DE2335107A1

DE2335107A1 - Verfahren zur herstellung von diazoverbindungen

Info

Publication number: DE2335107A1
Application number: DE19732335107
Authority: DE
Inventors: David Thomas Eastlick; Gerard Gallagher; Derek Walker
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1972-07-11
Filing date: 1973-07-10
Publication date: 1974-01-31
Also published as: GB1442755A; JPS5934701B2; FR2192095A1; CA1005074A; JPS4980002A; NL183457B; FR2192095B1; CH586660A5; LU67970A1; NL183457C; BE802112A; AT333722B; NL7309547A; ATA602173A

Description

Or. F. Zumstefn sen. - Dr. E. A3_Sr*ann 2335107

. R. Koenigs^rsar - _Dipl. ^liy*. R. Holzhauer

Ot. p. Zumsiein jun. Patentanwalt·

β München 2, IräuhouMtroß· 4/Ul

Case: "Penicillin Derivatives 19A"

GLAXO LABORATORIES LIMITED, Greenford, Middlesex/England

"Verfahren zur Herstellung von Diazoverbindungen"

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Diazoverbindungen.

Es besteht ein wachsendes Interesse für wirksame Veresterungsverfahren, die zur Veresterung von empfindlichen organischen Säuren eingesetzt v/erden können, ohne daß die Molekülgeometrie dieser Säuren gestört wird, d.h. ohne daß eine Molekülveränderung oder -umlagerung, wie eine Isomerisierung oder Racemisierung eintritt. Verfahren dieser Art sind besonders notwendig bei der Herstellung von Cephalosporin- und Penicillin-Antibiotika, bei der es häufig erforderlich ist, eine Carboxylgruppe durch Verestern zu schützen, um an einer anderen Stelle des Moleküls eine chemische Umwandlung zu ermöglichen.

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Eine Klasse von Veresterungsmitteln, die für die Behandlung empfindlicher organischer Säuren sich als besonders nützlich gezeigt hat, umfaßt Diazoalkane, insbesondere Diazomethan und substituierte Diazomethane, die - häufig in fast stöchiometrischer Ausbeute - mit der Säure reagieren und den Methylester bzv/. einen substituierten Methylester ergeben· Obwohl derartige Veresterungsmittel in weitem Rahmen in Laboratorien angewandt werden, ist deren Verwendung bei technischen Veresterungsverfahren nicht erfolgt, da ein wirtschaftlich annehmbares Verfahren zur Herstellung geeigneter Diazoalkane nicht vorhanden ist.

Die am häufigsten verwendeten Verfahren zur Herstellung von Diazoverbindungen, wie Diazoalkanen, besteht darin, N-Alkyl-N-nitrosoharnstoffe und -sulfonamide mit einer Base und von Aldehyd- und Ketonhydrazonen mit Oxydationsmitteln,wie Quecksilber-II-oxyd, Mangandioxyd, Nickelperoxyd, Silberoxyd und Bleitetraacetat umzusetzen. Das erstere Verfahren ist dadurch von Nachteil, daß die angewandten N-Nitrosoverbindungen häufig instabil und schwierig zu lagern sind und in einigen Fällen kanzerogene Eigenschaften besitzen. Die oxydativen Herstellungsverfahren sind bevorzugt dadurch, daß relativ stabile, leicht zugängliche Materialien eingesetzt werden; leiden jedoch an dem Nachteil, daß die Oxydationsmittel kostspielig sind und eines aufwendigen Herstellungsverfahrens bedürfen, um sicherzustellen, daß sie eine reproduzierbare Aktivität besitzen· V/eiterhin sind in gewissen Fällen unerwünscht große Mengen des Oxydationsmittels erforderlich.

Zusätzlich zu der Tatsache, daß die Diazoalkane nützliche Veresterungseigenschaften besitzen und wertvolle Alkylierungsmittel darstellen, besteht die Notwendigkeit, über bequeme und wirksame Verfahren zu deren Herstellung zu verfugen. Ss wurde nun gefunden, daß Diazoverbindungen, wie Diazoalkane, durch Behandlung von Hydrazonen mit gewissen

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im Handel erhältlichen Oxydationsmitteln in Gegenwart einer Base, oder wenn die Oxydationsreaktion bei niedrigen Temperaturen durchgeführt wird, durch Nachbehandlung mit einer Base hergestellt werden können.

Somit betrifft die Erfindung einerseits ein Verfahren zur Herstellung von Diazoverbindungen der allgemeinen Formel I

R¹

C = H, (I)

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe R, R eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine 5-gliedrige oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, eine heterocyclisch substituierte Alkylgruppe_? eine Alkyl- oder eine Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyanogruppen, Nitrogruppen, Alkylgruppen, Alkyisulfonylgruppen oder Alkoxygruppen substituiert sein

können,
ρ

R eine Gruppe der für R definierten Art oder

1 2

R und R gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die ein oder mehrere Sauerstoff- oder Stickstoffatome enthalten kann, bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Hydrazon der allgemeinen Formel II

C = NNH₀ (II) ι

R²

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Ί 2
in dor E und R" die obigen angegebenen Bedeutungen haben in Gegenwart einer Base mit einem Oxydationsmittel "behandelt, wobei ;.Ί3Π als Oxydationsmittel eine organische Persäure, Perjodsä'.:-r/..?-, eine hypohalogenige Säure, ein Hypohalogenitsalz oder ei neu Ester der hypohalogenigen Säure, Chlor, Brom oder Chromsäure verwendet.

Das Oxydationsmittel kann z.B. eine organische Persäure, wie Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure oder eine hypohalogenige Säure, oder ein Salz oder ein Ester dieser Säure, wie hypochlorige Säure, Natriumhypochlorit oder tert.-Butylhypochlorit sein. Wenn die Oxydation mit einem Halogen durchgeführt wird, kann dies z.B. molekulares Chlor oder Brom sein, wobei man jedoch das Chlor oder Brom auch in aktivierter Form verwenden kann, wie z.B. in Form von Verbindungen, die eine Quelle für positive Halogenionen darstellen,wie ein N-Hälogenamid (z.B. ein N-Chloramid, wie N-Chlorsuccinimid) oder ein N-Halogen-Eulfonamid (z.B. ein N-Chlorarylsulfonamid, wie Chloramin-T oder N-Chlorsaccharin). Es können mit Vorteil auch Mischungen der Oxydationsmittel eingesetzt werden, z.B. eine Kombination einer Persäure mit einem N-Bromamid.

Gewünschtenfalls können die Persäuren in situ (z.B. aus Wassers to ff peroxyd und Hexafluoraceton) gebildet werden.

Die Peressigsäure stellt ein besonders bevorzugtes Oxydationsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren dar.

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Oxydationskatalysators durchgeführt, insbesondere wenn das Oxydationsmittel eine organische Persäure ist. Katalysatoren dieser Art sind z.B. Jod oder ein Jodid (Ammoniumjodid oder ein quaternäres Ammonium;}οdid) oder ein Jodoniumsalz, wie Jodbroinid, ein Chinon (z.B. ein Benzochinon, wie Tetrachlorbenzochinon) oder ein Metallkation (z.B. ein Kupfer-£- oder -Il-kation, ein Kobalt-II- oder -Ill-kation, ein Nickel-II-

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kation oder ein Mangan-II-, -III- oder -IV-kation. Die Verwendung von Jod oder eines Jodids ist "besonders bevorzugt, da hierbei die gewünschte Diazoverbindung in höheren Ausbeuten erhalten wird.

