DE2310537B2

DE2310537B2 - Verfahren zur Herstellung von Penicillinestern

Info

Publication number: DE2310537B2
Application number: DE2310537A
Authority: DE
Inventors: Toshiyasu Suita Osaka Ishimaru; Yutaka Toyama Kodama
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1972-03-03
Filing date: 1973-03-02
Publication date: 1978-07-20
Also published as: AU5196973A; US3876630A; HU165460B; PL92399B1; IL41489A; GB1377323A; FR2174943A1; NL7302315A; ES412188A1; JPS5234638B2; IT1035057B; AU466811B2; ZA731235B; DE2310537C3; DD105451A5; JPS4891088A; IE37258L; IE37258B1; CH567033A5; DE2310537A1

Description

Die Erfindung betrifft den durch den Anspruch gekennzeicnneten Gegenstand.

Es sind bereits Verfahren bekannt, um Penicilline mit Alkoholen oder Phenolen zu verestern.

(1) Hierzu können Salze des Penicillins mit Halogenameisensäureestern eines Alkohols oder eines Phenols in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt werden, wobei ein gemischtes Säureanhydrid entsteht, das durch nachfolgende Behandlung mit einer Base decarboxyliert wird (Chemical Abstracts 74, 22 826 und 22 861 [1971] sowie DT-OS 20 24 359).

(2) Penicilline und Alkohole können mit Phosgen in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umgesetzt werden (Chemical Abstracts 73, 79 032 [1970] und US-PS π 86 6fi7).

(3) Penicilline können mit Alkoholen in Gegenwart von Carbodiimiden als Dehydratisiermittel umgesetzt werden.

Die Verfahren (1) und (2) sind bei industrieller

s Durchführung gefährlich, da hierbei Phosgen als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, welches stark toxisch ist Ferner ist die Durchführung dieser Verfahren kompliziert, und die Ausbeuten sind nicht befriedigend.

Das Verfahren (3) läßt sich nicht im industriellen

to Maßstab durchführen, da Carbodiimide sehr teuer sind und da die Abtrennung der erwünschten Verbindungen von den als Nebenprodukten auftretenden Harnstoffen sehr schwierig ist

Es ist daher Aufgabe der Erfindung, ein ungefährliches, einfaches und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von Penicillinestern in hohen Ausbeuten zu schaffen.

Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst

Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber der Veresterung mit Halogenformylestern (DT-OS 20 24 359) den Vorteil, daß der Alkohol direkt in den Penicillinester überführt wird und der Einsatz des hochgiftigen Phosgen vermieden wird. Ferner liefert das erfindungsgemäße Verfahren hohe Ausbeuten auch bei Einsatz der kostengünstigen Kaliumsalze des Penicillins oder Penicillinsulfoxids.

Die Gruppen R¹, R² und R³ mit der oben angegebenen Bedeutung umfassen jeweils vorzugsweise bis zu 20 und insbesondere bis zu 12 und speziell bis zu 7 Kohlenstoffatome.

Die durch R³ wiedergegebene Acylgruppe ist z. B. eine

Formyl-, Cyanoacetyl-, Phenylacetyl-,
Phenoxyacetyl-, Thienylacetyl-,

a-Aminophenylacetyl-.ot-Aminothienylacetyl-,

a-Aminocyclohexadienylacetyl-,

1 - Aminocydohexylcarbonyl-

(ggfs. substituiert durch Halogenatome,
Hydroxylgruppen, Alkylgruppen,

Alkoxygruppen, Nitrogruppen,

oder Trifluormethylgruppen am Benzolring);

S-Methyl-S-phenylisoxazol^-carbonyl-,

3-Methyl-5-(2-chlorphenyl)-isoxazol-4-carbonyl-,

3-Methyl-5-(2,6-dichlorphenyl)isoxazoI-

4-carbonyl-

oder Tetrazolylacetyl-Gruppe,

wobei die Aminogruppe in herkömmlicher Weise geschützt ist.

Als Ausgangspenicilline kommen fermentativ oder synthetisch hergestellte Penicilline sowie Sulfoxyde derselben in Frage. Diese Sulfoxyde werden durch Oxydation der entsprechenden Penicilline hergestellt. Es ist insbesondere bevorzugt, solche synthetischen Penicilline einzusetzen, welche durch ein Ringerweiterungsverfahren zu Cephalosporinen mit ausgezeichneter antibakterieller Wirksamkeit umgewandelt werden

bo können.

