzpunkt 239 - 241⁰C.

Beispiel 5

1»65 g (0,005 Mol) Prenylamin-Base in der Form einer 15%-igen ätherischen Lösung, werden mit 5 ml 10%-iger äthanolischer konzentrierter Schwefelsäure (0,005 Mol) verrührt. Die klare Lösung wird nach Zugabe von 60 ml Äther trüb. Es scheidet sich ein schweres öliges Produkt ab, welches nach Verrühren mit 20 ml Wasser in kristallines normales Prenylamin-Sulfat übergeht. Es werden 1,8 g (95% der Theorie) isoliert. Schmelzpunkt 238 - 242⁰C. 0,8 g dieses Produktes werden aus 130 ml Äthanol und 70 ml Wasser umkristallisiert, wobei 0,65 g Nadelkristalle mit Schmelzpunkt 244 - 245⁰C erhalten werden.

Beispiel 6

3,29 g (0,01 Mol) Prenylamin-Base werden in 10 ml n-Butylacetat gelöst und mit 10 ml 10%~iger wässeriger Schwefelsäure (0,011 Mol) ausgefällt. Es wird 1 Stunde gerührt und filtriert, Das Produkt beträgt 3,8 bis 4,0 g. Schmelzpunkt 233 - 238°C. Für die vollständige Überführung in Normalsulfat wird das Produkt nochmals mit 20 ml 10%-iger Schwefelsäure 1 Stunde lang gerührt. Es werden 3,78 g Normalsulfat (10% der Theorie) iso-

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liert. Schmelzpunkt 242 - 244⁰C.

Beispiel 7

3»29 g (0,1 Mol) Prenylamin-Base werden in 10 ml n-Butylacetat gelöst und bei 70⁰C im Laufe von 1 Stunde mit 40 ml 10biger Schwefelsäure gerührt. Der abgeschiedene weiße Niederschlag wird heiß filtriert. Ausbeute etwa 3,4 g (90Jo). Schmelzpunkt 244 - 245°C. Nach Abkühlen der Mutterlauge scheidet sich noch 0,38 g kristallines Prenylaminsulfat mit Schmelzpunkt 242 - 244⁰C aus.

Reinigung des 1-Phenyl-2-(1 ' ,1 '-diphenylpropyl-^' )-amino)-propan-Sulfats

Beispiel 8

18,9 g Prenylamin-Sulfat mit Schmelzpunkt 241 - 243⁰C, nach Beispiel 1 erhalten, werden zwecks Reinigung mit 100 ml absolutem oder 95/^-igem Äthanol verrührt und unter einem Rückflußkühler 1 bis 3 Stunden gekocht. Danach wird abgekühlt und der mikrokristalline Niederschlag abfiltriert. Ausbexrte 18,5 g. Schmelzpunkt 245 - 246⁰C. Die Reinheit des Produktes, bestimmt durch Titration im nichtwässerigen Medium mit Perchlorsäure, ergab einen Wert von 99s5 bis 100,5%.

Herstellung von 1-Phenyl-2-(1',1'-diphenylpropyl-(;$')-amino)-propan-Sulfat durch Desulfurierung von 1-Phenyl-2-(ß,ß-diphenylthiopropionylamino)-propan

Beispiel 9

a) Es werden 37 ml feuchter Raney-Nickelkontakt vorbereitet, indem man 107 g 100^-igepiatronlauge (oder deren Äquivalent) in 175 ml Wasser löst. Nach kurzem Aufkochen wird die alkalische Lösung bis 10-15°C abgekühlt. Getrennt werden 80,2 g Nickel-Aluminium-Legierung (mit einem Gehalt an Nickel:Aluminium 1:1 und Korngröße:70% der Teilchen sind kleiner als 60 μ) in 250 ml Wasser suspendiert und unter Rühren von außen gekühlt, bis die Suspension 18⁰C erreicht hat. Danach wird zu der Suspension portionsweise die bereits vorbereitete Lö-