Die Reaktion wird geeigneter Weise in einem organischen Lösungsmittel, das vorteilhafterweise inert ist, durchgeführt. Es können auch Mischungen von Lösungsmitteln eingesetzt werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform, 1,2-Dichloräthan oder Methylenchlorid, aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B· Toluol oder Tetralin, aliphatische Ester, z.B. Äthylacetat oder Butylacetat, Ketone, z.B. Aceton oder Methylisobutylketon, aliphatische Kohlenwasserstoffe^ z.B. N-Hexan oder Cyclohexan, aliphatische oder cyclischer Äther, z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, Nitrile, z.B. Acetonitril, Alkohole, z.B_o Methanol, Äthanol oder Butanol und N,N-disubstituierte Amide, wie z.B. Dimethylacetamid. Die Reaktion kann auch in einem homogenen wäßrigen Reaktionsmedium, z.B. einer Mischung aus Wasser und Äthanol oder Acetonitril, durchgeführt werden.

Die Reaktion kann alternativ auch in einer Mischung aus Wasser und einem·mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, (z.B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid) durchgeführt werden. Vorzugsweise verwendet man in diesem Fall einen Phasentransferkatalysator, insbesondere, wenn man als Oxydationsmittel eine organische Persäure oder ein N-Halogenamid oder N-HaIogensulfonamid verwendet, um dadurch die Ausbeute der Diazoverbindung zu steigern. Geeignete Phasentransferkatalysatoren sind quaternäre Ammoniumhydroxyde oder Salze davon (z.B. Tetra-n-butylammoniumhydroxyd oder Tri-n-octyl-n-propylammoniumchlorid), sogenannte Kronenäther (z.B. 2,5,8,15,13,21-Hexaoxatricyclo[20.4.0.0.^9> jhexacosan) oder Phosphoniumsalze (z.B. Alkylphosphoniurasalze, wie Hexadecyltributylphosphoniumbromid)

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Derartige Phasentransferkatalysatoren unterstützen offensichtlich den Zwischenphasentransport der Reaktionsteilnehmer und steigern dadurch die Reaktionsgeschwindigkeit. Unter diesen Umständen v/ird vorteilhafterweise ein Oxydationskatalysator, vorzugsweise Jod oder ein Jodid, eingesetzt.

Das Hydrazon der allgemeinen Formel II muß in dem Lösungsmittel nicht vollständig gelöst sein, obwohl sich geringere Reaktionsgeschv/indigkeiten ergeben können, wenn eiv wesentlicher Teil der Verbindung nicht gelöst ist. In diesen Fällen kann es von Vorteil sein, zur Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit die Hydrazonkristalle vor der Oxydation zu einer feinen Teilchengröße (z.B. etwa 10/u) zu vermählen.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können sowohl anorganische als auch organische Basen eingesetzt v/erden. Vorzugsweise ist die Base unter den angewandten Oxydationsreaktionsbedingungen inert, was jedoch nicht erforderlich ist, wenn das Oxydationsprodukt der Base in der Lage ist, ohne Verlust der Wirksamkeit das Hydrazon der allgemeinen Formel II zu oxydieren. So kann man z.B. wäßriges Natriumhydroxyd als Base zusammen mit Chlor als Oxydationsmittel einsetzen, da das erhaltene Natriumhypochlorig seinerseits das Hydrazon oxydiert. Normalerweise sollte man die Base im Überschuß einsetzen, um in dieser Weise einem Verbrauch der Base durch das Oxydationsmittel entgegenzuwirken.

Im allgemeinen kann man als anorganische Basen Alkalimetall- und Erdalkalimetall-hydroxyde^bicarbonate und -carbonate, z.B. Natrium- oder Kaliuahydroxyd,-bicarbonat oder -carbonat oder Kaliumcarbonat verwenden. Wenn man eine anorganische Base einsetzt, kann die Reaktion, wie oben beschrieben, in einem v/äßrigen Medium durchgeführt werden, wobei die Base in dem Medium gelöst oder suspendiert wird. Im allgemeinen ist aus wirtschaftlichen Gründen der Einsatz einer anorganischen Base bevorzugt,

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Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten organischen Basen sind vorteilhafterweise gegen die angewandten Oxydationsbedingungen im wesentlichen inert, da diese Basen im allgemeinen nicht zu Verbindungen umgesetzt v/erden, die als Oxydationsmittel wirken würden. Somit umfassen geeignete organische Basen Guanidine, wie Tetramethylguanidin, quaternäre Ammoniumhydrqxyde, v/ie Tetra-n-butylainmoniumhydroxyd, basische Amide, wie Dimethylacetamid oder Harze mit nicht oxydierbaren basischen Gruppen, z.B. quaternäre Ammoniumharze, die entweder in der Hydroxyd- oder der Salzform (z.B. der Carbonatform) eingesetzt werden. Diese Basen können im allgemeinen in Lösung oder in Suspension in dem organischen Lösungsmittel eingesetzt werden, wobei man das System wasserfrei halten kann. Üblicherweise ist es empfehlenswert, eine wasserlösliche organische Base einzusetzen, die nach der Oxydation durch Waschen mit Wasser entfernt werden kann.

Es versteht sich, daß wenn das Oxydationsmittel selbst eine Base darstellt (z.B. Chloramin-T), die Anwesenheit einer weiteren Base nicht erforderlich ist.

Die Oxydationsreaktion ist exotherm -und kann z.B. bei einer Temperatur im Bereich von -50 bis +100 C, vorzugsv7ei.se im Bereich von -15 bis +30⁰C, durchgeführt werden. Die angewandte Temperatur hängt jedoch in gewissem Ausmaße von der Art des eingesetzten Hydrazons ab.

Der Verlauf der Reaktion kann infrarotspektroskopisch, z.B. durch Verfolgen der starken Absorption im Bereich von 2030 bis 2030 cm , die für die Diazoalkane charakteristisch ist, verfolgt werden. Alternativ kann man auch das Ultraviolett spekt rum verwenden, was in vielen Fällen für die quantitative Bestimmung der Ausbeute der Diazoverbindimg geeignet ist. In einigen Fällen ist es möglich, den Verlauf

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der Reaktion dünnschichtchromatographisch zu verfolgen, eine Technik, die von besonderem Vorteil ist, da festgestellt werden kann, ob nicht umgesetztes Hydrazon vorhanden ist. Die Menge der gebildeten Diazoverbindung kann auch durch Ansäuern und Bestimmung der freigesetzten Stickstoff menge bestimmt werden.

Das Verfahren wird geeigneterweise in der Weise durchgeführt, daß man das Oxydationsmittel zu einer Mischung des Hydrazons der allgemeinen Formel II und der Base (und, erforderlichenfalls dem Oxydations- und/oder Phasentransferkatalysator) in Lösung oder in Suspension in dem Medium zusetzt, wobei die Zugabegeschwindigkeit des Oxydationsmittels und die Temperatursteuerung vorzugsweise in der Weise erfolgen, daß die Temperatur der Reaktionsmischung im Bereich von -50 bis +1OO°C liegt. Die Zugabe kann auch in anderer Weise erfolgen, so daß man z.B. die Base und das Oxydationsmittel gleichzeitig und in gleichen Mengen zu einer Lösung des Hydrazons zusetzt. Alternativ kann man die Base und das Oxydationsmittel, vorzugsweise bei niedriger Temperatur, vormischen und zu einer Lösung oder Suspension des Hydrazons (und gegeoenenfalls des Oxydations- und/oder Phasentransferkatalysators) zusetzen. Wenn man die verschiedenen Bestandteile in organischen Lösungsmitteln zusetzt, ist es bevorzugt, für die einzelnen Reaktionsteilnehmer die gleichen Lösungsmittel zu verwenden,

Bei der Reaktion verwendet man vorzugsweise 0,5 bis 2,0, z.B. 0,9 bis 1,5 Mol des Oxydationsmittels und 0,5 bis 10, z.B. 0,9 bis 5,0 Mol Base pro Mol des Hydrazons* Im allgemeinen erstreckt sich der bevorzugte Bereich des Oxydationsmittels von 1,0 bis 1,4 Mol, wobei man ausreichend Base verwendet, um die gesamte vorhandene oder gebildete Säure zu neutralisieren. Wenn man ein Lösungsmittelsystem aus V/asser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungs-

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mittel anwendet, ist es von Vorteil, die Base gleichzeitig und äquivalent mit dem Oxydationsmittel zuzusetzen, um in dieser Weise einen pH-Wert von etwa 10 aufrechtzuerhalten.

