PL92399B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania estrów penicyliny, a w szczególnosci sposób wytwarzania estrów penicyliny o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza >S lub S -? O, R2 oznacza podstawiona lub niepodstawiona grupe alkilowa, alkenylowa, alkinylowa, aryloalkilowa, acyloalkilowa, acyloaminowa, acyloami- noalkilowa lub iminowa oraz R3 oznacza grupe acylowa..

' Estryfikacja penicyliny jest potrzebna do zabezpieczenia grupy karboksylowej w pozycji 3. W szczególnos¬ ci, estry penicyliny sa uzytecznymi substancjami wyjsciowymi do otrzymywania kwasów 7-acyloamino-3-cefemo- karboksylowych-4 przez rozbudowe pierscienia penicylin.

Dotychczas znanymi sposobami estryfikacji penicylin przy uzyciu alkoholi lub fenoli sa nastepujace reakcje: sole penicyliny poddaje sie reakcji z estrami kwasu chlorowcomrówkowego z alkoholem lub fenolem w obecnosci rozpuszczalnika i tak uzyskany mieszany bezwodnik dfekarboksyluje sie przy uzyciu zasady (Chemical Abstracts 74, 22826 i 22861 (1971) oraz opis patentowy RFN nr 2024359) lub penicyliny i alkohole poddaje sie reakcji z fosgenem w obecnosci czynnika wiazacego kwas (Chemical Abstacts 73, 79032 (1970) i opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3586667) lub penicyliny poddaje sie reakcji z alkoholami w obecnosci karbodwuimidów jako czynników dehydratujacych.

Przemyslowe wykorzystanie dwóch pierwszych sposobów jest niebezpieczne ze wzgledu na duza toksycz¬ nosc fosgenu stosowanego jako substancja wyjsciowa. Metody te nie sa wystarczajaco wydajne i ich realizacja jest trudna. Sposób tulei nie nadaje sie do zastosowania przemyslowego z uwagi na bardzo wysoki koszt karbodwuimidów oraz bardzo trudne wydzielenie pozadanego produktu z mocznika jako produktu ubocznego.

Nieoczekiwanie stwierdzono, ze estry o ogólnym wzorze 1 mozna otrzymywac z duza wydajnoscia i bardzo prostymi sposobami, jesli sole penicyliny poddaje sie reakcji z halogenkami sulfonylu o ogólnym wzorze R1 -S02X i organicznymi zwiazkami hydroksylowymi o ogólnym wzorze R2-OH w obecnosci czynnika wiaza¬ cego kwas. W powyzszych wzorach R1 oznacza podstawiona lub niepodstawiona grupe alkilowa, arylowa,2 92 399 aryloalkilowa, cykloalkilowa lub heterocykliczna, X oznacza atom chlorowca a R2 md wyzej podane znaczenie.

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania estrów penicyliny na drodze reakcji penicylin z halogen¬ kami sulfonylu o ogólnym wzorze R1 —S02X i organicznymi zwiazkami hydroksylowymi o ogólnym wzorze R2 -OH w obecnosci czynnika wiazacego kwas.

Penicyliny stosowane jako substancje wyjsciowe opisane sa ogólnym wzorem 2, w którym R3 I Z maja wyzej podane znaczenie.

R3 oznacza grupe acylowa, taka jak grupa formylowa, cyjanoacetylowa, fenyloacetylowa,fenoksyacetylo- wa, tienyloacetylowa, a-aminofenyloacetylowa, a-aminotienyloacetylowa, or-aminocykloheksadienyloacetylowa, 1-aminocykloheksylokarbonyIowa, grupe a-aminofenyloacetylowa podstawiona w pierscieniu grupa hydroksylo¬ wa, alkilowa, alkoksylowa, nitrowa trójfluorometylowa lub atomem chlorowca, grupe 3-metylo-5-fenyloizooksa- zolo-4-karbonylowa, 3-metylo-5-(2-chlorofenylo)izooksazolo-4-karbonylowa, 3-metylo-5-(2,6-dwuchlorofeny1o)- izooksazolo-4-karbonylowa lub tetrazoliloacetyjowa i w którym grupa aminowa zabezpieczona jest w typowy sposób.