Die Ausgangspenicilline werden in Form eines Salzes und insbesondere eines Metallsalzes, wie eines Salzes des Natriums, des Kaliums, des Magnesiums, des Calciums oder des Aluminiums oder eines organischen

b5 Aminsalzes, wie des Diäthylamins, des Dibutylamins, des Piperidins, des Morpholins, des Pyrrolidins, des Triäthylamins, des Tributylamins, des N-Methylpiperidins, des N-Methylmorpho!ins oder des Pyrädinsa!/es eingesetzt.

Als Sulfonyüialogenide kommen u. a. Alkylsulfonylhalogenide in Frage sowie Aryisulfonylhalogenide. Aus wirtschaftlichen Gründen ist es insbesondere bevorzugt,

Methansu Ifony lchlorid, Trichlormethansulfonylchlorid, BenzolsuliFonylchlorid,

o- oder p-Toluolsulfonylchlorid, p-Acetamidobenzolsulfonylchlorid,

o- oder p-Chlorbenzolsulfonylchlorid, ι ο

p-Alkoxybenzolsulfonylchlorid, Naphthali nsulfony lchlorid,

1,2-Benzo Idisulfony lchlorid,

1 ,3-Benzo Idisulfonylchlorid,

Benzylsulfonylchlorid, Cyclohexylsulfonylchlorid,

8-Chinoliiisulfonylchlorid,

2-Acetamido-thiazol-5-sulfonylchlorid

einzusetzen.

Die Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel R²-OH umfassen z. B.

Cr bis C₄-Alkohole, wie Methanol oder Äthanol; C4- bis Cö-i-Alkohole, wie t-Butanol,

t-Pentaiiol, t-Hexanol;
C5- bis Cz-Alkenylalkohole,

wie t-Pentenylalkohol,

C₅- bis CV-t-Alkinylalkohole,

wiet-Pentinylalkohol;

2-Jodäthanol, Cyanomethanol,
^-Dichloräthanol^-Dibromäthanol, 2,2,2-Trichloräthanol,2,2,2-Tribron-iäthanol, 4-Nitrophenol, Furfurylalkohol, Benzylalkohol, p-Brombenzylalkohol, p-Methoxybenzylalkohol, ä.S-Di-t-butyl^-hydroxybenzylalkohol, Nitrobenzylalkohol, 2,4-Dinitrobenzylalkohol, p-Chlorbenzylalkohol, Diphenylmethanol, Bis(4-methoxyphenyl)-methanol, Bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethanol, Tritylalkohol, Phenacylalkohol, 4-Chlorphcnacylalkohol,4-Nitrophenacylalkohol, 4-Methansulfonylphenacylalkohol, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, Succinimiciomethanol, Phthalimidomethanol, Acetonoxim, Benzaldehydoxim, Acetophenonoxim, Benzophenonoxim, Furfuraloxiim, Cyclohexanonoxim.

Im folgenden sollen die Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens erläutert werden. Die Ausgangssalze werden in einem inerten Lösungsmittel aufgelöst oder suspendiert. Man kann zu diesem Zweck auch ein organisches Aminsalz bilden, indem man das Penicillin in einem Lösungsmittel suspendiert oder auflöst und ein organisches Amin hinzugibt. Ferner kann ein organisches Aminsalz dadurch hergestellt werden, daß man ein Alkalimetallsalz oder ein Erdalkalimetallsalz des Penicillins in einem Lösungsmittel suspendiert und die theoretische äquivalente Menge des Salzes einer to Mineralsäure und eines organischen Amins wie Triäthylaminhydrochlorid oder Pyridinhydrochlorid hinzugibt.

Als inertes Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylenchlorid, b5 Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Acetonitril, Äthylacetat, Butylacetat, Methylchloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Äther oder Isopropyläther in Frage. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form von Gemischen von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel eingesetzt werden.