Wenn man einen Oxydationskatalysator verwendet, setzt man diesen im allgemeinen in sehr geringen Mengen ein, die sich im allgemeinen von 10" bis 10, vorzugsweise 10" bis 10 Mol pro Mol Hydrazon erstrecken· Den Phasentransferkatalysator verwendet man üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 5 Gevf»-%₉ vorzugsweise 1 bis 3'G&wL-%₉ bezogen auf das Hydrazon. Der Phasentransferkatalysator kann auch in grösseren Mengen verwendet werden, was jedoch aus wirtschaftlichen Gründen unerwünscht ist.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können verschiedenartigste Hydrazone eingesetzt werden, die z.B. unter Anwendung von nicht bekannten Verfahrensweisen aus Aldehyden und Ketonen, z.B. durch Reaktion einer Verbindung der Formel

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R R CO

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(in der R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) mit Hydrazin hergestellt werden. So können in den oben angegebenen allgemeinen Formeln I und II die Gruppen R und/oder

R Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropylgruppen etc., Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, z.B. Cyclopentylgruppen, Cyclohexylgruppen, Arylgruppen, v/ie Phenylgruppen, Naphthylgruppen etc., Aralkylgruppen, die vorzugsweise monocyclisch sind und 1 bis 6 Kohlenstoffatome im Alkylteil enthalten, wie Benzylgruppen, 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe mit einem oder mehreren Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen, z.B. 2-Thienylgruppen, 2-Furylgruppen, 2-Pyridinylgruppen etc., heterocyclisch substituierte Alkylgruppen, die vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoff atome im Alkylteil enthalten, z.B. 2-Thienyl-

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methylgruppen, 2-Furylmethylgruppen etc. oder Gruppen der oben angegebenen Art, die durch ein oder mehrere Halogen-atome, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Alkylgruppen, Alkylsulfonylgruppen oder Alkoxy gruppen substituiert sein können, •wobei die letzteren vorzugsweise 1 bis 6 Kohl ens to ff atome enthalten und Methylgruppen, Äthylgruppen, n-Propylgruppen, Isopropylgruppen, Ä'thoxygruppen, Isopropoxygruppen oder Methylsulfonylgruppen darstellen, bedeuten. Die Hydrazone können auch eine v/eitere Hydrazongruppe enthalten, Die Aralkylgruppen, die Alkylgruppen, die Cycloalkylgruppen und die heterocyclischen Gruppen können auch ungesättigt sein·

1 2 Alternativ können die Gruppen R und R gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen cyclischen Ring bilden, z.B. einen Cyclopentylring, einen Cyclohexylring, einen 9-Fluorenylring, einen Pyranylring oder einen Piperidinylring.

Wie oben bereits angegeben, stellen die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Diazoverbindungen nützliche Yeresterungsmittel für empfindliche organische Säuren dar und können z.B. dazu verwendet werden, leicht abtrennbare Estergruppen in Verbindungen, wie Penicilline und Cephalosporine einzuführen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, die für diesen Zweck geeignet sind, umfassen diejenigen, deren Gruppen R und R² derartige Gruppen darstellen, daß die erhaltene Ester-

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gruppe der Formel R R CH- eine Aralkylgruppe mit 1 oder 2 carbocyclischen oder heterocyclischen Arylgruppen enthält, die an das Kohlenstoffatom Nr. 1 einer niedrigmolekularenAlkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebunden sind und z.B. eine Benzylgruppe, eine Diphenylmethylgruppe, eine 2-Furylmethylgruppe, eine Di-(2-thienyl)~inethylgruppe, eine Phenyl-(2~thienyl)-methylgruppe oder eine 9-Fluorenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, wie eine Cyclopentylgruppe oder eine sub-

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stituierte Gruppe dieser Art, z.B. eine p-Nitrobenzylgruppe oder eine Di-(p-methoxyphenyl)-methylgruppe darstellt. Diese Aufzählung soll jedoch in keiner Weise abschließend seih·

Obwohl durch theoretische Erwägungen keine Beschränkung der vorliegenden Erfindung herbeigeführt werden soll, wirti angenommen, daß die Anwesenheit einer Base die Ausbeute der Diazoverbindung dadurch steigert, daß in dem Oxydationsmittel enthaltene oder durch dieses gebildete Säuren gebunden werden, die mit der Diazoverbindung reagieren und diese zersetzen könnten. Es wird auch angenommen, daß die Base die Oxydationsreaktion abschwächt, wodurch eine v/eitere Oxydation der Diazoverbindung beispielsweise zu dem entsprechenden Carbonylderivat vermindert wird.

In gewissen Fällen, wenn niedrigliegende Reaktionstenrperaturen, die z.B. im Bereich von -50 bis -20°C liegen, angewandt v/erden, um die Reaktion zu verlangsamen, ist es möglich, während der Oxydation des Hydrazone aiaf die Anwesenheit einer Base zu verzichten, die anschließend zugesetzt wird, um das Diazoprodukt zu stabilisieren. Dieses modifizierte Verfahren ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung·

Es versteht sich daher aus den obigen Ausführungen, daß die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung einer Diazoverbindung umfaßt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das entsprechende Hydrazon mit einem Oxydationsmittel in Gegenwart einer Base und einem Jod, ein Jodid oder ein Jodoniumsalz enthaltenen Katalysator umsetzt, daß ein weiterer Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Diazoverbindung darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß j.--n das entsprechende Hydrazon mit einem Oxydationsmittel in einem Reaktionsmediuni, das Wasser und ein mit Wasser nicht mischbaras organisches Lösungsmittel umfaßt, in Gegenwart einer Bass und eines Phasentransferkatalysators ujnsetzt. Bei diesem Verfahren kann irgendein Hydrazon, das zu einer Diazo- ;/erbindung oxydiert werden kann, eingesetzt v/erden, wobei man

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in entsprechender Weise auch irgendein geeignetes Oxydationsmittel einsetzen kann. Beispiele für geeignete Hydrazone tind Oxydationsmittel sind die oben angegebenen Verbindungen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken·

In den Beispielen 1 bis 4 wurde die Bildung der Diazoverbindung durch das Auftreten einer purpurroten Färbung, durch das charakteristische Ultraviolett-Absorptionsspektrum von Diphenyldiazomethan, durch das Auftreten der charakteristischen Yalenzschwingungsfrequenz der Diazoalkangruppe im Infrarotspektrum und durch die Entwicklung von Stickstoff durch Zugabe einer Säure bestimmt.

Herstellungen von.Diphenyldiazomethan Beispiel 1

Zu einer Mischung von 8,8 g (0,05 Mol) Benzophenonhydrazon und 12,9 g (0,1535 Mol) Natriumbicarbonat in 300 ml wäßrigem Aceton (1:2-Mischung), die gerührt und auf 15°C gekühlt wurde, gab man im Verlauf von 60 Minuten, wobei die Temperatur bei 15⁰C gehalten wurde, 8,85 ml (0,05 Mol) einer 38 gew.~#!igen Lösung von Peressigsäure in Eisessig.