Jako penicyliny o ogólnym wzorze 2 stosuje sie penicyliny syntetyczne lub otrzymywane metodami fermentacyjnymi oraz sulfotlenki uzyskiwane przez utlenianie takich penicylin. W szczególnosci, jako syntetycz¬ ne penicyliny stosuje sie te, z kktórych mozna wytwarzac cefalosporyny o doskonalym dzialaniu przeciwbakte- iryjnym, w przypadku rozbudowy pierscienia penicyliny do cefalosporyny.

| * Zwiazki o ogólnym wzorze 2 stosuje sie w postaci soli, takich jak sole z metalami, np. z sodem, potasem, Sriiagn^zem, wapniem i glinem oraz sole z organicznymi aminami, np. sole dwuetyloaminy, dwubutyloaminy, piperydyny, morfoliny, pirolidyny, trójetyloaminy, trójbutyloaminy, N-metylopiperydyoy^N-metylomorfoliny lub pirydyny.

Jako halogenki sulfonylu o ogólnym wzorze R1 -S02X stosuje sie halogenek alkilosulfónylu, arylosulfony- lu, aryloalkilosulfonylu, cykloalkilosulfonylu lub heterocykliczny halogenek sulfonylu. Ze wzgledów ekonomicz¬ nych szczególnie korzystny jest stosowanie halogenków sulfonylu, takich jak chlorek metanosulfonylu, chlorek trójchlorometanosulfonylu, chlorek benzenosulfonylu, chlorek o- lub p-toluenosulfonylu, chlorek p-acetoamkJo- benzenosulfonylu, chlorek o- lub p-chlorobenzenosulfonylu, chlorek p-alkoksybenzenosulfonylu, chlorek naftale- nosulfonylu, chlorek 1,2-benzenodwusulfonylu, chlorek 1,3-benzenodwusulfonylu, chlorek benzylosulfonylu, chlorek cykloheksylosulfonylu, chlorek 8-chinolinosulfonylu i chlorek 2-acetamidotiazolo-5-sulfonylu.

Jako organiczne zwiazki hydroksylowe stosuje sie alkohole o 1 do*4 atomach wegla, takie jak metanol i etanol, trzeciorzedowe alkohole o 4 do 6 atomach wegia, takie jak t-butanol, t-pentanol i t-heksanol, trzeciorzedowe alkohole alkenylowe o 5 do 7 atomach wegla, takie jak alkohol t-pentenyIowy, trzeciorzedowe alkohole alkinylowe o 5 do 7 atomach wegla, takie jak alkohol t-pentinylowy, 2-jodoetanol, cyjanometanol, 2,2-dwuchloroetanol, 2,2-dwubromoetanol, 2,2,2-trójchJoroetanol, 2,2,2-trójbromoetanol, 4-nitrofenol, alkohol furfurylowy alkohol benzylowy, alkohol p-bromobenzyIowy, alkohol p-metoksybenzylowy, alkohol 3,5-dwu-t-bu- tylo-4-hydroksybenzylowy, alkohol nitrobenzyIowy, alkohol 2,4-dwunitrobenzylowy, alkohol p-chlorobenzylowy, dwufenylometanol, bis(4-metoksyfenylo)metanol, bis(4-metoksyfenylo)fenylometanol, alkohol trójfenylornety- ^ Iowy, alkohol fenacylowy, alkohol 4-chlorofenacylowy, alkohol 4-nitrofenacylowy, alkohol 4-metanosulfonylofe- nacylowy, N-hydroksysukcynimid, N-hydroksyftalimid, sukcynimidometanol, ftalimidometanol, oksym acetonu, oksym aldehydu benzoesowego, oksym acetofenonu, oksym benzofenonu, oksym furfuralu i oksym cykloheksa- nonu. • ' Sole zwiazku o ogólnym wzorze 2 rozpuszcza sie lub rozprowadza w obojetnym rozpuszczalniku. W tym przypadku mozna równiez wytwarzac sól organicznej aminy i w tym celu zwiazek o ogólnym wzorze 2 rozpuszcza sie lub .rozprowadza w rozpuszczalniku i dodaje sie organicznej aminy uzyskujac sól aminy.

Ewentualnie organiczna sól aminy otrzymuje sie przez rozprowadzenie w rozpuszczalniku soli metalu alkaliczne¬ go lub metalu ziem alkalicznych zwiazku o ogólnym wzorze 2 i wprowadzajac teoretycznie równowazna ilosc soli organicznej aminy z kwasem mineralnym, takiej jak chlorowodorek trójetyloaminy lub chlorowodorek pirydyny.

Jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek wegla, chlorek etylenu, aceton, metyloetyloketon, metyloizobutyloketon, acetonitryl, octan etylu, octan butylu, metyloch loro- form, dioksan, tetrahydrofuran, benzen, toluen, eter, eter izopropylowy lub mieszanine dwóch lub wiecej takich rozpuszczalników. Nastepnie do mieszaniny dodaje sie teoretyczna ilosc lub z niewielkim nadmiarem zwiazku o ogólnym wzorze R1 —S02X i w celu przeprowadzenia reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 2 mieszanine utrzymuje sie w temperaturze pokojowej, a lepiej chlodzi sie do temperatury —40 do 30°C. Do mieszaniny zwiazku o ogólny m wzorze 2 dodaje sie z kolei teoretyczna ilosc lub z niewielkim nadmiarem zwiazku o ogólnym wzorze R2—OH i czynnika wiazacego kwas i reakcje przeprowadza sie w tej samej temperaturze.

W sposobie wedlug wynalazku, jako czynnik wiazacy kwas stosuje sie na przyklad pirydyne, pikoline, lutydyne, kolidyne, chinoline, dwumetyloaniline, trójetyloamine, trójbutyloamine, N-metylomorfoline, N-mety-92 399 . 3 lopiperydyne, kwasny weglan sodowy, weglan magnezu, weglan wapnia, weglan amonowy, octan sodowyi octan potasowy. # # Alternatywnie, do roztworu soli zwiazku o ogólnym wzorze 2 mozna jednoczesnie dodawac zwiazki odigójnym wzorze R1—S02X i R2-OH oraz czynnik wiazacy kwas, przy czym kolejnosc wprowadzania tych zwiazków nie podlega zadnym ograniczeniom.* ,. Mechanizm reakcji przeprowadzanej sposobem wedlug wynalazku nie'jest w pelni wyjasniony. Przyjmuje sie jednak, ze zwiazek b ogólnym wzorze 2 reaguje najpierw ze zwiazkiem o ogólnym wzorze R2 —S02X z wytworzeniem mieszanego bezwodnika.-kwasowego, z którym reaguje nastepnie zwiazek o ogólnym wzorze R2—OH do produktu o ogólnym wzorze 1. Uzyskana w ten sposób mieszanine poreakcyjna rozciencza sie (jesli to konieczne) chlorkiem metylenu, chloroformem lub octanem etylu i dokladnie przemywa sie woda. Nastepnie w celu ustalenia pH roztworu na wartosc 7 do 8 dodaje sie nieorganicznej lub organicznej zasady, takiej jak weglan lub kwasny weglan metalu alkalicznego, dwuetyloamina, trójetyloamina, piperydyna lub morfolina.

Organiczna warste zbiera sie, przemywa woda i po odparowaniu rozpuszczalnika z duza wydajnoscia otrzymuje sie pozadany produkt o ogólnym wzorze 1.

Wedlug wynalazku sposób wytwarzania estrów penicyliny polega na jednym przejsciu, w którym organicz¬ ny halogenek sulfonylu i organiczny zwiazek hydroksylowy poddaje sie reakcji z-penicylinami. Zrozumiale jest równiez, ze z uwagi na wzglednie male ciepla reakcji bez trudnosci mozna sterowac temperatura reakcji i latwo prowadzic proces w skali przemyslowej uzyskujac z duza wydajnoscia produkt o duzej czystosci.

Przyklad I. 3,72 g soli potasowej penicyliny G rozprowadza sie w 15 ml chlorku metylenu i w tempe¬ raturze -20°C dodaje sie 1,9 g chlorku p-toluenosulfonylu, którego krysztaly rozpuszczaja sie stopniowo.

Reakcje prowadzi sie w tej temperaturze w ciagu 30 minut, po czym wkrapla sie roztwór 1,48 g 2,2,2-trójehloro- etanolu i 0,79 g pirydyny w 3 ml chlorku metylenu. Reakcje prowadzi sie w ciagu 30 minut w temperaturze —10 do 0°C, mieszanine reakcyjna dwukrotnie przemywa sie woda i nadal mieszajac dodaje sie wodny roztwór kwasnego weglanu sodowego az do ustaleia pH = 7,0. Warstwe organiczna przemywa sie woda, rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostajace krysztaly przemywa sie n-heksanem i otrzymuje sie 4,32 g to jest z wydajnoscia 93% bialych krysztalów estru 2,2,2-trójchloroetylowego penicyliny G o temperatu¬ rze topnienia 144-148°C. Po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i n-heksanu uzyskuje sie biale krysztaly o temperaturze topnienia 156-159°C.

