DE2310537C3 - Verfahren zur Herstellung von Penicillinestern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von PenicillinesternInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
bedeutet, wobei R2 eine gewünschtenfalls durch Halogenatome, Hydroxy- oder Alkoxygruppen
substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkyl-Gruppe, eine 4-Nitrophenyl-Gruppe, die Furfurylgruppe,
die Phenacylgruppe oder die 4-Chlor-, 4-Nitro- oder 4-MethansulfonyIphenacyl-Gruppe,
die Succinimido-Gruppe, die Phthalimido-Gruppe, die Succinimidomethyl-Gruppe, die Phthalimidomethyl-Gruppe,
eine Nitro- oder 2,4-Dinitrobenzyl-Gruppe, die Cyanmethyl-Gruppe, die Isopropylidenimino-,
Benzylidenimino-, Furfurylidenimino- oder Cyclohexylidenimino-Gruppe oder den Rest des
Acptophcnonoxim oder Benzophenonoxim bedeutet,
und wobei R3 eine auf dem Penicillingebiet übliche
Acylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein Salz eines Penicillins oder eines Penicillinsulfoxids bei -400C bis 300C in
einem inerten Lösungsmittel mit einem Sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel
Ri-SO2-X
umsetzt, wobei R1 eine gewünschtenfalls durch
Halogenatome oder Alkoxy-Gruppen substituierte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe oder
die 8-Chinolyl-Gruppe, die 2-Acetamido-thiazolyl-5-Gruppe,
die o- oder p-Tolyl- oder p-Acetamidophenyl-Gruppe
bedeutet und danach mit einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel R2—OH in
Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.
Die Erfindung betrifft den durch den Anspruch gekennzeichneten Gegenstand.
Es sind bereits Verfahren bekannt, um Penicilline mit Alkoholen oder Phenolen zu verestern.
(1) Hierzu können Salze des Penicillins mit Halogenameisensäureestern
eines Alkohols oder eines Phenols in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt werden,
wobei ein gemischtes Säureanhydrid entsteht, das durch nachfolgende Behandlung mit einer Base decarboxyliert
wird (Chemical Abstracts 74, 22 826 und 22 861 [1971] sowie DE-OS 20 24 359).
(2) Penicilline und Alkohole können mit Phosgen in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umgesetzt
werden (Chemical Abstracts 73, 79 032 [1970] und US-PS 35 86 667).
(3) Penicilline können mit Alkoholen in Gegenwart von Carbodiimiden als Dehydratisiermittel umgesetzt
werden.
Die Verfahren (1) und (2) sind bei industrieller
"> Durchführung gefährlich, da hierbei Phosgen als
Ausgangsmaterial eingesetzt wird, welches stark toxisch ist. Ferner ist die Durchführung dieser Verfahren
kompliziert, und die Ausbeuten sind nicht befriedigend.
Das Verfahren (3) läßt sich nicht im industriellen
κι Maßstab durchführen, da Carbodiimide sehr teuer sind und da die Abtrennung der erwünschten Verbindungen
von den als Nebenprodukten auftretenden Harnstoffen sehr schwierig ist
Es ist daher Aufgabe der Erfindung, ein ungefährliches, einfaches und wirtschaftliches Verfahren zur
Herstellung von Penicillinestern in hohen Ausbeuten zu schaffen.
Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber der Veresterung mit Halogenformylestern (DE-OS 20 24 359) den Vorteil, daß der Alkohol direkt in den Penicillinester überführt wird und der Einsatz des hochgiftigen Phosgen vermieden wird. Ferner liefert das erfindungsgemäße Verfahren hohe Ausbeuten auch bei Einsatz der kostengünstigen Kaliumsalze des Penicillins oder Penicillinsulfoxids.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber der Veresterung mit Halogenformylestern (DE-OS 20 24 359) den Vorteil, daß der Alkohol direkt in den Penicillinester überführt wird und der Einsatz des hochgiftigen Phosgen vermieden wird. Ferner liefert das erfindungsgemäße Verfahren hohe Ausbeuten auch bei Einsatz der kostengünstigen Kaliumsalze des Penicillins oder Penicillinsulfoxids.
