DE2407909A1

DE2407909A1 - Verfahren zur herstellung von 2-aryl2-hydroxy-iminoessigsaeuren

Info

Publication number: DE2407909A1
Application number: DE19742407909
Authority: DE
Inventors: Victor Malcolm Clark; Gordon Ian Gregory; Godfrey Basil Webb
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1973-02-20
Filing date: 1974-02-19
Publication date: 1974-08-29
Also published as: BE811242A; US3959314A; CH599138A5; JPS5756471B2; IT1018624B; DE2407909C2; NL7402242A; GB1447114A; FR2218326B1; JPS5024247A; FR2218326A1

Description

Dr. P. Zumetein een. - Dr. E. Aeemann Or-R-Roinlgeberger - KpI. Fhys. R. Holzbau«

Dr. P. Zumstcin jun.

P o.t β η ( α η ν/ δ I t e

§ München 2, ßräuhauHtraß· 4/UI

Case CeOh 177
12/By.

GLAXO LABORATORIES LIMITED, Middlesex, England

Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl-2-hydroxyiminoessigsäuren

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl-2-hydroxyiminoessigsäuren.

2-Aryl-2-hydroxyiminoessigsäuren sind wichtige Zwischenprodukte bei beispielsweise der Herstellung von 7ß-Acylamido-cephalosporinen und eß-Acylamido-penicillinen, in denen s'ich die Acylgruppe von solchen Säuren ableitet. Cephalosporine und Penicilline dieses Typs sind beispielsweise in der belgischen Patentschrift 778 630 beschrieben.

2~Aryl-2-hydroxyiminoessigsäuren und Cephalosporin- und Penicillinverbindungen, die davon abgeleitete Acylgruppen enthalten, existieren in syn- und anti-isomeren Formen je nach der Konfiguration der Hydroxyiminogruppe hinsichtlich der Carboxy- oder Carbonylgruppe. Die syn-isomeren Formen von Cephalosporinen und Penicillinen dieses Typs und Mischungen der syn- und anti-Formen, worin die syn-Formen überwiegen, sind aufgrund ihrer hohen antibakteriellen Wirksamkeit und Stabilität gegen ß-Lactamasen von besonderem Wert.

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In der vorliegenden Beschreibung wird die Vorsilbe ^Hsynⁿ unter Bezugnahme auf Verbindungen verwendet, die die Struktur

umfassen, wohingegen die Vorsilbe "anti" unter Bezugnahme auf die Verbindungen verwendet wird, die die Struktur

Her

umfassen·

Diese Konfigurationen werden auf der Grundlage der Arbeit von Ahmad und Spencer in Can.J.Chem.39, 1340 (1961) zugeordnet.

Ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl-2-hydroxyiminoessigsäuren umfasst die Reaktion einer Arylglyoxylsäure mit Hydroxylamin. Das Verhältnis von syn- und anti-Isomeren in dem Produkt dieser Reaktion wird bis zu einem gewissen Ausmass durch die Struktur der Äusgangs-Arylglyoxylsäure sowie auch durch solche Faktoren wie das Reaktionsmedium, der pH-Wert, Konzentrationen der Reaktionspartner und Stoechiometrie beeinflusst. Beispielsweise neigt das anti-Isomere dazu zu überwiegen, wenn die Reaktion bei einem alkalischen pH-Wert, z.B. bei einem pH-Wert von etwa 11, durchgeführt wird.

Es ist wünschenswert, bei der Herstellung von syn-Formen der 2-Aryl-2-hydroxyiminoessigsäuren den Anteil der erzeugten anti-Form soweit wie möglich zu vermindern, oder ganz auszuschalten. Während der Anteil des anti-Isomeren in einem Reaktionsprodukt

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bis zu einem gewissen Ausmass durch sorgfältige Wahl der Reaktionsbedingungen wie dem pH-Wert vermindert werden kann, erwies es sich auf diesem Wege als nicht möglich, den Gehalt an anti-· Isomerem des Reaktionsprodukts auf ein annehmbares Niveau unter Verwendung bekannter präparativer Methoden zu vermindern; es besteht daher ein Bedürfnis nach Verfahren, die 2-Aryl-2-hydroxyiminoessigsäuren ergeben, die im wesentlichen einen geringeren Anteil des anti-Isomeren enthalten.