Przyklad II. 3,98 g soli potasowej sulfotlenku penicyliny G rozprowadza sie w 15 ml chlorku metylenu i w temperaturze -10°C dodaje sie 1,9 g chlorku o-toluenosulfonytu, którego krysztaly rozpuszczaja sie stopniowo. Reakcje prowadzi sie wciagu 30 minut w temperaturze -10 do —5°C, po czym wkrapla sie powoli roztwór 1,48 g 2,2,2-trójchloroetanolu i 0,8 g pirydyny w 5 ml chlorku metylenu. Reakcje prowadzi sie nastepnie w ciagu 30 minut w temperaturze —10 do —5°C, mieszanine reakcyjna przemywa sie woda i mieszajac dodaje sie do niej wodny roztwór kwasnego weglanu sodowego az do ustalenia pH = 7,0. Organiczna warstwe przemywa sie woda i po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie jasnozólte krysztaly. Przemywa sie je eterem i uzyskuje sie 4,38 g, to jest z wydajnoscia 91% bialych krysztalów estru 2,2,2-trójchloroetylowego sulfotlenku penicyliny G o temperaturze topnienia 165-168°C. Produkt ten krystalizuje sie z metanolu i otrzymuje sie biale krysztaly o,temperaturze topnienia 171 —173°C.

Przyklad III. W tych samych warunkach powtarza sie reakcje opisana w przykladzie I, z tym, ze zamiast chlorku p-toluenosulfonylu stosuje sie 2,1 *g chlorku metanosulfonylu i otrzymuje sie 4,15 g to jestz wydajnoscia 89% estru 2,2,2-trójchloroetylowego penicyliny G.

Przyklad IV. W tych samych warunkach powtarza sie* reakcje opisana w przykladzie I, z tym, ze zamiast chlorku p- toluenosulfonylu stosuje sie 2,3 g chlorku cykloheksylosulfonylu i otrzymuje sie 4,27 g, to jest z wydajnoscia 91,5% estru, 2,2,2-trójchloroetylowego penicyliny G.

Przyklad V. 3,27 g soli potasowej penicyliny G rozprowadza sie w 20 ml chlorku metylenu i w temperaturze -15 do -10°C do^zawiesiny dodaje sie 1,4-g chlorowodorku trójetyloaminy, przy czym mieszanina stopniowo przechodzi w jednorodny roztwór. Reakcje prowadzi sie w tej temperaturze w ciagu 15 minut, w tej samej temperaturze dodaje sie 1,9 g chlorku p-toluenosulfonylu i reakcje prowadzi sie jeszcze wciagu 10 minut. Nastepnie wciagu 15 minut w tej samej temperaturze do mieszaniny wprowadza sie 2g N-hydroksyftalimidu i 0,8g pirydyny. Utrzymujac te temperature, reakcje prowadzi sie wciagu 30 minut, mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda z lodem i dodaje ^ie do niej wodny roztwór kwasnego weglanu sodowego az do pH = 7,0. Organiczna warstwe starannie przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem az do uzyskania krysztalów. Krysztaly przemywa sie eterem i otrzymuje sie 3,36 g to jest z wydajnoscia 85% estru ftalimidowego penicyliny G o temperaturze topnienia 182-185°C. Widmo w podczerwieni: i>c = o, 1835, 1785,1745,1665c,cm"!.