Die Reaktionsmischung wurde mit 200 ml Wasser verdünnt, worauf das Produkt zweimal mit 100 ml Diäthyläther extrahiert wurde und die Ätherextrakte nacheinander mit 50 ml Wasser gewaschen wurden. Die roten Ätherextrakte enthielten Diphenyldiazomethan. Die Lösung wurde zur Herstellung von Penicillin G-1ß-oxyddiphenylmethylester, der mit der authentischen Probe identisch war, verwendet.

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Beispiel 2

Zu einer Mischung von 19,6 g (0,1 Mol) Benzophenonhydrazon und 49,6 ml''(O₉614 Mol) Pyridin in 100 ml Äther gab man unter Rühren "bei einer Temperatur von 15°C im Verlauf von 45 Minuten 17,7 ml (0,1 Mol) 38 gew.-#Iger Lösung von Peressigsäure in Eisessig.

Die Reaktionsmischung wurde dann mit zweimal 100 ml Wasser gev/aschen, worauf die wäßrigen Phasen mit 150 ml Äther reextrahiert v/urden.

Beispiel

Zu einer Mischung von 19,6 g (0,1 Mol) Benzophenonhydrazon und 36,4 ml (0,307 Mol) Chinolin in 100 ml Äther gab man unter Rühren und bei 15°C im Verlauf von 60 Minuten 17,7 (0,1 Mol) einer 38 gew.-%igen Lösung von Peressigsäure in Eisessig.

Die Reaktionsmischung wurde mit zweimal 200 ml Wasser gewaschen, worauf die wäßrigen Phasen jeweils mit 50 ml Äther reextrahiert v/urden. .

Beispiel Herstellung von Phenyl-2-thienyldiazomethan

Zu einer Mischung aus 20,2 g (0,1 Mol) Phenyl-2-thienylketonhydrazon und 24,8 ml (0,307 Mol) Pyridin in 100 ml N₁N-Dimethylacetamid gab man unter Rühren bei 15°C im Verlauf von 40 Minuten 17,7 ml (0,1 Mol) einer 38 gew..-tfigen Lösung von Peressigsäure in Eisessig.

Die Mischung wurde mit 200 ml Wasser verdünnt und das Produkt wurde mit dreimal 100 ml Äther extrahiert, worauf die Äther-

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extrakte mit 100 ml Wasser gewaschen wurden.

Die in den Beispielen 1 bis 4 erhaltenen Lösungen können eingedampft werden, wobei man die feste Diazoverbindung erhält, was jedoch nicht erforderlich ist, wenn die Diazoverbindung direkt beispielsweise bei einem Veresterungsverfahren eingesetzt wird.

Be i s ρ i e 1

( 2-Methylphenyl) -phenyldiazome than

Zu 10,5 g (0,05 Mol) (2-Methylphenyl)-phenylketonhydrazon, gelöst in 50 ml 1,2-Dichloräthan, das 2 ml (1 gew./vol.-#ige) Jod-Lösung enthielt und 22,5 ml 1,1,3,3-Tetramethylguanidin gab man im Verlauf von 30 Minuten bei 0⁰C 11,4 ml (1,27 x 0,05 MbI) einer Peressigsäurelösung. Nach der Zugabe wurde die Mischung weitere 5 Minuten gerührt. Die rote Lösung wurde mit 5 x 200 ml V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in einem Meßkolben auf 250 ml aufgefüllt. Eine aliquote Menge von 50 ml dieser Lösung, die mit überschüssiger Essigsäure behandelt wurde, ergab 221 ml Gas (korrigiert auf Normaldruck und Normaltemperatur), was einer Ausbeute des Diazoalkans von 98,6 % entspricht. Die Verbindung v/urde durch eine Hauptabsorptionsbande bei 2050 cm~¹ und durch ein \_max von 516 nm charakterisiert. Mit einem aliquoten Teil der Diazoalkanlösung wurde durch Behandeln von(5R, 6R, 1S, 3S)-2,2-Dimethyl-6-phenylacetamidopenam-3-carbonsäure-1-oxyd in Chloroform ein festes Esterderivat hergestellt. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hatte, v/urde die geringfügig gelbgefärbte Lösung mit einer 5 &Lgen Natriurabicarbonatlösung mit Wasser gewaschen, worauf der nach der Entfernung des organischen Lösungsmittels verbliebene organische Rückstand aus heißem Propan-2-ol kristallisiert wurde. Der Feststoff wurde durch das NMR-Spektrum, den Schmelzpunkt und

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den Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe des Esters von 140 bis 145°C als (5R, 6R, 3S, 1S)-2,2-Dimethylpenaia-o-phenylacetajnidopenam-S-carbonsäure^-methylphenylphenylmethylester-1-oxyd identifiziert..

Bei sp i el

Phenyl- (2- thienyl)-»diazomethan

Zu einer Lösung von 10,1 g (0,05 Mol) Phenyl-(2-thienyl)-ketonhydrazon in 50 ml 1,2-Dichloräthan, die 2 ml einer 1 S&gen (Gew./Vol.) Jodlösung und 22,5 ml 1,1,3,3-Tetra-■methylguanidin enthielt, gab man im Verlauf von 30 Minuten bei O⁰C 11,4 ml (1,27 x 0,05 Mol) einer Peressigsäurelösung land rührte nach der Zugabe die Reaktionsraischung -weitere 5 Minuten. Die rote Lösung wurde dann mit 5 χ 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in einem Meßkolben auf 250 ml aufgefüllt. Ein aliquoter Anteil von' 50 ml dieses Materials, behandelt mit überschüssiger Essigsäure, ergab 187 ral Gas (auf Normaldruck und Normaltemperatur korrigiert),- was einer 83,4 ?Sigen Ausbeute an Diazoalkan entspricht.

Die Verbindung wurde durch die Hauptabsorptionsbande bei 2050 cm" -, ^_max von 526 nm und den aus (5R, 6R, 3S, 1S)-

^_mx

2_f2-Dimethyl-6-phenylacetamidopenam-3-carbonsäure-1-oxyd in gleicher Weise wie in Beispiel 5 beschriebenen kristallinen Ester bzw. dessen Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe von 130 bis 134°C identifiziert. Bas EMR-Spektrum des" hergestellten Esters stand im Einklang LiIt seiner Struktur und zeigte keine Verunreinigungen außer einer geringen Menge Propan-2-ol.

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- .16 -

Beispiel 7 (g-Furyl)-diazomethan

Zu 5,5 g (0,05 Mol) 2-Furfuraldehydhydrazon in 50 ml 1,2-Dichloräthan, das 2 ml einer 1 ^igen (Gew.-/Vol.) Jodlösung und 26,4 ml 1,1,3,3-Tetramethylguanidin enthielt, gab man im Verlauf von 30 Minuten bei -20°C 11,4 ml (1,27 x 0,05 Mol) einer Peressigsäurelösung. Die Mischung wurde dann weitere 5 Minuten gerührt, wobei eine geringe Gasentwicklung einsetzte. Die orange-rote Lösung wurde mit 5 x 200 ml eisgekühltem Wasser gewaschen und mit kaltem 1,2-Dichloräthan in einem Meßkolben auf 250 ml aufgefüllt, Eine aliquote Menge dieses Materials von 50 ml, die mit überschüssiger Essigsäure behandelt wurde, ergab 191 ml Gas (korrigiert auf Normaltemperatur und Normaldruck),was einer Ausbeute an Diazoalkan von 85,4 % entspricht.