Gemäss der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer 2-Aryl-2-hydroxyiminiessigsäure geschaffen, die reich an dem syn-Isomeren ist, das darin besteht, eine Arylglyoxylsäure mit Hydroxylamin in einem wässrigen Reaktionsmedium in Anwesenheit einer Quelle für Magnesium-, Calcium- oder Zink-Ionen umzusetzen.

Testergebnisse zeigen, dass die Anwendung dieser Reaktionsbedingungen, insbesondere die Umsetzung in Anwesenheit von Magnesiumionen, zu der Bildung eines 2-Aryl-2-hydroxyiminoessigsäure-Produkts führt, in dem das Verhältnis von syn- : anti-Isomeren beträchtlich zu Gunsten der syn-Form verbessert wird, wobei die anti-Form lediglich in geringen Mengen, z.B. 5-10%, erzeugt wird.

Die als Ausgangsmaterial beim erfindungsgemässen Verfahren verwendete Aryl-glyoxylsäure kann durch die allgemeine Formel

R.CO.COOH

dargestellt werden, worin R Aryl (carbocyclisch oder heterocyclisch) oder substituiertes Aryl ist.

Die resultierende 2-Aryl-2-hydroxyiminoessigsäure kann gleichermassen dargestellt werden durch die Formel

R.C(:N0H).C00H

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worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

In diesen Formeln ist die Gruppe R vorzugsweise monocyclisch, geeignete Gruppen schliessen so ein Phenyl; substituiertes Phenyl, zum Beispiel Phenyl, substituiert durch Halogen (z.B. Chlor oder Brom), Hydroxy, niedrig-Alkyl (z.B. mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl), Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino (ζ.¹B.Methylamino), Di-(niedrig-Alkyl)-amino (z.B. Dimethylamino), niedrig-Alkanoyl (z.B. Acetyl), niedrig-Alkanoylamid (z.B. Acetamid), niedrig-Alkoxy (z.B. Methoxy oder Ä'thoxy) oder niedrig-Alkylthio (z.B. Methylthio); und 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppen, die Heteroatome enthalten, ausgewählt aus S, N und 0, z.B. Thienyl, Furyl, Pyridyl oder Oxazolyl. Bevorzugte Gruppen R umfassen Phenyl; Thien-2-yl, Thien-3-yl, Fur-2-yl und Fur-3-yl. Die Aryl-glyoxylsäure kann, falls gewünscht, zu dem Reaktionssystem in Form eines Salzes gefügt werden, z.B. eines Alkalimetallsalzes wie das Natriumoder Calciumsalz.

Die Quelle für Magnesium-, Calcium- oder Zink-Ionen ist zweckmässig das geeignete Metallhydroxid oder -oxid; besonders bevorzugt ist die Verwendung von Magnesiumhydroxid. Alternativ können Salze, z.B. Chloride oder Bromide, dieser Metalle verwendet werden.

Das zur Umsetzung erforderliche Hydroxylamin wird zweckmässig in Form eines Säureadditionssalzes, z.B. des Hydrochlorids oder Sulfats zugesetzt.

Es ist erwünscht, das Hydroxylamin in einem leichten Überschuss, bezogen auf die Aryl-glyoxylsäure zuzusetzen. Ein molares Verhältnis von 1:1 bis 2:1 ist geeignet, das bevorzugte Mol-Verhältnis liegt bei etwa 1,2:1. Es ist erwünscht, die Quelle für Magnesium-, Calcium- oder Zink-Ionen in einem etwas grösseren Überschuss in Bezug auf die Aryl-glyoxylsäure zu verwenden, z.B. in einem Mol-Verhältnis von bis zu 10:1. Mol-Ver-

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hältnisse von 2-5:1 sind bevorzugt, insbesondere wenn die Quelle für die Metallionen ein Hydroxid oder Oxid ist.

Das bei dem Verfahren verwendete wässrige Reaktionsmedium kann beispielsweise Wasser selbst sein. Im Hinblick auf die relativ geringe Löslichkeit der Hydroxide und Oxide von Magnesium, Calcium und Zink in Wasser ist die Reaktion gewöhnlich heterogen, um erstrebenswerte Konzentrationen der Metallionen zu erzielen. CoI ösungsmittel können zusammen mit Wasser verwendet werden, wobei geeignete Beispiele cyclische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran und Alkohole, z.B. niedrig-Alkanole wie Methanol und Äthanol sind.