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sung der alkalischen Lauge zugegeben, und zwar so, daß die Temperatur von 32⁰C nicht überschritten wird. Nach Zugabe von 17 ml alkalischer Lösung steigt die Temperatur spontan für kurze Zeit in manchen Fällen sogar über 50⁰C. Ohne die Rührung zu unterbrechen, gibt man gewaschenes und fein zerkleinertes Eis zu. Nachdem die Temperatur der Reaktionsmischung wieder auf 26 - 30⁰C gesunken ist, wird die Zugabe der Lösung der alkalischen Lauge weiter fortgesetzt. In etwa 60 bis 80 Minuten wird die ganze übrige Reaktionsmenge zugegeben, wobei darauf geachtet wird, daß die Temperatur der Reaktionsmischung in der Grenze zwischen 26 - 32°C bleibt. Die Mischung wird danach 1 Stunde unter äußerem Erhitzen bei 50⁰C gerührt, bis die Desaluminierung (Auslaugung) abgeschlossen ist.

Die grauweiße Suspension wird mit Wasser bis zu einem Volumen von etwa 600 ml verdünnt.und auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wird mit V/asser mittels mehrmaligem Abdekantieren, bis zu einem pH-Wert von 8,5 - 9 gewaschen. Die Trübung von Aluminiumverbindungen wird abgegossen, neues Wasser hinzugegeben, die Skelettmasse zum Absetzen stehengelassen und das Waschwasser wieder ausgegossen. Nachdem der Sollwert von pH 8,5 9,0 erreicht wird, wofür normalerweise 8 bis 10 Portionen an Waschwasser benötigt werden, hat der Skelettkontakt, zusammen mit etwas anhaftendem Wasser, ein Volumen von etwa 37 ml (24 Stunden nach Beginn der Desaluminierung). Das desulfurierende Agent wird zuletzt mit je 50 ml 90 bis 95^-igem Äthanol gewaschen.

b) Nach Dekantieren der letzten Äthanolwäsche wird der Katalysator mit 125 ml Äthanol übergössen, 18 g (0,05 Mol) 1-Phenyl-2-(ß,ß-diphenylthiopropionylamino)-propan zugesetzt, die Mischung 60 Minuten unter Rückfluß bei 50⁰C gerührt und erhitzt. Die Reaktionsmischung wird durch einen Glasfrittenfilter mit Porenweite 15 bis 40 u (Schottfilter G-4) abfiltriert und das Nickel auf dem Filter dreifach mit je 50 ml auf 40⁰C erwärmtem Äthanol gewaschen. Man achtet darauf, daß das Metall nicht antrocknet. Das Filtrat wird unter Vakuum zu einem zähen hell-

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gelben Öl eingeengt. Dieses Öl wird in 50 ml n-Butylacetat gelöst und in der Kälte mit 150 ml 105^-iger Schwefelsäure ausgefällt. Der erhaltene Niederschlag wird 1 Stunde gerührt, filtriert und mit 20 ml Butylacetat und 100 ml Wasser neutral gewaschen. Die Menge des trockenen Prenylaminsulfats beträgt 14,5 g (76% der Theorie). Schmelzpunkt 242 - 243⁰C

Beispiel 10

a) 620 g Nickel-Aluminium-Legierung (11,5 Grammatome Al) mit Kenndaten, wie in Beispiel 9 angegeben, werden zwecks Vorbereitung eines Nickelkontaktes Cg desaluminiert (ausgelaugt). Die Nickel-Aluminium-Legierung wird in 1,9 1 Wasser auf ge schlämmt und mit einer vorher bereiteten und abgekühlten Lösung aus 870 g Natriumhydroxyd, 95$4.g (20,7 Mol) in 1,35 1 Wasser, versetzt. Die alkalische Lösung wird in kleineren oder größeren Portionen eingegossen, wobei das im Beispiel 9a angegebene Temperaturregime eingehalten wird. Um den Wärmeeffekt während der alkalischen Behandlung zu entziehen, wird nach Zugabe von etwa 135 ml Natronlauge-Lösung γ mit 620 g feingemahlenem Eis versetzt. Die übrige Menge (etwa 1,4 bis 1,45 1) der 37/S-igen Natronlauge gibt man beschleunigt in etwa 80 Minuten hinzu. Man achtet darauf, daß die Temperatur der Nickelsuspension im Intervall zwischen 26 und 32⁰C bleibt.