Die Verbindung wurde durch eine Hauptabsorptionsbande bei 2070 cm" , >\_max von 498 mn und den in gleicher Vieise wie in Beispiel 5 beschriebenen, aus (5R, 6R, 3S, iS)-2,2-Dimethyl-6-phenylacetamidopenam-3-carbonsäure-1-oxyd hergestellten Ester bzw. dessen Schmelzpunkt und dessen Mschschmelzpunkt mit einer authentischen Probe von 143 bis 146°C charakterisiert. Das NMR-Spektrum dieses Produktes stand im Einklang mit der Struktur und zeigte keine Verunreinigungen.

In gleicher Weise wurde Cyclohexanonhydrazon zu Diazocyclohexan umgewandelt.

Beispiel 8 Diphenyldiazomethan

Zu 19,6 g (0,1.MoI) Diphenylketonhydrazon, gelöst in 100 ml Dichlormethan, das 4 ml einer 1 &Lgen (Gew.-/Vol.) Jodlösung und 45 ml 1,1,3,3-Tetramethylguanidin enthielt, gab man im

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Verlauf von 60 Minuten bei 0⁰C 23,5 ml (1,30 χ 0,05 Mol) einer Peressigsäurelösung. Die Mischung "wurde v/eitere · 15 Minuten gerührt. Die purpur-rote Lösung wurde mit 5 x 250 ml.Wasser gewaschen, getrocknet und in einem Meßkolben auf 500 ml aufgefüllt. Eine Untersuchung des Ultraviolettspektrums, einer geeignet verdünnten aliquoten Menge ergab eine Diazoalkanausbeute von 95,6 %.

Die Verbindung wurde durch eine Hauptabsorptionsbande bei 2050 cm, /\ von 525 mn und durch den gemäß Beispiel 5 aus (5R, 6R, 3S, 1S)-2,2-Dimethylpenam-6~phenylacetamidopenam-3-carbonsäure-i-oxyd hergestellten Ester, dessen Schmelzpunkt und Mischschraelzpunkt mit einer authentischen Probe von 144 bis 146°C charakterisiert. Das NMR-Spektrum des hergestellten Esters stand im Einklang mit seiner Struktur und zeigte keine Verunreinigungen.

B e i spiel

p-Methoxybenzyldiazomethan

Zu 7,5 g (0,05 Mol) p-Methoxybenzaldehydhydrazon, gelöst in 50 ml 1,2-Dichloräthan, das 2 ml einer 1 ?Sigen (Gew./Vol.) Jodlösung und 26,4 ml 1,1,3,3-Tetramethylguanidin enthielt, gab man im Verlauf von 30 Minuten bei -20⁰C 11,4 ml (1,27 x 0,05Mol) einer Peressigsäurelösung und rührte die Mischung v/eitere 5 Minuten. Die rote Lösung wurde mit 5 χ 200 ml eisgekühltem Wasser gewaschen und in einem Meßkolben auf 250 ml aufgefüllt. Eine aliquote Menge von 50 ml dieses Materials, die mit überschüssiger Essigsäure behandelt wurde, ergab 172 ml Gas (auf Normaldruck und Normaltemperatur korrigiert), was einerDiazoalkanausbeute von 76,8 % entspricht.

Die Verbindung wurde durch eine Hauptabsorptionsbande bei 2060 cm~ ,^ _max von 509 nm und den gemäß Beispiel 1 aus

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(5R_f 6R, 3S, iS)-2,2-Dimethyl-6-phenylacetamidopenam-3-carbonsäure-1-oxyd hergestellten kristallinen Ester und dessen Schmelzpunkt von 146 bis 148°C (Literaturschmelzpunkt 149 "bis 15O°C) charakterisiert. Das NMft-Spektrum des hergestellten Esters stand im Einklang mit seiner Struktur und zeigte keine Verunreinigungen.

Beispiel 10 Diphenyldiazomethan

Zu 9,8 g (0,05 Mol) Benzophenonhydrazon in 100 ml Dichlormethan, das 7,00 ral 1,1,3,3-Tetramethylguanidin und 2 ml einer 1 %igen (Gew./Vol.) Jodlösung enthielt, gab man im Verlauf von 8 Minuten bei 0⁰C 8,62 g (0,05 Mol) feste m-Chlorperbenzoesäure. Die purpur-rote Lösung wurde 30 Minuten bei 0 bis 10°C gerührt und darin mit. 3 χ 150 ml Wasser gewaschen. Eine UV-Bestimmung einer geeigneterweise verdünnten aliquoten Menge bei 525 nm zeigte eine Diazoalkanausbeute von 89,9 %·

Beispiel 11

Zu 9,8 g (0,05 Mol) Benzophenonhydrazon in 100 ml Diehlormethan, das 2 ml einer 1 Joigen (Gew,/Vol) Jodlösung enthielt, gab man tropfenweise im Verlauf von 15 Minuten bei -30°C 9,15 ml (0,051 Mol) einer 37,5 #igen Peressigsäurelösung. Die rote Lösung wurde- v/eitere 5 Minuten gerührt, worauf man 31 ml (0,22 Mol) Triethylamin bei einer Temperatur von -30⁰C zusetzte und die Temperatur ansteigen ließ, bevor man mit 5 x 250 ml Wasser wusch. Eine UV-Bestimmung einer in geeigneter V/eise verdünnten aliquoten Menge bei 525 nm ergab eine Diazoalkanausbeute von 44,6 %,

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Beispiel 12 9-Diazofluoren

Zu 9,7 g (0,05 Mol) 9-Fluorenonhydrazon in 50 ml 1,2-Dichloräthan, das 26,4 ml 1,1,3,3-Tetramethylguanidin und 2 ml einer 1 Seigen (Gew./Vol.) Jodlösung enthielt, gab man im Verlaufe von 25 Minuten bei 10 bis 15°C 11,4 ml (1,27 x 0,05 Mol) einer PeressigsäurelÖsung. Die orange-farbene Lösung wurde 15 Hinuten bei 15⁰C gerührt, mit 5 χ 250 ml Wasser gewaschen und in einem Meßkolben auf 250 ml aufgefüllt. Eine aliquote Menge von 50 ml dieses Produktes, die mit über·* schüssiger Essigsäure behandelt wurde, ergab 193 ml Gas (auf Normaldruck und Normaltemperatur korrigiert), was einer Diazoalkanausbeute von 86,2 % entspricht.

Die Verbindung wurde durch eine Hauptabsorptionsbande bei 2065 cm" , Ainax ^von ^^{00 1}^ "¹^ ^den S^{emäß der in} Beispiel 5 beschriebenen Weise aus (5R, 6R, 3S, iS)-2,2~Dimethyl-6-phenylacetamido-penaiR-3-carbonsäure-i-oxyd hergestellten Ester, dessen Schmelzpunkt und dessen Kischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe von 154,5 bis 157⁰C charakterisiert. Das NMR-Spektrum des hergestellten Esters stand im Einklang mit seiner Struktur und zeigte keine«Verunreinigungen. -

Beispiel 13 ' '

PhenyldiazomGthan

Zu 5,95 g (0,05 Mol) Benzaldehydhydrazon in 50 ml 1,2-Dichloräthan, das 26,4 ml 1,1,3,3-Tetramethylguanidin und 2 ml einer 1 $Sigen (Gew./Vol.) Jodlösung enthielt, gab man im Verlauf von 12 Minuten bei 0⁰C 11,4 ml (1,27 x 0,05 Mol) " PeressigsäurelÖsung. Die langsam Stickstoff entwickelnde rote Lösung wurde 20 Minuten bei 0 bis -5⁰C gerührt, bevor sie mit

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5 χ 250 ml Vasser gewaschen und in einem Meßkolben auf 250 ml aufgefüllt wurde. Eine aliquote Menge von 50 ml dieses Materials, die mit überschüssiger Essigsäure behandelt wurde, ergab 199 ml Gas (auf Normaldruck und Normaltemperatur korrigiert), was einer Diazoalkanausbeute von 88,9 % entspricht.