Opisane powyzej reakcje powtarza sie w tych samych warunkach z tym, ze zamiast N-hydroksyftalimidu stosuje sie N-hydroksymetyloftalimid i otrzymuje sie ester ftalimidometyIowy penicyliny G.4 92 399 Przyklad VI. 3,72 g solf potasowej penicyliny G rozprowadza sie w 20 ml chlorku metylenu i w temperaturze —15 do —10°C dodaje sie 1,38 g chlorowodorku trójetyloaminy, przy czym mieszanina stopniowo przechodzi w jednorodny roztwór. Reakcje prowadzi sie w tej temperaturze w ciagu 16 minut i w tej samej temperaturze dodaje sie 1,9 g chlorku p-toluenosulfonylu oraz reakcje prowadzi sie jeszcze wciagu 5 minut. Utrzymujac te temperature, do mieszaniny wkrapla sie w ciagu 15 minut roztwór 1,48 g 2,2,2-trójehloro- etanolu i 0,79 g pirydyny w 5 ml chlorku metylenu. Reakcje prowadzi sie w tej temperaturze w ciagu 30 minut, mieszanine poreakcyjna rozciencza sie woda z lodem i dodajac do niej wodny roztwór kwasnego weglanu sodowego ustala sie pH * 7,0. Organiczna warstwe starannie przemywa sie woda, suszy «nad bezwodnym siarczanem magnezu i zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem do jasno-zóltych krysztalów. Krysztaly te przemywa sie metanolem i otrzymuje sie 4,28 g, to jest z wydajnoscia 92% estru 2,2,2-trójchloroetylowego penicyliny G o temperaturze topnienia 154-158°X. Po krystalizacji z butanolu uzyskuje sie biale krysztaly o temperaturze topnienia 159 do160°C. • Przyklad VII. W tych samych warunkach powtarza sie reakcje opisane w przykladzie V z tym, ze zamiast chlorku p-toluenosulfonylu stosuje sie 2,2 g chlorku benzylosulfonylu i otrzymuje sie 4,18 g to Jest z wydajnoscia 90% estru 2,2,2-trójchloroetylowego penicyliny G.

Przyklad VIII. W tych samych warunkach powtarza sie reakcje opisane w przykladzie V z tym, ze zamiast chlorku p-toluenosulfonylu stosuje sie 2,5 g chlorku 8-chinolinosulfonylu i otrzymuje sie 4,05 g, to jest z wydajnoscia 87% estru 2,2,2-trójchloroetylowego penicylinyG. • Przyklad IX. 3,88 g soli postasowej penicyliny V rozprowadza sie w 20 ml chlorku metylenu i do zawiesiny w temperaturze —15°C dodaje sie 1,9 g chlorku p-toluenosulfonylu oraz miesza sie w ciagu 15 minut.

Nastepnie, w temperaturze —15 do —10°C do mieszaniny wkrapla sie roztwór 0,73 g oksymu.acetonu i 0,79 g pirydyny w 5 ml chlorku metylenu. Reakcje prowadzi sie w tej temperaturze wciagu 30 minut, mieszanine poreakcyjna rozciencza sie woda z lodem i wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego ustala sie pH = 7,0.

Organiczna warstwe starannie przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie niewielka ilosc metanolu i odsacza sie 3,27 g to jest z wydajnoscia 84% bialych krysztalów estru oksymu acetonu penicyliny V o temperaturze topnienia 135-138°C. W wyniku krystalizacji z metanolu uzyskuje sie biale igly o temperaturze topnienia 142-144°C.

Przyklad X. 3,27 g soli potasowej penicyliny G rozprowadza sie w 15 ml chlorku metylenu i w temperaturze —15°C dodaje sie 1,9 g chlorku p-toluenosulfonylu, przy czym krysztaly rozpuszczaja sie stopniowo. Reakcje prowadzi sie w ciagu 30 minut w temperaturze —15°C tao mieszaniny poreakcyjne) wkrapla sie powoli roztwór 2,6 g alkoholu 3,5-dwi*-t-butylo-4-hydroksybenzylowego i 0,8 g pirydyny w 5 ml chlorku metylenu. Reakcje prowadzi sie wciagu 30 minut w temperaturze —10 do 0°C mieszanine poreakcyjna przemywa sje woda i wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego ustala sie pH ¦ 7,0. Organiczna warstwe starannie przemywa sie woda, suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przemywa sie n-heksanem i otrzymuje sie 4,75 g to jest z wydajnos- • cia 85,5% jasno-zóltych krysztalów estru 3,5-dwu-t-butylo-4-hydroksybenzylowego penicyliny G o temperaturze topnienia 96-98°C.

Przyklad XI. 4,04 g soli potasowej sulfotlenku penicyliny V rozprowadza sie w 15 ml chloroformu i w temperaturze — 15°C do zawiesiny dodaje sie 1,9 g chlorku p-toluenosulfonylu oraz miesza sie wciagu 30 minut. Mieszanine wkrapla sie nastepnie w tej temperaturze do roztworu 1,48 g 2,2,2-trójchloroetanolu i 0,79 g pirydyny w 5 ml chlorku metylenu. Mieszanine miesza sie wciagu 30 minut w temperaturze —10 do 0°C, przemywa sie ja woda i wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego ustala sie pH = 7,0. Organiczna warstwe przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie eteru, krysztaly odsacza sie, przemywa n-heksanem i otrzymuje sie 4,6 g to jest z wydajnoscia 92,5% estru 2,2,2-trójchloroetylowego sulfotlenku penicyliny V o temperaturze topnienia 142-143°C. Po krystalizacji mieszaniny octanu etylu i-n-heksanu uzyskuje sie biale krysztaly o temperaturze topnienia 146—148°C.