Die alkalische Behandlung (Auslaugung) und die nachfolgende Wäsche des Skelettnickels mit V/asser wird wie im Beispiel 9a zu Ende geführt. Nachdem aber die Mischung einen pH-Wert von 10 bis 11 erreicht hat, wird sie in ein Niederdruckreaktionsgefäß, versehen mit einer Ausrüstung zur Rückfiltration von innen nach außen, überführt. Das Waschen der Nickelsuspension dauert bis zur vollständigen Beseitigung der Aluminate und fast völliger Entfernung der Natronlauge. Das Waschen erfolgt mit enthärtetem demineralisiertem Wasser. Die Suspension wird jedesmal mit je 3,5 1 Wasser, welches durch die Filtrationseinreichtung des Apparates eingeleitet wird, verrührt und anschließend, nach Absetzen der Nickelteilchen, dekantiert.

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Wenn die Alkalität des Waschwassers einen niedrigen Wert (pH 8,5 bis 9fO) erreicht hat, ist der Kontakt Cg reaktionsbereit und ist nun möglichst vollständig von dem anhaftenden Wasser zu befreien. Die Nickelsuspension wird durch die Filtrationseinrichtung des Reaktionsgefäßes mittels gasförmigem Stickstoff (Überdruck von 0,8 bis 1,0 at) filtriert. Das in der Form eines dicken Breies gebrachte Skelettnickel wird in 500 ml kaltem Äthanol aufgeschlämmt und einem nachfolgenden Filtrieren unterworfen, wieder unter Stickstoffatmosphäre. Der Waschprozeß ist normal verlaufen, wenn die Konzentration des wasserentziehenden Äthanols nach der Filtrierung nicht unter 75% liegt.

b) Zu dem auf diese Weise erhaltenen Skelettkontakt werden 1,5 1 95^-iges Äthanol und 180 g (0,5 Mol) 1-Fhenyl-2-(ß,ßdiphenylthiopropionylamino)-propan (Thioamid) hinzugegeben. Die Mischung wird verrührt. Gleichzeitig wird über die Suspension eine Stickstoffatmosphäre - ohne Überdruck - eingestellt. Die Reaktionsmischung wird auf 50 - 52⁰C erhitzt und unter dem Rückfluß 60 bis 90 Minuten gerührt. Am Ende der Entschwefelung beginnt die Einleitung von Inertgas (Stickstoff) unter einem Überdruck von 0,1 bis 0,5 at durch das Reaktionssystem. Das Gas wird durch die Filtrationseinrichtung zugeführt. Mit der Beendigung der Desulfurierung wird der Inertgasdruck im Apparat erhöht. Dadurch wird die äthanolische Lösung der Prenylamin-Base von dem pyrophoren Nickelsystem durch Filtration getrennt. Letzteres wird danach dreifach mit Äthanol (jedesmal je 0,5 1) gewaschen und die äthanolischen Wasehelösungen auch unter Stickstoffdruck filtriert und zusammen mit der Hauptmenge der Reaktionslösung gesammelt,

Die äthanolischen Lösungen der Prenylamin-Base werden unter Vakuum konzentriert. Das erhaltene Öl wird in 1,0 1 n-Butylacetat gelöst, die Lösung auf 25⁰C gekühlt und langsam und unter Rühren mit 1,34 kg 10biger Schwefelsäure (Dichte 1,07, 20°C) versetzt. Die beiden Lösungen homogenisiert man 1 Stunde lang, bis ein dicker Brei von Prenylanin-Sulfat entstanden ist. Es wird 1/2 Stunde stehengelassen, abgenutscht und mehr-

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mais mit destilliertem Wasser und Butylacetat gewaschen. Die beiden Waschflüssigkeiten v/erden wechselnd verwendet, bis der Niederschlag einen pH-Wert von 5,5 bis 6,0 aufweist. Nach dem Trocknen bei 80⁰C erhält man 157 g (Q2.,7% der theoretischen Ausbeute) Prenylaminsulfat mit Schmelzpunkt 244 246⁰C.