Die Gruppen R1, R2 und R3 mit der oben
angegebenen Bedeutung umfassen jeweils vorzugsweise bis zu 20 und insbesondere bis zu 12 und speziell bis zu
7 Kohlenstoffatome.
Die durch R' wicdcrgcgcbcnc Acylgruppe ist z. B.
eine
Formyl-, Cyanoacetyl-, Phenylacetyl-,
Phenoxyacetyl-, Thienylacetyl-,
a-Aminophenylacetyl-.a-Aminothienylacetyl-,
«-Aminocyclohexadienylacetyl-,
1 - Aminocyclohexylcarbonyl-
(ggfs. substituiert durch Halogenatome,
Hydroxylgruppen, Alkylgruppen,
Alkoxygruppen, Nitrogruppen,
oder Trifluormethylgruppen am Benzolring);
S-Methyl-S-phenylisoxazol^-carbonyl-,
3-Methyl-5-(2-chlorphenyl)-isoxazol-
4-carbonyl-,
3-Methyl-5-(2,6-dichlorphenyl)isoxazol-
4-carbonyl-
oder Tetrazolylacetyl-Gruppe,
wobei die Aminogruppe in herkömmlicher Weise geschützt ist.
Als Ausgangspenicilline kommen fermenlativ oder synthetisch hergestellte Penicilline sowie Sulfoxyde
derselben in Frage. Diese Sulfoxyde werden durch Oxydation der entsprechenden Penicilline hergestellt.
Es ist insbesondere bevorzugt, solche synthetischen Penicilline einzusetzen, welche durch ein Ringerweiterungsverfahren
zu Cephalosporinen mit ausgezeichneter antibakterieller Wirksamkeit umgewandelt werden
können.
Die Ausgangspenicilline werden in Form eines Salzes und insbesondere eines Metallsalzes, wie eines Salzes
des Natriums, des Kaliums, des Magnesiums, des Calciums oder des Aluminiums oder eines organischen
Aminsalzes, wie des Diäthylamins, des Dibutylamins, des Piperidins, des Morpholine, des Pyrrolidins, des Triäthylamins,
des Tributylamins, des N-Methylpiperidins, des N-Methylmorpholins oder des Pyridinsalzes eingesetzt.
Als Sulfonylhalogenide kommen u. a. Alkylsulfonylhalogenide
in Frage sowie Arylsulfonylhalogenide. Aus wirtschaftlichen Gründen ist es insbesondere bevorzugt,
Methansulfonylchlorid,
Trichlonnethansulfonylchlorid,
Benzolsulfonylchlorid,
o- oder p-Toluolsulfonylchlorid,
p-Acetamidobenzolsulfonylchlorid,
o- oder p-Chlorbenzolsulfonylchlorid,
p-Alkoxybenzolsulfonylchlorid,
Naphthalinsulfonylchlorid,
1 ^-Benzoldisulfonylchlorid,
1,3-Benzoldisulfonylchlorid,
Benzylsulfonylchlorid,
Cyclohexylsulfonylchlorid,
8-ChinolinsulfonylchIorid,
2-Acetamide-thiazol-5-sulfonylchlorid
einzusetzen.
Die Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel R2—OH umfassen z. B.
Ci- bis C4-AIkOhOIe, wie Methanol oder Äthanol;
C4- bis Ce-t-Alkohole, wie t-Butanol,
C4- bis Ce-t-Alkohole, wie t-Butanol,
t-Pentanol, t-Hexanol;
C5- bisC7-Alkenylalkohole,
C5- bisC7-Alkenylalkohole,
wie t-PentenylalkohoI,
C5- bis C7-t-Alkinylalkohole,
wie t-Pentinylalkohol;
2-jodäthanol, Cyaüürneihanol,
2,2-Dichloräthanol,2^-Dibromäthanol.
2,2,2-Trichloräthanol,2£2-Tribr(>mäthanol,
4-Nitrophenol, Furfurylalkohol, Benzylalkohol,
p-Brombenzylalkohol, p-Methoxybenzylalkohol,
S.S-Di-t-butyM-hydroxybenzylalkohol,
Nitrobenzylalkohol^-Dinitrobenzylalkohol,
p-ChlorbenzylalkohoLDiphenylmethanol,
Bis(4-methoxyphenyl)-methanol1
Bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethanol,
Tritylalkohol, Phenacylalkohol,
4-Chlorphenacylalkohol,4-Nitrophenacylalkohol,
4-Methansulfonylphenacylalkohol,
N-Hydroxysuccinimid.N-Hydroxyphthalimid,
Succinimidomethanol, Phthalimidomethanol,
Acetonoxim, Benzaldehydoxim,
Acetophenonoxim, Benzophenonoxim,
Furfuraloxim, Cyclohexanonoxim.