Die Reaktion wird zweckmässig ohne Anwendung von äusserer Wärme durchgeführt. Im allgemeinen können Temperaturen im Bereich vom Gefrierpunkt des Mediums bis zum Rückfluss, z.B. 0-100⁰C angewendet werden. Bei 20⁰C ist die Umsetzung im allgemeinen gewöhnlich in 2 bis 4 Stunden vollständig, jedoch kann die Reaktionsmischung unter gewissen Umständen langer belassen werden, um sicherzugehen, dass der Verbrauch der Aryl-glyoxylsäure maximal wird, wodurch die Reinigung des Produkts vereinfacht wird.

Die Umsetzung kann bei einem pH-Wert von etwa 5,5-13 durchgeführt werden, wobei der optimale pH-Wert von der verwendeten Quelle für Magnesium-, Calcium- oder Zink-Ionen und von den übrigen Reaktionsbedingungen abhängt. Ist die Quelle für die Metallionen ein Oxid oder Hydroxid, so können zufriedenstellende Ergebnisse ohne spezielle Massnahmen zur Steuerung des pH-Wertes des Reaktionsmediums erzielt werden. So liegt beispielsweise bei der Verwendung eines Mol-Verhältnisses von Arylglyoxylsäure : Hydroxylamin-hydroChlorid:Magnesium-hydroxid bei 1:1,2:5 in Wasser der pH-Wert bei etwa 9. Dies verändert sich natürlich mit dem Fortschreiten von Reaktion und Hydroxylaminverbrauch und es kann daher vorteilhaft sein, den pH-Wert

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zu kontrollieren.

Die bei der Umsetzung erzeugte 2-Aryl-2-hydroxyiminoessigsäUFe kann.aus dem Reaktionsgemisch nach jeder geeigneten Technik, beispielsweise durch .Ansäuern des Reaktionsgemische mit einem Überschuss einer starken Mineralsäure (z.B. mit einem pKa-Wert von 2 oder geringer) wie Chlorwasserstoffsäure, bezogen auf die Menge der vorhandenen Metallionen und extrahieren des Produkts mit einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem Di(niedrig-Alkyl)-äther wie Diäthyläther oder Diisopropyläther isoliert werden. Das Ansäuern wird vorzugsweise bei einer Temperatur durchgeführt, die so tief wie möglich liegt.(z.B. bei etwa 5 C) und es ist erwünscht, dies in -Anwesenheit des genannten organischen Lösungsmittels durchzuführen, so dass das Produkt extraktiv aus der wässrigen Reaktionsmischung so rasch wie möglich entfernt wird, um so die Isomerisierung des syn-Isomeren zum anti-Isomeren auf ein Minimum herabzusetzen.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Die Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

Beispiel 1

syn-2-Hvdroxyimino-2-(thien-2-yl)-essigsäure

Eine Lösung von 15»6 g Thien-2-yl-glyoxylsäure in 250 ml warmem Wasser wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit 29,0 g Magnesiumhydroxid behandelt. Zu der kräftig gerührten Suspension wurde eine Lösung von 8,4 g Hydroxyl-aminhydrochlorid in 25 ml Wasser gefügt. Der Kolben wurde verschlossen und die Suspension 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde auf 0° gekühlt und es wurde tropfenweise unter Rühren konzentrierte Chlorwassersäure bis zum pH-Wert 1 zugesetzt. Die Mischung wurde mit Äther versetzt, ein geringer Überschuss von Chlorwasserstoffsäure wurde zugesetzt und die wässrige Schicht wurde anschliessend dreimal

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mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne verdampft. Das feste Produkt, getrocknet im Vakuum über Siliciumdioxid, ergab 16,74 g (98%) der Titelverbindung vom F 129,9° (Zersetzung); % ^ 285 ram (<5 9.100);T(DMS0-d6) Werte umfassend 2,4 (m,. 1H) und 2,85 (m, 2H); und ein Signal bei 2,15 (m, 2H), das für 5-des anti-Isomeren spricht und diesem äquivalent ist.

Beispiel 2

¹ ' Il Il M _r

syn-2-Hydroxyimino-2-(thien-2-yl)-essigsäure

Eine Lösung von 15,6 g Thien-2-yl-glyoxylsäure wurde wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 11,8 g Magnesiumhydroxid und ansonsten gleichen Reaktionsbedingungen behandelt. Das Produkt (16,77 g; 98%) schmolz bei 127,6° (Zersetzung) und wurde durch P.M.R.-Analyse auf 90% syn-Isomeres und 10% anti-Isomeres bewertet .