Die Verbindung wurde durch eine Hauptabsorptionsbande bei 2065 cm" , ) von 492 nm und den gemäß Beispiel 5 aus (5R, 6R, j5S, 1S)-2,2~Dimethyl-6-phenyl~acetamidopenam-3-carbonsäure-1-oxyd hergestellten kristallinen Ester, dem Schmelzpunkt und dem Hischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe von 147 bis 148°C charakterisiert. Das NHR-Spektrum des hergestellten Esters stand im Einklang mit seiner Struktur und zeigte keine Verunreinigungen.

Beispiel 14 Diphenyldiazomethan

Zu 19,6 g (0,1 Hol) Benzophenonhydrazon in 100 ml Dichlorraethan, das 42,5 ml 1,1,3,3-Tetramethylguanidin und 2,3 ml einer 1,10 %lgen (Gew./Vol.) Bromlösung enthielt, gab man im Verlauf von 60 Minuten bei 20°C 19,5 ml (1,1 χ 0,1 Μοϊ) Peressigsäurelösung. Die rote Lösung wurde weitere 10 Minuten gerührt und dann mit 5 x 250 ml Wasser gewaschen. Eine UV-Bestimmung einer in geeigneter Keise verdünnten aliquoten Menge bei 525 nm ergab eine Diazoalkanausbeute von 17 %.

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Beispiel 15 Diphenyldia zome than

Zu 9,8 g (0,05 MoI) Benzophenonhydrazon in 50 ml Dichlormethan, das 2 ml einer 1 folgen (Gew./Vol.) Jodlösung und 6,6 ml (0,05 Mol) 1,1,3,3-Tetramethylguanidin enthielt, gab man im Verlauf von 30 Minuten bei 15°C langsam N-Chlörsuccinimid. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 5 χ 200 ml Wasser gewaschen und in einem Meßkolben auf 250 ml aufgefüllt. Eine UV-Bestimmung einer in geeigneter Weise verdünnten aliquoten Menge bei 525 nm ergab eine Diazoalkanausbeute von 76,5 %»

Beispiel 16
Diphenyldiazomethan

Zu 9,8 g (0,05 Mol) Benzophenonhydrazon in 50 ml 50 tigern wäßrigem Acetonitril, das 21,3 ml 1,1,3,3-Tetramethylguanidin und 19,5 mg (7,25 χ 10""⁵ Mol) Kupfer-II-sulfat enthielt, gab man im Verlauf von 60 Minuten bei 20°C 9,5 ml (1,08 χ 0,05 Mol) Peressigsaurelosung. Die Lösung wurde

4 Stunden bei 20°C gerührt, dann mit 2 χ 100 ml Dichlorinethan extrahiert, worauf die vereinigten organischen Extrakte mit

5 x 250 ml Wasser gewaschen wurden» Eine UV-Bestimmung einer in geeigneter Weise verdünnten aliquoten Menge bei 525 nm ergab eine Diazoalkanausbeute von 35 %»

Beispiel 17

Diphenyldiazomethan ι

Zu 19,6 g (0,1 Mol) Benzophenonhydrazon in 50 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan gab man bei 0⁰C 1,89 ml einer 40 ?&Lgen

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Tetrabtttylammoniumhydroxydlösung. Der pH-Wert wurde mit Eisessig auf 10 eingestellt, worauf 4 ml einer 1 folgen (Gew./Vol.) Jodlösung zugesetzt wurden. Zu der gerührten Lösung gab man im Verlauf von 15 Minuten bei O⁰C 17,8 ml (1,0 χ 0,1 Mol) Peressigsäurelösung, wobei der pH-Wert durch gleichzeitige Zugabe von Natriumhydroxydlösung auf etwa 10 gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde das Zweiphasensystem 30 Minuten bei O⁰C gerührt, worauf die organische Schicht mit 2 χ 250 ml Wasser gewaschen wurde. Eine UV-Bestimmung einer in geeigneter Weise verdünnten aliquoten Menge des Materials bei 525 mn zeigte eine Diazoalkanausbeute von 78,6 %,

Beispiel 18
Diphenyldiazomethan

Das Verfahren wurde in gleicher Weise v/ie in Beispiel 17 beschrieben durchgeführt, mit dem Unterschied, daß man als organisches Lösungsmittel Äthylacetat einsetzte. Eine UV-Bestimmung einer in geeigneter Vfeise verdünnten aliquoten Menge des Materials bei 525 nm zeigte eine Diazoalkanausbeute von 64,2 %.

Beispiel 19 Diphenyldiazomethan

Zu 19,6 g (0,1 Mol) Benzophenonhydrazon in 100 ml Dichlormethan und 50 ml Wassor gab man 1,26 g (2,92 inMol) Trioctylpropylammoniumchlorid und 4 ml einer 1 jSigen (Gew./Vol.) Jodlösung. Zu diesem gerührten System gab man im Verlauf von 15 Minuten bei O⁰C 17,8 ml (1,0 χ 0,1 Mol) Peressigsäurelösung, wobei man den pH-Wert durch gleichzeitige Zugabe einer Natriumkydroxydlösung bei etwa 10 hielt. Nach weiterem

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Rühren v/ährend 30 Minuten bei O⁰C wurde die rote organische Schicht mit 1 χ 150 und 2 χ 250 ml Wasser gewaschen. Eine UV-Bestimmung einer in geeigneter Weise verdünnten aliquoten Menge des Materials bei 525 nm zeigte eine Diazoalkanausbeute von 84,9 %.

Diphenyl diazomethan Kann in ähnlicher Weise mit guten Ausbeuten erhalten werden, wenn man Trioctylpropylammoniumchlorid durch Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumoodid, Benzyltriäthylammoniumchlorid, DodecyltrimethylaiaiQoniumchlorid oder Benzyltrimethylammoniumhydroxyd ersetzt.

Beispiel 20 Diphenydiazomethan

Das Verfahren wurde in-gleicher Weise wie in Beispiel 17 durchgeführt, mit dem Unterschied, daß man zur Einstellung eines pH-Wertes von etwa 10 statt einer Natriumhydroxydlösung eine verdünnte Ammoniaklösung einsetzte. Eine UV-Bestimmung einer in geeigneter Weise verdünnten aliquoten Menge des Materials bei 525 nm zeigte eine Diazoalkanausbeute von 71,1 %,

Beispiel 21 Diphenyldiazomethan

Zu 19,6 g (0,1 Mol) Benzophenonhydrazon in 100 ml Wasser und 100 ml Dichlorasthan gab man 1,89 ml einer 40 Joigen Tetrabutylannioniumhydroxydlösung, gefolgt von 4 ml einer 1 %igen (Gew./Vol.) Jodlösung. Der pH-Wert wurde mit Eisessig auf 10 eingestellt, worauf im Verlaufe von 15 Minuten bei 20⁰C eine Kaliusipermanganatlösung (10,54 g, 0,067 Mol) zugesetzt wurde.

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Die Lösung wurde weitere 30 Hinuten gerührt und von dem ausgefällten Mangandioxyd abfiltriert. Die abgetrennte organische Schicht wurde dann mit 3 χ 250 ml Wasser gewaschen. Eine ÜV-Bestimmung einer in geeigneter Weise verdünnten aliquoten Menge des Materials bei 525 nm zeigte eine Diazoalkanausbeuvon 27,8 %.