Beispiel 11

Der modifizierte Skelettkontakt W^(8) wird wie folgt vorbereitet:

a) In einem 2 1 Dreihalskolben mit Luftkühler, Rührer und Thermometer versehen, werden 400 ml 10%-ige Natronlauge (42,5 g Natriumhydroxyd) vorgelegt, das Gefäß mit einem Eis/Wasserbad gekühlt und im Laufe von 2 Stunden 66 g Nickel-Aluminium-Legierung (50%) in kleinen Portionen hinzugegeben, wobei die Innentemperatur auf 16 bis 20⁰C eingehalten wird. Bei Bedarf wird gebrochenes Eis zugesetzt. Danach wird die Mischung 30 Minuten bei 20⁰C gerührt und das alkalische Wasser mittels Rückfiltration durch einen Glasfrittenfilter abgesaugt. Der im Gefäß zurückgebliebene Katalysator wird wiederholt mit 400 ml 10%-iger Natronlauge, welche man langsam im Laufe von 1 Stunde hinzufließen läßt behandelt. Es wird darauf geachtet, daß die Innentemperatur 20⁰C nicht überschreitet. Man rührt noch 1 Stunde bei 20°C, trennt das alkalische Wasser ab und wäscht den Katalysator 3 mal mit je 400 ml Wasser. Der feuchte Katalysator hat ein Volumen von 38 ml und einen pH-Wert von 7,5.

b) Die Entschwefelung mit dem erhaltenen Kontakt erfolgt erst nach der sorgfältigen Befreiung des Katalysators vom Wasser. Danach wird er mit 70 ml Äthanol Übergossen und unter intensiver Rührung mit einer auf 45⁰C erwärmten Lösung aus 14,4 g (0,04 Mol) 1-Phenyl-2-(ß,ß-diphenylthiopropionylamino) -propan in 130 ml Äthanol, versetzt. Die Mischung wird 30 Minuten bei 37 - 47⁰C aufbewahrt. Der Katalysator wird durch einen mit Glastextilgewebe präparierten Filter filtriert und portionsweise mit 170 ml Äthanol gewaschen. Die eingeengte

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~ Reaktionsmischung wird in 50 ml n-Butylacetat gelöst und 60 Minuten mit 120 ml 10%-iger Schwefelsäure verrührt. Es werden 7f4 g (49% der Theorie) Prenylamin-Sulfat isoliert. Schmelzpunkt 244⁰C.

Beispiel 12

a) Das modifizierte Skelettnickel X-50 wird aus 25 g Nickel-Aluminium-Legierung 1:1, welche durch ein Sieb mit Maschenweite 0,1 mm durchgesiebt wurde, aufbereitet. Die Legierung wird bei 35-40⁰C im Laufe von 10 Minuten zu einer Lösung aus 85 g Natriumhydroxyd in 180 ml Wasser hinzugefügt (Molverhältnis Al.:NaOH 1:4,6). Die alkalische Mischung wird danach 1 Stunde bei 70 - 80⁰C erhitzt. Das alkalische Wasser wird rückfiltriert und der Skelettkontakt 8 mal mit je 180 ml !fässer bis auf einen pH von 7 gewaschen.

b) 19 ml Raney-Nickel X-50, aufbereitet aus 25 g Nickel-Aluminium-Legierung, werden mit 50 ml Äthanol gespült und mit 5,4 g (0,015 Mol) Thioamid, gelöst in 80 ml Äthanol bei 45⁰C, versetzt. Die Desulfurierung wird bei 45 - 40⁰C 30 Minuten lang durchgeführt„ Der Katalysator wird abfiltriert und mit 100 ml v/armem Äthanol gespült. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in 50 ml n-Butylacetat aufgenommen. Nach Zugabe von 50 ml 10%-iger Schwefeisäure verrührt man den Niederschlag 1 Stunde lang, filtriert und wäscht mit Butylacetat und Wasser neutral. Ausbeute 2,2 g (39% der Theorie). Schmelzpunkt 241 - 243⁰C