Beispiel 3

syn-2-Hydroxyimino-2-(fur-2-yl)-essigsäure

Zu einer Lösung von 42 g Fur-2-yl-glyoxylsäure in 600 ml Wasser wurden 35,8 g Magnesiumhydroxid und anschliessend eine Lösung von 25,2 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 150 ml Wasser gefügt. Nach 2 1/2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 300 ml Äther und anschliessend 450 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Die wässrige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt, abgetrennt und zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinten ätherischen Extrakte wurden getrocknet und das Lösungsmittel unter Bildung eines Öls verdampft, das mit einer authentic· sehen Probe der Titelverbindung unter Bildung eines Feststoffs

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angeimpft wurde. Der Peststoff wurde mit Petroläther (petroleum spirit)(Kp. 60-80°) angerieben, filtriert und mit Petroläther (Kp. 6Q-80°) gewaschen, im Vakuum getrocknet und ergab 40,5 g (8790) der Titelverbindung vom F = 122,5° (Zersetzung); ^-^^Η 272,5 nm ( £ 11.800); Γ-Werte (DMS0-d6) umfassen 2,15 (m, 1H) und 3,3 (m, 2H) und ein Signal bei 2,65 (m, 1H), das für etwa 5% des anti-Isomeren spricht und diesem äquivalent ist.

Beispiel 4

syn-2-Hydroxyimino-2-phenyl-essigsäure

146 g Magnesiumhydroxid wurden zu einer Lösung von 75 g Phenylglyoxylsäure in 750 ml Wasser gefügt und zu dieser gerührten Suspension wurde eine Lösung von 41,7 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 100 ml Wasser gefügt. Die Mischung wurde 2,5 Stunden gerührt, in einem Eisbad gekühlt und anschliessend auf den pH-Wert 1,5 unter Äther mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die saure Lösung wurde mit Äther extrahiert und die vereinten ätherischen Extrakte wurden gewaschen (Wasser, gesättigte Kochsalzlösung), getrocknet und zur Trockne verdampft, wobei man 80,4 g (97,5%) der Titelverbindung vom F = 128,1 erhielt. Die Reinheit der Säure wurde durch Umwandlung in ihren Methylester unter Verwendung von ätherischem Diazomethan und Vergleich des P.M.R.-Spektrums mit dem von authentischen Proben der syn- und anti-Methyl-2-hydroxyiminophenylacetate bestimmt. Die X -Werte (CDCl,) umfassen 6,05 (syn, O-CH,) (etwa 9896) und 6,14 (anti, OCH₃) (etwa 2$).

Beispiel 5 syn-2-Hvdroxvimino-2-(thien-3-yl)-essigsäure

5,6 g Magnesiumhydroxid wurden zu einer Lösung von 3,01 g Thien-

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3-yl-glyoxylsäure in 50 ml Wasser gefügt und zu der resultierenden gerührten Suspension wurde eine Lösung von 1,61 g Eydroxylamin-hydrοchlorid in 10 ml Wasser gefügt. Die Mischung wurde drei Stunden gerührt und anschliessend unter Äther auf den pH-Wert 1,5 angesäuert. Die resultierende Lösung wurde mit Äther extrahiert und die vereinten ätherischen Extrakte wurden gewaschen (Wasser, gesättigte Kochsalzlösung), getrocknet und zur Trockne verdampft, wobei man 2,88 g (87%) der Titelverbindung von etwa 95% des syn-Isomeren erhielt (bewertet durch P.M.R.-Spektroskopie). Der vorstehende Feststoff wurde mit 25 ml Methylenchlorid gerührt, wobei man 2,33 g fast reine syn-2-Hydroxyimino-2-(thien-3-yl)-essigsäure vom F 132,4 - 133,1° erhielt; /L max (Äthanol) 253 nm, (C 11.300); die £"-Werte (DMSO-d6) umfassen 2,40 und 2,63 (Thienylprotonen) und ein Signal bei 1,78, das für etwa 2% des anti-Isomeren spricht und damit äquivalent ist.