2-jodäthanol, Cyaüürneihanol,
2,2-Dichloräthanol,2^-Dibromäthanol.
2,2,2-Trichloräthanol,2£2-Tribr(>mäthanol,
4-Nitrophenol, Furfurylalkohol, Benzylalkohol,
p-Brombenzylalkohol, p-Methoxybenzylalkohol,
S.S-Di-t-butyM-hydroxybenzylalkohol,
Nitrobenzylalkohol^-Dinitrobenzylalkohol,
p-ChlorbenzylalkohoLDiphenylmethanol,
Bis(4-methoxyphenyl)-methanol1
Bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethanol,
Tritylalkohol, Phenacylalkohol,
4-Chlorphenacylalkohol,4-Nitrophenacylalkohol,
4-Methansulfonylphenacylalkohol,
N-Hydroxysuccinimid.N-Hydroxyphthalimid,
Succinimidomethanol, Phthalimidomethanol,
Acetonoxim, Benzaldehydoxim,
Acetophenonoxim, Benzophenonoxim,
Furfuraloxim, Cyclohexanonoxim.
Im folgenden sollen die Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens erläutert werden. Die
Ausgangssalze werden in einem inerten Lösungsmittel aufgelöst oder suspendiert Man kann zu diesem Zweck
auch ein organisches Aminsalz bilden, indem man das Penicillin in einem Lösungsmittel suspendiert oder
auflöst und ein organisches Amin hinzugibt. Ferner kann ein organisches Aminsalz dadurch hergestellt werden,
daß man ein Alkalimetallsalz oder ein Erdalkalimetallsalz des Penicillins in einem Lösungsmittel suspendiert
und die theoretische äquivalente Menge des Salzes einer Mineralsäure und eines organischen Amins wie
Triäthylaminhydrochlorid oder Pyridinhydrochlorid hinzugibt.
Als inertes Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylenchlorid,
Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Acetonitril, Äthylacetat, Butylacetat, Methylchloroform, Dioxan,
Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Äther oder Isopropyläther in Frage. Diese Lösungsmittel können
allein oder in Form von Gemischen von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel eingesetzt werden.
Zu der Mischung gibt man die theoretische Menge 5 oder eine leicht überschüssige Menge des Sulfonylhalogenids
(bezogen auf das Penicillinsalz) bei —400C bis
+30° C, wobei die Reaktion stattfindet Danach wird die Mischung mit der theoretischen Menge oder mit einer
leicht überschüssigen Menge der Hydroxyverbindung
ίο und mit einem säurebindenden Mittel versetzt, und die
Mischung wird bei der gleichen Temperatur stehengelassen. Das säurebindende Mittel kann z. B. Pyridin,
Picolin, Lutidin, Collidin, Chinolin, Dimethylanilin, Triäthylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin,
N-Methylpiperidin, Natriumhydrogencarbonat, Magnesiumcarbonate
Calciumcarbonate Ammoniumcarbonat, Natriumacetat oder Kaliurr.acetat sein.
Die so erhaltene Reaktionslösung wird, falls erforderlich,
mit Methylenchlorid, Chloroform oder Äthylacetat verdünnt, und nach genügendem Waschen mit Wasser
wird die Lösung auf pH 7 bis 8 mit einer anorganischen oder einer organischen Base wie Alkalicarbonat,
Alkalihydrogencarbonat, Diäthylamin, Triäthylamin, Piperidin oder Morpholin eingestellt Dann wird die
organische Schicht abgetrennt und mit Wasser gewaschen, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Man
erhält das angestrebte Produkt in hohen Ausbeuten. Es muß bemerkt werden, daß das erfindungsgemäße
Verfahren die Penicillinester in einer einzigen Stufe liefert. In dieser einzigen Stufe findet die Reaktion des
organischen Sulfonyihaiogenids und der organischen Hydroxyverbindung mit dem Penicillin statt Ferner sind
die Reaktionswärmen relativ gering, so daß die Reaktionstemperatur leicht geregelt werden kann. Die
3·-, Arbeitsweise ist einfach, und das angestrebte Produkt
fällt mit einer großen Reinheit und in hohen Ausbeuten an. Somit eignet sich das erfindungsgemäße Verfahren
für· die industrielle Durchführung.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert
3,72 g des Kaliumsalzes des Penicillins G werden in 15 ml Methylenchlorid suspendiert, und 13 g p-Toluol-
4) sulfonylchlorid werden bei - 20° C hinzugegeben. Dabei
lösen sich die Kristalle allmählich auf. Nach Umsetzung der Mischung bei -2O0C während 30 min wird die
Mischung tropfenweise mit einer Lösung von 1,48 g 2,2,2-Trichloräthanol und 0,79 g Pyridin in 3 ml Methylenchlorid
versetzt. Nach Umsetzung der Mischung bei - 100C bis 00C während 30 min wird die Reaktionsmischung
zweimal mit Wasser gewaschen, und der pH wird mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat unter
Rühren auf 7,0 eingestellt. Nach dem Waschen der organischen Schicht mit Wasser wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abgedampft, und die zurückbleibenden Kristalle werden mit η-Hexan gewaschen.