Die Ausbeute kann erhöht werden, indem die nach der ersten Desulfurierung filtrierte Reaktionsflüssigkeit mit einer neu-/, en Menge Raney-Nickel X-50, die aus anderen 25 g Nickel-Alu-• minium-Legierung gewonnen wurde, behandelt wird. Nach einer zweiten Desulfurierung wird wieder filtriert und mit v/armem Äthanol gewaschen. In diesem Fall beträgt die Ausbeute des isolierten Produktes 58% der Theorie.

Beispiel 13

a) Darstellung des modifizierten Skelett-Nickels Type W g (7).

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In einem 0,5 1 Dreihalskolben, mit Rührer, Rückflußkühler und Thermometer versehen, werden 32 g NaOH in 120 ml Wasser verrührt, wobei die Temperatur langsam auf 50 - 52°C gebracht wird. Bei dieser Temperatur fügt man 25 g Nickel-Aluminium-Legierung mit den Kenndaten, die im Beispiel 9 angegeben sind, hinzu. Die Des aluminie rung wird bei 5O⁰C 50 Minuten lang geführt. Das alkalische Wasser wird abdekantiert und das Skelettmetall 8 mal mit je 200 ml Wasser bis pH 8 gewaschen. Das Katalysatorvolumen beträgt 17

b) Den nach Punkt a) erhaltenen modifizierten Nickelkontakt Wg(7) übergießt man mit 180 ml Äthanol und versetzt mit einer auf 2O⁰C erwärmten Lösung aus 5,39 g (0,15 Mol) Thioamid in 100 ml Äthanol. Man rührt 30 Minuten bei 20⁰C. Die Reaktionsmischung wird, wie es im Beispiel 9 angegeben ist, behandelt. Es werden 3,0 g {53,5% der Theorie) Prenylaminsulfat mit Schmelzpunkt 240 - 243⁰C isoliert.

Beispiel 14

Raney-Nickel, durch eine alkalische Behandlung von 15,0 g Nickel-Aluminium-Legierung (1:1), wobei 40% der Teilchen eine Korngröße zwischen 0,2 und 0,1 mm und hO% zwischen 0,1 und 0,06 mm aufweisen, und unter Einhaltung der nach Beispiel 10 beschriebenen Bedingungen gewonnen, wird dreifach mit je 50 ml Äthanol gewaschen und anschließend mit 100 ml desselben Lösungsmittels Übergossen. Zu der Suspension gibt man 36,0 g (0,1 Mol) in 800 ml Äthanol bei 50⁰C gelöstes Thioamid. Der Kolben wird evakuiert und mit Elektrolytwasserstoff bei gewöhnlichem Druck auf der Schüttelmaschine hydrogeniert. Durch Erwärmen mittels einer Infrarotlampe wir die Temperatur auf 30 - 5O⁰C gehalten. Die Hydrogenierung ist nach etwa 36 Stunden beendet, wobei während dieser Zeit 1050 ml Wasserstoff (theoretisch 2,2 l) aufgenommen werden. Der Katalysator wird filtriert und die Lösung unter Vakuum eingeengt. Den öligen Rückstand löst man in 200 ml n-Butylacetat und rührt 1 Stunde mit 250 ml 10%-iger Schwefelsäure. Man erhält 20,8 g Prenylaminsulfat {55% der Theorie). Schmelzpunkt 243 - 245°C.

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Beispiel 15

20 ml Skelettnickel C_Q, nach Beispiel 10 aus 25 g Nickel-Aluminium-Legierung gewonnen und zusätzlich bis pH 7»5 bis 8,0 gewaschen, werden mit 5,4 g (0,015 Mol) 1-Phenyl-2-(ß,ß-di- , phenylthiopropionylamino)-propan in 150 ml Äthanol gelöst, behandelt. Die Desulfurierung (Entschwefelung) wird bei 20⁰C im Laufe von 30 Minuten unternommen. Der Katalysator wird filtriert und mit 170 ml Äthanol gewaschen. Man isoliert 4,5 g (80% der Theorie) Prenylaminsulfat mit Schmelzpunkt 240 - 242⁰C.