Beispiel 6

syn-2-Hydroxyimino-2-(fur-2-yl)-essigsäure

Zu einer gerührten Lösung von 1,4 g Fur-2-yl-glyoxylsäure in 25 ml Wasser wurden 1,63 g Zinkoxid und anschliessend eine Lösung von 0,84 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 5 ml Wasser gefügt. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in 20 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure, überdeckt mit Äther, gegossen. Die Mischung wurde m.t SaLz gesätt igt und dreimal mit Äther extrahiert. Durch Verdampfen der getrockneten Extrakte erhielt man 1,338 g (86%) der Titelverbindung vom F 118,9° (Zersetzung); durch P.M«R.-Analyse wie in Beispiel 3 beschrieben auf einen Gehalt von 10% des anti-Isomeren bewertet.

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- ίο -

Beispiel 7 syn-2-Hydroxyimino-2-(thien-2-yl)-essigsäure

Zu einer gerührten Lösung von 1,56 g Thien-2-yl-glyoxylsäure in 30 ml Wasser wurden 3,7 g Calciumhydroxid, gefolgt von einer Lösung von 0,84 g Hydroxylamin-hydrοChlorid in 15 ml Wasser gefügt. Nach 4 1/4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung in einem Eisbad gekühlt und anschliessend unter Äther mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 1 angesäuert. Die saure Lösung wurde mit Äther extrahiert und die vereinten ätherischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne verdampft. Das Produkt (1,56g; 91%) schmolz bei 128,4° (Zersetzung); es wurde durch P.M.R.-Analyse wie in Beispiel 1 beschrieben auf 80% syn-Isomere und 20% anti-Isomere bewertet.

Bei ,spiel 8 syn-2-Hydroxyimino-2-(fur-3-yl)-essigsäure

3,58 g Magnesiumhydroxid wurden zu einer Lösung von 4,2 g Fur-3-yl-glyoxylsäure in 100 ml Wasser gefügt und die Mischung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 2,52 g Hydroxylamin-hydrοchlorid in 15 ml Wasser wurden Zugesetzt und die Suspension wurde drei Stunden gerührt. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt und unter Äther mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 1 angesäuert. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Salz gesättigt und mit Äther extrahiert. Die vereinten ätherischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne verdampft, wobei man 4,3 g (92.%) der Titelverbindung vom F = 147,3° (Zersetzung) erhielt; X- f^^E 227 mn (£ 6.900); die t -Werte (DMSO-d6)umfassen 2,06 (breites s, 1H), 2,22 (m, 1H), 3,29 (m, 1H) (was etwa 85% des syn-Isomeren

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anzeigt) und 2,96 (m, 1H), das auf etwa 15% des anti-Isomeren schliessen lässt und damit äquivalent ist.

Die in diesem Beispiel verwendete Fur-3-yl-glyoxylsäure wurde wie folgt hergestellt:

Zu einer gerührten Lösung von 13 g 3-Acetyl-furan in 20 ml Pyridin wurden bei 60° 19 g Selendioxid gefügt. Die Mischung wurde mechanisch gerührt und allmählich auf 100° erwärmt, wo eine exotherme Reaktion einsetzte. Es wurde nicht weiter erwärmt, bis die Reaktionsmischung, die 120° erreichte, auf abgekühlt war (etwa 10 Minuten); es wurde anschliessend eine Stunde auf etwa 90° gehalten. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit 70 ml Wasser verdünnt und durch ein Kieselgurbett filtriert. Das Filtrat wurde mit Äther extrahiert und der Extrakt wurde verworfen. Die wässrige Phase wurde mit 100 ml 40$>iger Phosphorsäure auf den pH-Wert 2,0 angesäuert und mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Salz gesättigt und zweimal mit weiterem Äther extrahiert. Die vereinten ätherischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne verdampft, wobei man 12,3 g (73%) eines gelben kristallinen Feststoffs erhielt. Eine Probe von 500 mg des Produkts, kristallisiert aus Benzol, ergab 300 mg gelbe Kristalle von Fur-3-yl-glyoxylsäure vom F 94,2°; EtOH 224,5, 284 nm (£'4.850; 3.150); *C -Werte (DMS0-d6):

1,23 (m, 1H), 2,04 (m, 1H) und 3,07 (m, 1H).

Das zurückbleibende rohe Produkt wurde aus Benzol in zwei Anschuss

lisiert.