Zu der Mischung gibt man die theoretische Menge oder eine "leicht überschüssige Menge des Sulfonylhalogenids (bezogen auf das Penicillinsalz) bei — 40⁰C bis +30⁰C, wobei die Reaktion stattfindet Danach wird die Mischung mit der theoretischen Menge oder mit einer leicht überschüssigen Menge der Hydroxyverbindung und mit einem säurebindenden Mittel versetzt, und die Mischung wird bei der gleichen Temperatur stehengelassen. Das säurebindende Mittel kann z. B. Pyridin, Picolin, Lutidin, Collidin, Chinolin, Dimethylanilin, Triäthylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, Natriumhydrogencarbonat Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat, Ammoniumcarbonat, Natriumacetat oder Kaliumacetat sein.

Die so erhaltene Reaktionslösung wird, falls erforderlich, mit Methylenchlorid, Chloroform oder Äthylacetat verdünnt, und nach genügendem Waschen mit Wasser wird die Lösung auf pH 7 bis 8 mit einer anorganischen oder einer organischen Base wie Alkalicarbonat, Alkalihydrogencarbonat, Diäthylamin, Triäthylamin, Piperidin oder Morpholin eingestellt Dann wird die organische Schicht abgetrennt und mit Wasser gewaschen, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Man erhält das angestrebte Produkt in hohen Ausbeuten. Es muß bemerkt werden, daß das erfindungsgemäße Verfahren die Penicillinester in einer einzigen Stufe liefert. In dieser einzigen Stufe findet die Reaktion des organischen Sulfonylhalogenids und der organischen Hydroxyverbindung mit dem Penicillin statt Ferner sind die Reaktionswärmen relativ gering, so daß die Reaktionstemperatur leicht geregelt werden kann. Die Arbeitsweise ist einfach, und das angestrebte Produkt fällt mit einer großen Reinheit und in hohen Ausbeuten an. Somit eignet sich das erfindungsgemäße Verfahren für· die industrielle Durchführung.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert

Beispiel 1

3,72 g des Kaliumsalzes des Penicillins G werden in 15 ml Methylenchlorid suspendiert, und 1,9 g p-Toluolsulfonylchlorid werden bei — 20⁰C hinzugegeben. Dabei lösen sich die Kristalle allmählich auf. Nach Umsetzung der Mischung bei -20⁰C während 30 min wird die Mischung tropfenweise mit einer Lösung von 1,48 g 2,2,2-Trichloräthanol und 0,79 g Pyridin in 3 ml Methylenchlorid versetzt. Nach Umsetzung der Mischung bei - 1O⁰C bis 0°C während 30 min wird die Reaktionsmischung zweimal mit Wasser gewaschen, und der pH wird mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat unter Rühren auf 7,0 eingestellt. Nach dem Waschen der organischen Schicht mit Wasser wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, und die zurückbleibenden Kristalle werden mit η-Hexan gewaschen. Man erhält 4,32 g (93%) weißer Kristalle des 2,2,2-Trichloräthylesters des Penicillins G mit einem Schmelzpunkt von 144° bis 148°C. Beim Umkristallisieren aus Äthylacetat/n-Hexan erhält man weiße Kristalltafeln mit einem Schmelzpunkt von 156° bis 159° C.

Beispiel 2

3,89 g des Kaliumsalzes von Penicillin-G-Sulfoxyd werden in 15 ml Methylenchlorid suspendiert, und 1,9 g o-Toluolsulfonylchlorid werden bei — 10⁰C hinzugegeben. Die Kristalle lösen sich dabei allmählich auf. Nach

Reaktion der Suspension bei -10° bis -5° C während 30 min wird die Lösung mit 1,48 g 2,2,2-Trichloräthanol und 0,8 g Pyridin in 5 ml Methylenchlorid langsam tropfenweise versetzt Nach Zugabe der Mischung wird die Umsetzung während 30 min bei -IC¹³C bis -5° C durchgeführt Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen, und der pH-Wert wird mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung unter Rühren auf 7,0 eingestellt. Nach dem Waschen der organischen Schicht mit Wasser wird das Lösungsmittel unter vermindertem ι ο Druck abgedampft, wobei bkßgelbe Kristalle erhalten werden. Die Kristalle werden mit Äther gewaschen, wobei 4,38 g (91 Vo) weißer Kristalle von 2,2,2-Trichloräthylester des Penicillin-G-Sulfoxyds mit einem Schmelzpunkt von 165° C bis 168⁰C erhalten werden. Wenn die Kristalle aus Methanol umkristallisiert werden, so erhält man weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 171°Cbis 173°C.