Beispiel 16

33 ml Skelettnickel, nach Beispiel 10 aus 40 g Nickel-Aluminium-Legierung gewonnen, wird mit Wasser neutral gewaschen. Nach Abtrennung des letzten Waschwassers wird der Katalysator mit 200 ml 80%-igem Äthanol übergössen, 4,0 g Thioamid zugefügt und die Mischung 1 Stunde unter Rühren bis zum Sieden erhitzt. Den Katalysator filtriert man durch eine Glasfritte F-4 und wäscht zweimal mit insgesamt 50 ml 95%-igem Äthanol. Nach Verrühren mit Butylacetat und Schwefeisäure isoliert man 27% dos theoretischen Prenylaminsulfats. Aus der klaren schwefelsauren Mutterlauge werden nach dem Alkalisieren, der anschließenden Extraktion mit Benzol oder Äther, Abdestillieren des Lösungsmittels und Umsetzen des Rückstandes mit alkoholischer Oxalsäure, 2,0 g Oxalat, Schmelzpunkt 96 - 98°C, mit nicht geklärter Struktur, gewonnen.

Beispiel 17

21 ml Nickelkontakt, nach Beispiel 10 aus 25 g Nickel-Aluminium-Legierung gewonnen, werden 20 mal mit je 100 ml Wasser neutral gewaschen. Nach Abtrennen des letzten Waschwassers wird das Metall in 40 ml Wasser und 100 ml Isopropanol suspendiert. Das suspendierte Nickel rührt man bei 60⁰C und versetzt mit 5|0 g Thioamid. Die Entschwefelung dauert 30 Minuten. Der Katalysator wird filtriert und die an ihm hängengebliebene Base mit 100 ml Isopropanol gewaschen. Nach Abdestillieren der Isopropanolfiltrate und Aufarbeitung des Rückstandes mit Butylacetat und 10%-iger Schwefelsäure isoliert man 4,1 g (78%) Prenyl-

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-20- 23A27 1 6

aminsulfat mit Schmelzpunkt 242 - 244°C.

Analog wird die Entschwefelung in n-Butanol durchgeführt. Aus 18 g (0,05 Mol) Thioamid in 180 ml n-Butanol und Skelettnickel Co» aus 62 g Nickel-Aluminium-Legierung gewonnen, und bei einer Kontaktzeit von 60 Minuten, gewinnt man 12,6 g (67% der Theorie) Prenylaminsulfat mit Schmelzpunkt 243 - 245⁰C

Beispiel 18

62,0 g Nickel-Aluminium-Legierung mit einem Nickelgehalt von etwa 33% und einem Aluminiumgehalt von 66% (Korngröße über 0,100 mm), in 140 ml Wasser suspendiert, werden 2 Stunden bei 20 - 50⁰C mit 116 g Natriumhydroxyd, gelöst in 167 ml Wasser, behandelt. Die detaillierten Temperaturbedingungen entsprechen denjenigen, angegeben im Beispiel 9_f Den erhaltenen Nickelkontakt wäscht man 8 mal mit je 200 ml V/asser bis pH 8, mit 50 ml Äthanol, benötigt zur Beseitigung des Waschwassers und übergießt dann mit 90 ml Äthanol. Die Suspension wird mit 9,4 g (0,026 Mol) 1-Phenyl-2-(ß,ß-diphenylthiopropionylamino)-propan versetzt. In 30 Minuten bringt man die Temperatur der Reaktionsmischung mittels eines Wasserbads auf 50⁰C und rührt bei dieser Temperatur noch 60 Minuten. Das Skelettmetall wird filtriert und 3 mal mit je 20 ml Äthanol gewaschen. Die äthanolische Lösung wird konzentriert und daraus das Prenylaminsulfat mit n-Butylacetat und 60 ml 10%-iger Schwefelsäure isoliert. Es wird filtriert und mit Butylacetat gev^aschen. Als Ergebnis erhält man 6,5 g (66,5% der Theorie) Prenylaminsulfat, Schmelzpunkt 243 - 245⁰C