Man erhält 4,32 g (93%) weißer Kristalle des 2,2,2-TrichloräthyIesters des Penicillins G mit einem
bo Schmelzpunkt von 144° bis 148°C. Beim Umkristallisieren
aus Äthylacetat/n-Hexan erhält man weiße Kristalltafeln mit einem Schmelzpunkt von 156° bis 159° C.
h5 3,89 g des Kaliumsalzes von Penicillin-G-Sulfox>d
werden in 15 ml Methylenchlorid suspendiert, und 1,9 g
o-Toluolsulfonylchlorid werden bei -10°C hinzugegeben.
Die Kristalle lösen sich dabei allmählich auf. Nach
Reaktion der Suspension bei —10° bis —5° C während
30 min wird die Lösung mit 1,48 g 2,2^-Trichloräthano!
und 0,8 g Pyridin in 5 ml Methylenchlorid langsam tropfenweise versetzt Nach Zugabe der Mischung wird
die Umsetzung während 30 min bei —10°C bis —5° C durchgeführt Die Reaktionsmischung wird mit Wasser
gewaschen, und der pH-Wert wird mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung unter Rühren auf 7,0
eingestellt Nach dem Waschen der organischen Schicht mit Wasser wird das Lösungsmittel unter vermindertem ι ο
Druck abgedampft wobei blaßgelbe Kristalle erhalten werden. Die Kristalle werden mit Äther gewaschen,
wobei 438 g (91%) weißer Kristalle von 2,2,2-Trichloräthylester des Penicillin-G-Sulfoxyds mit einem
Schmelzpunkt von 165° C bis 168° C erhalten werden. Wenn die Kristalle aus Methanol umkristallisiert
werden, so erhält man weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 17 Γ C bis 173° C.
B e i s ρ i e 1 3 1()
Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen wiederholt, wobei jedoch
2,1 g Methansulfonylchlorid anstelle von p-Toluolsulfonylchlorid eingesetzt werden. Man erzielt dabei
4,15 g (89%) des 2,2,2-Trichloräthylesters des Penicil- 2-5
lins G.
Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird wiederholt, wobei die gleichen Reaktionsbedingungen angewandt i»
werden. Man setzt jedoch 2,3 g Cyclohexylsulfonylchlorid
anstelle des p-Toluolsulfonylchlorids ein und man
erhält4,27 g(91,5%)2,2,2-Trichloräthylesterdes Penicillins
G.
3,72 g des Kaliumsalzes des Penicillins G werden in 20 ml Methylenchlorid suspendiert und zur Suspension
gibt man 1,4 g Triäthylaminhydrochlorid bei —15° bis — 100C, worauf die Mischung allmählich zu einer
gleichförmigen Lösung wird. Nach der Reaktion der Mischung bei der gleichen Temperatur während 15 min
wird die Mischung bei -15°C bis -100C mit 1,9 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt und während 10 min
umgesetzt. Sodann wird die Mischung mit 2 g N-Hydroxyphthalimid und 0,8 g Pyridin während 15 min
bei der gleichen Temperatur versetzt. Nach der Umsetzung der Mischung bei der gleichen Temperatur
während 30 min wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser verdünnt, und die verdünnte Mischung wird
auf pH 7,0 mit wiißrigem Natriumhydrogencarbonat eingestellt Nach genügendem Waschen der organischen
Schicht mit V/asser wird diese über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck bis zur Trockene eingedampft Dabei erhält man eine Kristallmasse. Die Kristalle werden mit Äther
gewaschen, und man erzielt 3,36 g (85%) des Phthalimidoesters des Penicillins G mit einem Schmelzpunkt von
182 bis 185° C.