Anschüssen von 5,48 g, F = 94,2° und 2,69 g, F = 93,7°i kristal-

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Beispiel 9 syn-2-Hydroxyimino-2-(thien-2-yl)-essigsäure

Eine Mischung von 937 g Thien-2-yl-glyoxylsäure und 9,0 1 Wasser wurde 20 Minuten gerührt. 700 g Magnesiumhydroxid wurden während 10 Minuten portionsweise zugesetzt. Die Mischung wurde weitere 20 Minuten gerührt, worauf eine Lösung von 500 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 1,5 1 Wasser während 40 Minuten zugesetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend auf 0° gekühlt. Etwa 2,4 5n-Chlorwasserstoffsäure wurden während 45 Minuten zugesetzt, bis ein beständiger pH-Wert von 1,2 erreicht wurde. Die Mischung wurde durch ein Kieselgurbett filtriert und mit 1,2 1 2n-Chlorwasserstoffsäure unter Verdrängung gewaschen. Das mit der Waschlösung vereinte Filtrat wurde mit 5 1 Isopropyläther bedeckt und während der Zugabe von etwa 480 ml 5n-Chlorwasserstoffsäure gerührt. Die beiden Phasen wurden zur Trennung stehen gelassen und die wässrige Phase wurde mit Isopropyläther (einmal 3 1, zweimal 1,5 1) reextrahiert. Die ersten drei Isopropylätherextrakte wurden vereint und mit.gesättigter Natriumchloridlösung (dreimal 3 1) gewaschen, wobei jede Waschlösung selbst mit einem vierten Isopropyläther-extrakt extrahiert wurde. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit 250 g wasserfreiem Magnesiumsulfat und mit 50 g Aktivkohle zehn Minuten gerührt, durch ein Kieselgurbett filtriert und unter Verdrängung mit 1,5 1 Isopropyläther gewaschen. Der Extrakt wurde unter Rühren im Vakuum in einem heissen Wasserbad (50 °) auf eine geringe Menge verdampft und anschliessend zweimal (zweimal 2 1) aus 1,2-Dichloräthan rekonzentriert. Das Konzentrat wurde bei 0° mit 2 1 1,2-Dichloräthan aufgeschlämmt, filtriert und das Bett wurde mit 1 1 1,2-Dichloräthan gewaschen. Das Produkt wurde im Vakuum bei⁴ 40° unter Bildung von 870 g (84,596) der Titelverbindung vom F = 129° (Zersetzung) getrocknet; durch P.M.R.-Analyse wie in Beispiel 1 beschrieben wurde es auf einen Gehalt von <" 5% des anti-Isomeren bewertet.

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Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung einer mit dem syn-Isomeren angereicherten 2-Aryl-2-hydroxyimino-essigsaure, dadurch gekennz ei c h η e t ·, dass man eine Aryl-glyoxylsäure mit Hydroxylamin in einem wässrigen Reaktionsmedium in Anwesenheit einer Quelle für Magnesium-, Calcium- oder Zink-Ionen umsetzt.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Arylgruppe in der Aryl-glyoxylsäure Phenyl, Thienyl oder Furyl ist.
3. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydroxylamin und die Aryl-glyoxylsäure in einem Mol-Verhältnis im Bereich von 1-2:1 verwendet werden.
4. Verfahren gemäss Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, dass das Hydroxylamin und die Aryl-glyoxylsäure in einem Verhältnis von etwa 1,2:1 verwendet werden.
5. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Quelle für Magnesium-, Calcium- oder Zink-Ionen und die Aryl-glyoxylsäure in einem Mol-Ver hältnis im Bereich von 2-5:1 verwendet werden.
6. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das wässrige Reaktionsmedium Wasser ist.
7. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Quelle für Magnesium-, Calcium- oder Zink-Ionen das entsprechende Metalloxid oder -hydroxid ist.

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8. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Anwesenheit von Magnesiumionen durchgeführt wird.
9. Verfahren gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Quelle für die Magnesiumionen Magnesiumhydroxid ist.
10. Verfahren gemäss einem dei?vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die 2-Aryl-2-hydroxyimino-essigsäure aus dem wässrigen Reaktionsmedium durch Ansäuern des Reaktionsmediums mit einem Überschuss (bezogen auf die Menge der verwendeten Magnesium-, Calcium- oder Zinkionen) einer starken Mineralsäure in Anwesenheit eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels für die 2-Aryl-2-hydroxyimino-essigsäure extrahiert wird.
11. Verfahren gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel einaiDi(niedrig-Alkyl)-Äther verwendet.
12. 2-Aryl-2-hydroxyimino-essigsauren, hergestellt nach den Verfahren eines der vorhergehenden Patentansprüche.

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