Beispiel 3 _2Q

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen wiederholt, wobei jedoch 2,1 g Methansulfonylchlorid anstelle von p-Toluolsulfonylchlorid eingesetzt werden. Man erzielt dabei 4,15 g (89%) des 2,2,2-Trichloräthylesters des Penicillins G.

Beispiel 4

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird wiederholt wobei die gleichen Reaktionsbedingungen angewandt jo werden. Man setzt jedoch 2,3 g Cyclohexylsulfonylchlorid anstelle des p-Toluolsulfonylchlorids ein und man erhält 4,27 g (91,5%) 2,2,2-Trichloräthylester des Penicillins G.

Beispiel 5

3,72 g des Kaliumsalzes des Penicillins G werden in 20 ml Methylenchlorid suspendiert und zur Suspension gibt man 1,4 g Triäthylaminhydrochlorid bei —15° bis — 10° C, worauf die Mischung allmählich zu einer gleichförmigen Lösung wird. Nach der Reaktion der Mischung bei der gleichen Temperatur während 15 min wird die Mischung bei -15° C bis -10° C mit 1,9 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt und während 10 min umgesetzt Sodann wird die Mischung mit 2 g N-Hydroxyphthalimid und 0,8 g Pyridin während 15 min bei der gleichen Temperatur versetzt. Nach der Umsetzung der Mischung bei der gleichen Temperatur während 30 mm wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser verdünnt, und die verdünnte Mischung wird auf pH 7,0 mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat eingestellt. Nach genügendem Waschen der organischen Schicht mit Wasser wird diese über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verrnindertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Dabei erhält man eine Kristallmasse. Die Kristalle werden mit Äther gewaschen, und man erzielt 3,36 g (85%) des Phthalimidoesters des Penicillins G mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 185⁰C.

IR: 1835,1785,1745,1665 cm-'.

Beispiel 6

3,72 g des Kaliumsalzes des Penicillins G werden in 20 ml Methylenchlorid suspendiert und man gibt 1,38 g Triäthylaminhydrochlorid bei -15 bis -1O⁰C zu der Suspension. Die Mischung verwandelt sich allmählich in eine gleichförmige Lösung. Man läßt die Mischung bei der gleichen Temperatur während 15 min reagieren, worauf man 1,9 g p-Toiuolsulfonyichlorid bei -15 bis — 10° C hinzugibt. Sodann wird die Mischung während 5 min umgesetzt. Man versetzt das Ganze nun tropfenweise mit einer Lösung von 1,48 g 2^2-Trichloräthanol und 0,79 g Pyridin in 5 rrJ Methylenchlorid bei der gleichen Temperatur und während 15 min. Nach Umsetzung der Mischung bei der gleichen Temperatur während 30 min wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser verdünnt, und die verdünnte Mischung wird mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf einmal auf pH 7,0 eingestellt Nach genügendem Waschen der organischen Schicht mit Wasser wird diese über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt Man erhält blaßgelbe Kristalle. Die Kristalle werden mit Methanol gewaschen, und man erhält 4,28 g (92%) des 2,2,2-Trichloräthylesters des Penicillins G mit einem Schmelzpunkt von 154°C bis 158°C. Beim Umkristallisieren aus Methanol erzielt man weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 159° C bis 160° C.

Jn der nachstehenden Tabelle sind die Ergebnisse ähnlicher Beispiele angeführt, wobei die in der Tabelle aufgeführten Sulfonylhalogenide anstelle des p-Toluolsulfonylchlorids eingesetzt wurden.

Sulfonylhalogcnid

Ausbeute (%)

SO,C1

90
89

87

Beispiel 7

Das Verfahren gemäß Beispiel 6 wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen wiederholt wobei jedoch 2,2 g Benzylsulfonylchlorid anstelle von p-Toluolsulfonylchlorid eingesetzt werden. Man erzielt 4,18 g (90%) 2,2,2-Trichloräthylester des Penicillins G.

Beispiel 8

Das Verfahren gemäß Beispiel 6 wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen wiederholt wobei jedoch 2,5 g 8-Chinolinsulfonylchlorid anstelle von p-Toluolsulfonylchlorid eingesetzt werden. Man erzielt 4,05 g (87%) 2,2,2-Trichloräthylester des Penicillins G.