1-Phenyl-2-(1',1'-diphenylpropyl-(3^>)-amino)-propan-Base aus Prenylaminsulfat

Beispiel 19

75,7 g (0,1 Mol) normales 1-Phenyl-2-(1',1^!-diphenylpropyl-(3') -amino)-propan-Sulfat, Schmelzpunkt 244 - 245°C, nach Beispiel 10 gewonnen, werden in 500 ml Äthanol suspendiert. Dazu gibt man eine Lösung aus 24,0 g (0,6 Mol) Natriumhydroxyd in 40 ml Wasser. Die Suspension wird unter Rühren 1 Stunde lang zum Ko-

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chen erhitzt und anschließend eingeengt. Der übrig gebliebene Kristallbrei wird mit 200 ml V/asser versetzt. Das Öl wird getrennt und die v/ässerige Schicht mit Butylacetat extrahiert.
Den Butylacetatauszug (3x100 ml) vereinigt man mit dem öligen Produkt und die erhaltene Lösung wird über 25 g wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibt ein hellgelbes Öl. Ausbeute 64,3 g (97,6 % der Theorie). Nach Verreiben im Eisbade kristallisiert die ölartige Prenylamin-Base in der Form hellgelber Kristalle aus. Schmelzpunkt 40 ~ 42⁰C.

Die Prenylamin-Base ist fast farblos, wenn man aus einem Prenylaminsulfat mit einem Schmelzpunkt 245 - 246⁰C, gereinigt nach Beispiel 8, ausgeht.

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Claims (12)

1. Patentansprüche

   Υ.Ύ. Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2-(1',1·-diphenylpropyl-(3^!)-amino)-propan in Form eines normalen Sulfats, dadurch gekennzeichnet, daß man ein in niedrigen aliphatischen Alkoholen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen gelöstes oder suspendiertes 1-Phenyl-(ß,ß-diphenylthiopropionylamino)-propan mittels eines Skelett-Nickelkontakts (Raney-Nickel), welches beträchtliche Mengen an adsorbiertem Wasserstoff enthält und aus Nickel-Aluminium-Legierung durch allmähliche Steigerung der alkalischen Konzentration im desaluminierenden (auslaugenden) Bade gewonnen wird, bei Temperaturen von 0 bis 50⁰C unter gleichzeitigem Mischen und Einleiten von Gasen mit einem Überdruck von 0,1 bis 5 at, die gegebenenfalls inerte Gase sind, wie z.B. Np/ oder die aus einer Mischung von inerten und an der Reaktion teilnehmenden Gasen, wie z.B. Ng und Hp, bestehen, desulfuriert, wobei die Umsetzung unterbrochen oder ununterbrochen (kontinuierlich) durchgeführt wird, das Reaktionsprodukt durch Filtration oder durch Dekantieren unter normalem oder erhöhtem Inertgas-(Stickstoff)-Druck von dem desulfurierenden Kontaktkatalysator abtrennt und danach das Endprodukt als Base in bekannter Weise isoliert oder gegebenenfalls in einem Medium von mäßig polaren, vorzugsweise mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmitteln oder mit Schwefelsäure, vorzugsweise als verdünnte wässerige Lösung, als 1-Phenyl-2-(1',1'-diphenylpropyl-(3^!)-amino)-propan-Sulfat ausfällt.