Beispiel 22
2-Thiophendiazomethan

Zu 6,3 g (Reinheit 80 %, 0,04 Mol) 2-Thiophenaldehydhydrazon in 50 ml 1,2-Dichloräthan, das 2 ml einer 1 %±gen (Gew./Vol.) Jodlösung und 26,4 ml 1, 1,3»3-Tetramethylguanidin enthielt, gab man im Verlaufe von 15 Minuten bei einer Temperatur von 0 bis -5°C 11,4 ml (1,58 χ 0,04 Mol) Peressigsäurelösung. Die langsam Gas entwickelnde Lösung wurde v/eitere 15 Minuten bei -5 bis O⁰C gerührt, dann mit 5 x 250 ml eisgekühltem Wasser gewaschen und in einem Meßkolben auf 250 ml aufgefüllt. Eine aliquote Menge von 50 ml der dunkelroten Lösung ergab bei der Behandlung mit überschüssigem Eisessig 141 ml Gas (auf Normaldruck und Normaltemperatur korrigiert), was einerDiazoalkanausbeute von 78,7 % entspracht.

Die Verbindung wurde durch eine Hauptabsorptionsbande bei 2067 cm"" , X_m3x von 505 nm und den aus (5R, 6R, 3S, 1S)-2,2-Dim9thyl-6-phenylacetamidopenam-3-carbonsäure-1-oxyd hergestellten kristallinen Ester, F = 159 bis 160⁰C, charakterisiert. Das IR- und IIMR-Spektrum und die Mikroanalyse standen im Einklang mit der Struktur des Materials.

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. - 25 -

Beispiel 23 Phenylme thyldiazo methan

Zu 6,7 g (0,05 Mol) Acetophenonhydrazon in 50 ml 1,2-Dichlo.räthan, das 2 ml einer 1 SSigen (Gew./VoI,) Jodlösung und 26 _y 4 ml 1,1,3,3-Tetramethylguanidin enthielt, gab man im Verlauf von 20 Minuten bei -5⁰C 11,4 ml (1,27 x 0,05 Mol) Peressigsäurelösung. Die Mischung wurde weitere 15 Minuten bei O⁰C gerührt, dann mit 4 χ 250 ml kaltem Wasser gewaschen und in einem Meßkolben auf 250 ml aufgefüllt. Eine aliquote Menge von 25 ml der hellroten Lösung ergab beim Behandeln mit überschüssigein Eisessig 108 ml Gas (auf Normaldruck und Kormaltemperatur korrigiert), was einer Diazoalkanausbeute von 96 % entspricht.

Die Verbindung wurde durch die Hauptabsorptionsbande bei 2040 ^cn*~' * Λ _raar ^{von 519} nm. und den aus (5R, 6R, 3S, 1S)-2,2~Dimethyl~6-ph9nylacetamidopenam-3-carbonsäure-1-oxyd hergestellten kristallinen Ester, dem Schmelzpunkt und dem Hisohschmelzpunkt mit e.iner authentischen Probe des Esters von 168 bis 170,5°C charakterisiert. Das NMR-Spektrum der Verbindung stand im Einklang mit ihrer Struktur und zeigte keine Verunreinigungen.

Beispiel 24 Diphenyldiazomethan

Zu 19,6 g (0,1 Mol) in 100 ml Di chlorine than und 100 ml Wasser gerührtem Benzophenonhydrazon gab man 2 ml Tetrabutylaaiaoniumhydroxyd und stellte den pH Wert mit Säure auf 6 ein. Dann gab man bei 0⁰C 15 g (0,135 Mol) Hexafluoraceton und anschließend 3,75 g (1,1 χ 0,1 Mol) 30 ftlges Wasserstoffperoxyd zu, worauf der pH-Wert auf 8 eingestellt und ein kleiner Jodkristall zugesetzt wurden. Das System wurde

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dann 11/2 Stunden gerührt, währenddem man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen ließ. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit 2 χ 100 ml Viasser gev/aschen. Eine UV-Untersuchung einer in geeigneter Weise verdünnten aliquoten Menge des Materials bei 525 nm zeigte eine Diazoalkanausbeute von 47,5 %»

Beispiel 25 Diphenyldi azome than

Zu 9,25 g (47,5 mMol) Benzophenonhydrazon in 55 ml Dichlormethan gab man bei 0 C in Gegenwart von 1,9 ml einer 1 ?6igen (Gew./Vol.) Jodlösung und 25 g (0,18 Mol) 2,2,6,6-Tetra- . methylpiperidin tropfenweise im Verlauf von 15 Minuten 10,7 ml (1,27 x 47,5 mMol) Peressigsaurelosung, Die Lösung wurde weitere 15 Minuten gerührt, dann mit 5 χ 250 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Eine UV-Untersuchung einer in geeigneter Weise verdünnten aliquoten Probe bei 525 nm zeigte, daß man eine Diazo alkanausbeute von 34,6 % erhalten hatte.

Beispiel 26 Diphenyldiazomethan

Zu 9,8 g (0,05 Mol) Benzophenonhydrazon, gelöst in 50 ml Dichlormethan, das 2 ml einer 1 ?iigen (Gew./Vol.) Jodbromidlösung und 26,4 ml-1,1 _}3_f 3-Tetraraethylguanidin enthielt, gab man im Verlaufe von 20 Minuten bei 10⁰C 11,4 ml (1,27 x 0,05 Mol) Peressigsäurelösung. Die Lösung wurde weitere 10 Minuten gerührt, «nit 5 x 250 nil Wasser gewaschen und getrocknet. Eine UV-Untersuchung einer in geei;?--ei»?f ^f ?ise verdünnten aliquoten Probe des Materials "bei 52 »ία. wies auf eine Dlazoalkanausbeute von 9? ^c/, hin.

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Beispiel 27
Diphenyldiazomethan

Eine Mischung aus 19,6 g (0,1 Mol) Benzophenonhydrazon in 100 ml Dichlormethan, 50 ml Wasser, 4,0 ml einer Tetrabutylammoniuinhydroxydlösung und 4 ml einer 1 Joigen (Gew./ Vol.) Jodlösung wurde durch Zugabe von Säure auf einen pH-Wert von 7-8 gebracht. Dann gab man im Verlauf von 30 Minuten zu der gerührten Mischung eine Lösung von 28,2 g (0,1 Mol) Chloramin T (N-Chlor-p-toluolsulfonsäureamid-natrium) in 220 ml Wasser und wusch-die erhaltene rote Lösung mit 2 χ 200 ml Wasser. Eine UV-Untersuchung einer in geeigneter Weise verdünnten aliquoten Menge des Materials vlies auf eins Diazoalkanausbeute von 69,7 % hin.

B e i s ρ i e 1

Diphenyldiazomethan

Zu 19,6 g (0,1 Mol) Benzophenonhydrazon in 100 ml Dimethylformamid, das 4 ml einer 1 %lgen (Gew./Vol.) Jodlösung in Dichlormethan und 75,8 g Guanidincarbonat enthielt, gab man im Verlaufe von 60 Minuten 22,8 ml (1,27 χ 0,1 Mol) Peressigsäurelösung und rührte das Material weitere 60 Minuten. Die Reaktionsmischung wurde dann in 1,5 1 Wasser gegossen und ansatzweise im Gegenstrom mit 200 ml und 3 χ 50 ml Dichlormethan und 3 x 250 ml Wasser gewaschen. Eine UV-Untersuchung einer in geeigneter Vfeise verdünnten aliquoten Menge des Materials bei 525 nra wies auf eine Ausbeute von 60,5 % hin.