IR: 1835,1785,1745,1665 cm-'.
3,72 g des ICaliurnsalzes des Penicillins G werden in 20 ml Methylenchlorid suspendiert und man gibt 1,38 g
Triäthylaminhydrochlorid bei —15 bis — 100C zu der
Suspension. Die Mischung verwandelt sich allmählich in eine gleichförmige Lösung. Man läßt die Mischung bei
der gleichen Temperatur während 15 min reagieren, worauf man 1,9 g p-Toluolsulfonylchlorid bei - 15 bis
—10° C hinzugibt Sodann wird die Mischung während 5 min umgesetzt Man versetzt das Ganze nun
tropfenweise mit einer Lösung von 1,48 g 2,2,2-Trichloräthanol
und 0,79 g Pyridin in 5 inl Methylenchlorid bei der gleichen Temperatur und während 15 min. Nach
Umsetzung der Mischung bei der gleichen Temperatur während 30 min wird die Reaktionsmischung mit
Eiswasser verdünnt und die verdünnte Mischung wird mit einer wäßrigen Natriumhydroger.carbonatlösung
auf einmal auf pH 7,0 eingestellt Nach genügendem Waschen der organischen Schicht mit Wasser wird
diese über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt.
Man erhält blaßgelbe Kristalle. Die Kristalle werden mit Methanol gewaschen, und man erhält 4,28 g (92%) des
2,2,2-Trichloräthylesters des Penicillins G mit einem Schmelzpunkt von 154°C bis 158°C. Beim Umkristallisieren
aus Methanol erzielt man weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 159° C bis 160° C.
In der nachstehenden Tabelle sind die Ergebnisse ähnlicher Beispiele angeführt, wobei die in der Tabelle
aufgeführten Sulfonylhalogenide anstelle des p-ToluoI-sulfonylchlorids
eingesetzt wurden.
Sulfomlhüloücnid
Ausbeute l"ol
f V-SO.C!
Cl
>- SO1CI
SO.CI
90
89
89
87
Das Verfahren gemäß Beispiel 6 wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen wiederholt, wobei jedoch
2,2 g Benzylsulfonylchlorid anstelle von p-Toluolsulfonylchlorid eingesetzt werden. Man erzielt 4,18 g
(90%) 2,2,2-Trichloräthylester des Penicillins G.
_(| Beispiel 8
Das Verfahren gemäß Beispiel 6 wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen wiederholt, wobei jedoch
2,5 g 8-Chinolinsulfonylchlorid anstelle von p-Toluolsulfonylchlorid
eingesetzt werden. Man erzielt 4,05 g (87%) 2,2,2-Trichloräthylester des Penicillins G.
3,88 g Kaliumsalz des Penicillins V werden in 20 ml Methylenchlorid suspendiert, und zu der Suspension
bo gibt man 1,9 g p-Toluolsulfonylchlorid bei —15° C. Die
Mischung wird 15 min umgerührt Sodann gibt man zu der Mischung tropfenweise eine Lösung von 0,73 g
Acetonoxim und 0,79 g Pyridin in 5 ml Methylenchlorid bei - 15°C bis - 10°C. Nachdem die Mischung bei der
to gleichen Temperatur während 30 min reagiert hat, wird
die Reaktionsmischung mit Eiswasser verdünnt, und der pH wird mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung
auf 7,0 eingestellt. Nach genügendem Waschen
der organischen Schicht mit Wasser wird diese über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das
Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Eine geringe Menge Methanol wird zu dem
Rückstand gegeben ur.l die Kristalle werden durch Filtriuien abgetrennt. Man erhält 3,27 g (84%) weißer
Kristalle cos Acetonoxiinesters des Penicillins V mit
einem Schmelzpunkt von 135"C bis 138CC. Beim
Umkristallisieren aus Methanol erhält man weiße Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 142cCbis 144°C.
Beispiel 10
3,72 g des Kaliumsalzes des Penicillins G weiden in 15 ml Methylenchlorid suspendiert und 1,9 g p-Toluolsu!fony!ch!orid
werden, bei — !50C zu der Suspension
gegeben. Die Kristalle werden allmählich aufgelöst. Nach dem Umsetzen der Mischung während 30 min bei
— 15°C wird die Reaktionsmischung allmählich tropfenweise
mit einer Lösung von 2,6 g 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzylalkohol und 0,8 g Pyridin in 5 ml Methylenchlorid
versetzt. Nach dem Umsetzen der Mischung bei
— 10cC bis 0cC während 30 min wird die Reaktionsmischung
mit Wasser gewaschen, und der pH wird mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt.