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2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man die Desulfurierung mit einem pulverförmigen Skelett-Nickelkontakt, gewonnen aus einer Nickel-Aluminium-Legierung, in der das Elementenverhältnis Ni:Al 1:2 bis 2:1, vorzugsweise 1:1 ist, und die Korngröße (Dispersität) der Teilchen von 40 bis 200 u beträgt, wobei 10% unter 60 u liegen, durchführt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet , daß man von einem Skelett-Nickelkontakt ausgeht, der durch Desaluminierung einer Suspension von Nickel-Aluminium-Legierung in Wasser mit 15 bis 25/6-igen Natronlaugenlösungen, vorzugsweise mit Konzentrationen von 17 bis 20%, bei einem Molverhältnis 1,8 Mol Lauge auf jedes vorhandene Grammatom Aluminium in der Legierung, erhalten wurde.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß man von einem Skelett-Nickelkontakt ausgeht, der aus einer in Wasser dispergierten Nickel-Aluminium- Le gierung und Natronlauge nach dem heißen Verfahren erhalten wird, wobei die Auslaugung des Aluminiums bei Temperaturen von 26 bis 32⁰C durchgeführt und bei 50⁰C beendet wird und das Skelettnickel dabei im Prozeß ein- oder mehrmals verwendet werden kann.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4., dadurch gekennzeichnet , daß man von einem Skelett-Nickelkontakt ausgeht, der nach der Auslaugung des Aluminiums (Desaluminierung) mittels Rühren, Abdekantieren und Rückfiltration

   ι, 0 9 8 1 U I 1 1 8 7

   mit Wasser bis zu einem pH-Wert unter 11, vorzugsweise einem pH-Wert von 8,5 bis 9,0 gewaschen wurde.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5> dadurch g e kennze ichnet, daß man von einem Skelett-Nickelkontakt ausgeht, der nach Erreichen des pH-Wertes unter 11, mit einem Alkohol C^ .^^{is C}4> vorzugsweise derselbe Alkohol, der für die Desulfurierung Verwendung findet, teilweise dehydratiert wurde, wobei die Wasserentziehung unter Inertgas-Atmosphäre erfolgte.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , daß man die Desulfurierung des 1-Phenyl-2-(ß,ß-diphenylthiopropionylamino)-propans mit Skelettnickel in einem Medium von Äthanol, Isopropanol, Propanol, oder n-Butanol in Ab- oder Anwesenheit von V/asser, vorzugsweise in 91 bis 96%-igem Äthanol und bei Temperatur von 45 bis 60⁰C, durchführt.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß man die Desulfurierung in beträchtlich konzentrierten,, vorzugsweise in 10 bis 20}6-igen Äthanollösungen des 1-Phenyl-2-(ß,ß-diphenylthiopropionylamino)-propans durchführt.
9. 9- Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet , daß man die Desulfurierung vorzugsweise unter Rühren, unter Normaldruck in Stickstoff- oder phlegmatisierter Luftatmosphäre vornimmt, wobei die Gase auch durch Barbutieren (Gasdurchströmung) in das Reaktionssystem eingeleitet wurden. -_{Λ 0} 9 8 U / 1 1 8 7
10. 10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet , daß man die Desulfurierung mit einer Hydrogenierung mit Wasserstoff unter normalst oder erhöhtem Druck im Autoklaven vereinigt«
11. 11. Verfahren nach Anspruch 1 "bis 10, dadurch' gekennzeichnet _s daß man das Reaktior„sprodukt als normales schwefelsaures Salz, d.h. normales Sulfat-, aus der nach Entfernung des Skelett-Nickelkontaktes und dss alkoholischen LösungsmitteIs erhaltenen 1-Fhenyl-2-(1^J _f1 *-alphenylpropyl-(3')-amino)-propan-Base durch Fällung mit Schwefelsäure in Anwesenheit von Äthern, niederen Alkoholen oder de"?n Sstsr mit aliphatischen Carbonsäuren, vorzugsweise in Itfcylaeetat_f n-Butyl~ acetat oder Amylacetat, isoliert«
12. 12. Verfahren nach Anspruch 1 Ms 11, dadurch" g e -

    ke η r- zeichnet , daß san die Ausfällung des Prenylamin-Sulfats vorzugsweise mit IC^a-iger wässeriger Schwefelsäure durchführt.

    13« Varfahren neon Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß man das Prc*nylaKinsul^at durch heißes Auswaschen mit Alkoholen., vie z^B* diaroh Ai:flochen in Äthanol, reinigt,

    ■4 G 9 8 U / 1 1 8 7