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,- 28 -

Beispiel 29 Diphenyldiazomethan

Zu 4,9 g (0,025 Mol) Benzophenonhydrazon in 25 ml Dimethylformamid, das 1 ml einer 1 &Lgen (Gew./Vol.) Jodlösung und überschüssiges Ionenaustauscherharz mit quaternären Ammoniumhydro xydgruppen (Dowex 1x2), der mit Dimethylformamid geoättig¹ worden war, ent hielt,gab man im Verlauf von 60 Minuten bei 15°C 5,7 ml (1,27 x 0,025 mMol) Peressigsäurelösung.

Dann rührte man v/eitere 10 Minuten, bevor man die Mischung abfiltrierte. Das FiItrat und die bei dem Waschen des Harzes angefallene Dichlomethanwaschflüssigkeiten v/urden mit Dichlormethan in einem Meßkolben auf 500 ml aufgefüllt. Eine UV-Untersuchung einer in geeigneter Weise verdünnten aliquoten Probe bei 525 nm zeigte eine Diazoalkanausbeute von 41,5 %.

Beispiel 30
Diphenyldiazomethan

Zu'9,8 g (0,05 Mol) Benzophenonhydrazon in 100 ml Dimethylacetamid, das 2 ml einer 1 Soigen (Gew./Vol.) Jodlösung in Dichlormethan enthielt, gab man bei -20⁰C im Verlaufe von 30 Minuten 9,15 m^ (1,02 >: 0,05 Mol) Peressigsäurelösung. Die dunkel-purpurfarbene Lösung wurde sofort in 150 ml Dichlormethan gegossen. Die organische Schicht wurde weiterhin mit 500 ml einer Natriumbicarbonatlösung, anschließend mit 4 χ 250 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Eine UV-Untersuchung einer in geeigneter ¥eise verdünnten aliquoten Menge bei 525 nm wies auf eine Diazoalkanausbeute von 64,4 % hin.

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Beispiel 51

1,4-Bis- (cr-diazobenzyl) -benzol

Zu 7,85 g (25 raMol) 1,4-Dibenzoylbenzolhydrazon in 50 ml 1,2-Dichloräthan, das 1 al einer 1 Seigern (Gew./Vol·) Jodlösung und .26,4 ml 1,1,3,3-Tetramethylguanidin enthielt, gab man im Verlaufe von 45 Minuten bei O⁰C 11,4 ml (1,27 x 2 χ 25 mMol) Peressigsäurelösung. In dem Maß, in dem die Peressigsäurezugabe erfolgte, löste sich das Hydrazon nach und nach auf. Nach Beendigung der Zugabe V7urde die Reaktionsmischung 5 weitere Minuten gerührt, dann mit 5 x 250 ml eisgekühltem Wasser gewaschen und in einemMeßkolben auf 500 ml aufgefüllt» Eine aliquote Probe von 50 ml, die mit überschüssiger Essigsäure behandelt wurde, ergab 80 ml Gas (korrigiert auf Normaldruck und Normaltemperatur), was einer Diazoalkanausbeute von 69,2 % entspricht.

Die Verbindung wurde durch eine Hauptabsorptionsbande bei 2040 cm" ,Amax ^von ^² ^{nm 1}^^{10 den du}**^ch Umsetzen mit Eisessig erhaltenen kristallinen 1,4-Bis-(a-acetoxybenzyl)-benzolester, F= 143 bis 145°C, charakterisiert. Die NMR- und IR-Spektren des Diacetats standen im Einklang mit der Struktur des Materials. Die Diazoverbindung zeigte mit polarisiertem Licht einen Pleokroismus und einen Schmelzpunkt von 114 bis 116°C (Zersetzung). Diese Eigenschaften stehen im Einklang mit den von R.W. Murray und A.M. Trozzolo in J.0rg_oChem. 1961, 26, 3109 angegebenen.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE :

Verfahren zur Herstellung von Diazoverbindungen der allgemeinen Formel I

R¹

C = N₂ (I) R²

in der

R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe R, R eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine 5~ oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, eine heterocyclisch-substituierte Alkylgruppe, eine Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyanogruppen, Nitrogruppen, Alkylgruppen, Alkylsulfonylgruppen oder Alkoxygruppen substituiert sein können,

ρ
R die für R angegebenen Bedeutungen oder

1 2

R und R gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die ein oder mehrere Sauerstoff- oder Stickstoffatome enthalten kann, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydrazon der allgemeinen Formel II

R¹

C = NNH₂ (II)

R²

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1 2
in der R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Oxydationsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt,wobei man als Oxydationsmittel eine organische Persäure, Perjo&ssure, eine hypohalogenige Säure, ein Salz oder einen Ester dieser Säure, Chlor, Brom oder Chromsäure einsetzt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe der Formel

R¹R²C-

der eingesetzten Verbindung eine Aralkylgruppe ist, in der ein oder zwei carbocyclische oder heterocyclische Arylgruppen an das Kohlenstoffatom Nr.1 einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebunden sind.
3". Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe der Formel

R¹R²C-

eine Benzyl-, Diphenylmethyl-, 2-Furylmethyl-, Di-(2-thienyl)-methyl-. Phenyl-(2-thienyl)-methyl-, 9-Fluorenyl-, p-Nitrobenzyl- oder Di-(p-methoxyphenyl)-methyl-Gruppe bedeutet.
4. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel eine organische Persäure einsetzt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel Peressigsäure verwendet.

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6. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von -15 bis +30 C durchgeführt wird.
7. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man 0,9 bis 1,5 Mol des Oxydationsmittels und 0,9 bis 5 Mol der Base pro Mol Hydrazon verwendet.
8. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein Alkalimetalloder Erdalkalimetall-hydroxyd, -bicarbonat oder -carbonat verwendet .
9. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Reaktionsmedium aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
10. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines Oxydationskatalysators durchgeführt wird.
11. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von -50 bis -20 G durchgeführt wird und die Base nach der Oxydationsreaktion zu der Reaktionsmischung zugesetzt wird.
12. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Jod, ein Jodid oder ein Jodoniumsalz verwendet.
13· Verfahren gemäß den Ansprüchen 10 oder 12, da-

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durch gekennzeichnet, daß der Katalysator in einer Menge von 10 bis 10 Mol pro Mol Hydrazon eingesetzt wird.
14. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Reaktionsmedium aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators durchgeführt wird.
15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phasentransferkatalysator ein quaternäres Ammoniumhydroxyd oder ein quaternäres Ammoniumsalz, einen Kronenäther oder ein Alkylphosphoniumsalz verwendet.
16. Verfahren gemäß Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß man den Phasentransferkatalysator in einer Menge von 1 bis 3 Gew.-?, bezogen auf das Hydrazon, einsetzt.
17. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 oder 9 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein Guanidin, ein basisches Amid oder ein quaternäre Ammoniumgruppen aufweisendes Harz verwendet.
18. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder 6 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel Chlor oder Brom verwendet, die aus dem entsprechenden N-Halogenamid oder N-Halogensulfonamid gebildet werden.
19· Verfahren zur Herstellung von Diazoverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende Hydrazon

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mit einem Oxydationsmittel in Gegenwart einer Base und Jod, einem Jodid oder einem Jodoniumsalz als Katalysator umsetzt.
20. Verfahren zur Herstellung von Diazoverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende Hydrazon in einem Wasser und ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel enthaltenden Reaktionsmedium in Gegenwart einer Base und eines Phasentransferkatalysators mit einem Oxydationsmittel umsetzt.
21. Diazoverbindungen, erhältlich gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20.

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