Die organische Schicht wird ausreichend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft.
Der Rückstand wird mit η-Hexan gewaschen, und man erhält 4,75 g (85,5%) blaßgelbe Kristalle des
3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzylesters des Penicillins G mit einem Schmelzpunkt von 96°C bis 98°C.
Beispiel 11
4,04 g des Kaliumsalzes des Penicillin-V-sulfoxyds
werden in 15 ml Chloroform suspendiert und man gibl
zu der Suspension 1,9 g p-Toluolsulfonylchlorid bei
— 15°C. Die Mischung wird 30 min umgerührt. Sodann
setzt man zu der Mischung tropfenweise eine Lösung von 1.48 g 2,2,2-Trichloräthanol und 0,79 g Pyridin in
5 ml Mcthylenchlorid bei — 15°C zu. Nach dieser
Zugabe wird die Mischung bei — 10°C bis 0°C während
30 min gerührt, und die Mischung wird sodann mit Wasser gewaschen. Der pH wird mit einer wäßrigen
Natriumhydrogencarbonatiösung auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft.
Äther wird zu dem Rückstand gegeben, und die Kristalle werden abfiltriert und mit η-Hexan gewaschen,
wobei man 4,6 g (92,5%) des 2,2,2-Trichloräthylesters
des Penicillin-V-Sulfoxyds mit einem Schmelzpunkt von
142 bis 143CC erhält. Beim Umkristallisieren aus Ätiiylacetai/n-Hexan erhält man w ei lic Kristalle mil
einem Schmelzpunkt von 146 bis 148"C.
Beispiel i 2
5,28 g 6-[D(-)-<x-(2,2,2-ti ichloräthoxycarbonylamino)phenylacetamido]peniciliansäure-sulfoxyd
werden in 30 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, und /u der Lösung gibt man tropfenweise die Lösung von 1,1 g Triethylamin in
Methyjenchlorid, wobei das Triiithylainirisalz gebildet
wird. Sodann wird die Mischung tropfenweise mit einer LIiSLiig vor· 1,9 g p-Toluolsulfonylchlorid in Methyieii-iiiorid
bei -i5°C versetzt. Die Mischung wird bei der gleichen Temperatur während 15 min gerührt und
sodann tropfenweise mit einer Lösung von !,48 g 2,2,2-Ti ichloräthano! und 0,8 g Pyridin in 5 ml Methy
lenchloriri bei -15°C bis — 10°C versetzt. Nach der
Reaktion dei Mischung bei -10°C bis 00C während
30 min wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird in 30 ml
Me'.hylenchlorid aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird auf pH 7,0 mit wäßrigem
Natriumhydrogencarbonat eingestellt, und sodann wird wiederum mit Wasser gewaschen.
Die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wird mit η-Hexan gewaschen, wobei 5,9 g (89,5%)
2,2,2-Trichloräthylester des 6-[D(-)-a-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylaminojphenylacetamidojpenicillansäuresulfoxyds
mit einem Schmelzpunkt von 172°C bis 176°C erhalten werden. Durch Umkristallisieren aus
wäßrigem Äthanol erhält man weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 184°C bis 186°C.
Beispiel 13
3.72 g des Kaliumsalzes des Penicillins G werden in 15 ml Methylenchlorid suspendiert, und man gibt zu der
Suspension 2,1 g p-Toluolsulfonylchlorid in 4 ml Methylenchlorid bei - 15°C±2°C. Die Mischung wird bei der
gleichen Temperatur während 10 min umgesetzt, worauf man tropfenweise zu dieser Mischung eine
Lösung von 1,36 g Phenacylalkohol und 0,95 g Pyridin in 2 ml Methylenchlorid bei — 15°±2°C während einer
Zeitdauer von 40 min gibt Sodann wird die Mischung bei dergleichen Temperatur während 30 min umgesetzt.
Die Reaktionsmischung wird mit Wasser und mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatiösung gewaschen
und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen und man erhält 3,7 g (81%) weiße Krislalle
des Phenacylesters des Penicillins G mit einem Schmelzpunkt von 133°C.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Penicillinestern der allgemeinen FormelR-1—NHwobei ZS oder S-O
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DE2310537C3 true DE2310537C3 (de) | 1979-03-08 |
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