Przyklad XII. 5,28 g sulfotlenku kwasu 6-(D)-a-(2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloamino)fenyloaceta- mkJolpenicylanowego rozpuszcza sie w 30 ml tetrahydrofuranu i w celu uzyskania soli trójetyloaminy do tego roztworu wkrapla sie 1,1 g trójetyloaminy w chlorku metylenu. Nastepnie w temperaturze —15°C do tej mieszaniny wkrapla sie roztwór 1,9 g chlorku p-toluenosulfonylu w chlorku metylenu. Mieszanine miesza sie w tej temperaturze w ciagu 15 minut i utrzymujac temperature —15 do —10°C wkrapla sie do niej roztwór 1,48 g 2,2,2-trójchloroetanolu i 0,8 g pirydyny w 5 ml chlorku metylenu. Reakcje prowadzi sie wciagu 30 minut w temperaturze —10 do 0°C, rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w 30 ml chlorku metylenu i przemywa sie woda. Do organicznej warstwy dodaje sie wodny92 399 5 roztwór kwasnego weglanu sodowego az do pH = 7,0. przemywa sie ja woda i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc przemywa sie n-heksanem i otrzymuje sie 5,9 g to jest z wydajnoscia 89,5% estru 2,2,2-trójchloroetylowego sulfotlenku kwasu 6-(D)-(a-(2#2/ 2-trójchloroetoksy.karbonyloamino)-fenyloacetamido)-penicylanowegoo temperaturze topnienia 172—176°C Po * krystalizacji z wodnego roztworu etanolu uzyskuje sie biale krysztaly o temperaturze topnienia 184-186°C.

Przyklad XIII. 3,72 g soli potasowej penicyliny G rozprowadza sie w 15 ml chlorku metylenu i w temperaturze -15 +2°C do zawiesiny dodaje sie 2,1 g chlorku p-toluenosulfonylu w 4 ml chlorku metylenu.

Reakcje prowadzi sie w tej temperaturze wciagu 10 minut i utrzymujac te temperature do mieszaniny wkrapla * sie w ciagu 40 minut roztwór 1,36 g alkoholu fenacylowego i 0,95 g pirydyny w 2 ml chlorku metylenu. Reakcje prowadzi sie w tej temperaturze wciagu 30 minut, mieszanine poreakcyjna przemywa sie woda i wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego oraz suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc przemywa sie eterem i otrzymuje sie 3,7 g to jest z wydajnoscia 81%, bialych krysztalów estru fenacylowego penicyliny G o,temperaturze topnienia 133°C.

Claims (4)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania estrów penicyliny o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza >S lub S -? O, R2 oznacza podstawiona lub niepodstawiona grupe alkilowa, alkenylowa, alkinylowa, aryloalkilowa, acyloalkilowa, acyloaminowa, acyloaminoalkilowa lub iminowa oraz R3 oznacza grupe acylowa, znamienny tym, ze penicyliny o wzorze 2, w którym R3 i Z maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z halogenkami sulfonylu o ogólnym wzorze R1 —S02X, w którym R1 oznacza podstawiona lub niepodstawiona grupe alkilowa, arylowa, aryloalkilowa, cykloalkilowalub heterocykliczna i X oznacza atom chlorowca, i organicznym zwiazkiem hydroksylowym o ogólnym wzorze R2—OH, w którym R2 ma powyzej podane znaczenie, w obecnosci czynnika wiazacego kwas.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako halogenek sulfonylu stosuje sie chlorek p-toluenosulfonylu, chlorek o-toluenosulfonylu, chlorek rnetanosulfonylu, chlorek cykloheksylosulfonylu, chlo¬ rek benzylosulfonylu, chlorek 8-chinolinosulfonylu.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako czynnik wiazacy kwas stosuje sie pirydyne^

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze —40—30 C.92 399 R3-NH CH CH COOR WZÓR 1 R-NH CH CH COOH WZÓR 2 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120 + 18 Cona 10 zl