Beispiel 9

3,88 g Kaliumsalz des Penicillins V werden in 20 ml Methylenchlorid suspendiert, und zu der Suspension gibt man 1,9 g p-Toluolsulfonylchlorid bei -15° C Die Mischung wird 15 min umgerührt. Sodann gibt man zu der Mischung tropfenweise eine Lösung von 0,73 g Acetonoxim und 0,79 g Pyridin in 5 ml Methylenchlorid bei - 15⁰C bis - 10⁰C. Nachdem die Mischung bei der gleichen Temperatur während 30 min reagiert hat wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser verdünnt und der pH wird mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,0 eingestellt. Nach genügendem Waschen

der organischen Schicht mit Wasser wird diese über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Eine geringe Menge Methanol wird zu dem Rückstand gegeben und die Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt. Man erhält 3,27 g (84%) weißer Kristalle des Acetonoximesters des Penicillins V mit einem Schmelzpunkt von 135°C bis 138°C. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhält man weiße Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 142°Cbis !44⁰C.

Beispiel 10

3,72 g des Kaliumsalzes des Penicillins G werden in 15 ml Methylenclilorid suspendiert und 1,9 g p-Toluolsulfonylchlorid werden bei -15°C zu der Suspension gegeben. Die Kristalle werden allmählich aufgelöst. Nach dem Umsetzen der Mischung während 30 min bei

— 15°C wird die Reaktionsmischung allmählich tropfenweise mit einer Losung von 2,6 g 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzylalkohol und 0,8 g Pyridin in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Nach dem Umsetzen der Mischung bei

— 10⁰C bis 0°C während 30 min wird die Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen, und der pH wird mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird ausreichend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft.

Der Rückstand wird mit η-Hexan gewaschen, und man erhält 4,75 g (85,5%) blaßgelbe Kristalle des 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzylesters des Penicillins G mit einem Schmelzpunkt von 96°C bis 98°C.

Beispiel 11

4,04 g des Kaliumsalzes des Penicillin-V-sulfoxyds werden in 15 ml Chloroform suspendiert und man gibt zu der Suspension 1,9 g p-Toluolsulfonylchlorid bei

— 15°C. Die Mischung wird 30 min umgerührt. Sodann setzt man zu der Mischung tropfenweise eine Lösung von 1,48 g 2,2,2-Trichloräthanol und 0,79 g Pyridin in 5 ml Methylenchlorid bei — 15°C zu. Nach dieser Zugabe wird die Mischung bei - 10°C bis 0⁰C während 30 min gerührt, und die Mischung wird sodann mit Wasser gewaschen. Der pH wird mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Äther wird zu dem Rückstand gegeben, und die Kristalle werden abfiltriert und mit η-Hexan gewaschen, wobei man 4,6 g (92,5%) des 2,2,2-Trichloräthylesters des Penicillin-V-Sulfoxyds mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 143°C erhält. Beim Umkristallisieren aus Äthylacetat/n-Hexan erhält man weiße Kristalle mi einem Schmelzpunkt von 146 bis 148°C.

Beispiel 12

■j 5,28 g 6-[D(-)-*-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylami nojphenylacetamidojpenicillansäure-sulfoxyd werden ir 30 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, und zu der Lösung gibi man tropfenweise die Lösung von 1,1 g Triäthylamin ir Methylenchlorid, wobei das Triäthylaminsalz gebildei

ίο wird. Sodann wird die Mischung tropfenweise mit einer Lösung von 1,9 g p-Toluolsulfonylchlorid in Methylenchlorid bei —15°C versetzt. Die Mischung wird be der gleichen Temperatur während 15 min gerührt und sodann tropfenweise mit einer Lösung von 1,48 g

ι > 2,2,2-Trichloräthanol und 0,8 g Pyridin in 5 ml Methylenchlorid bei —15°C bis —10°C versetzt. Nach der Reaktion der Mischung bei -10°C bis 0°C während 30 min wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird in 30 ml

2(1 Methylenchlorid aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird auf pH 7,0 mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat eingestellt, und sodann wird wiederum mit Wasser gewaschen.

Die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat

2) getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wird mit η-Hexan gewaschen, wobei 5,9 g (89,5%) 2,2,2-Trichloräthylester des 6-[D(-)-«-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäu- resulfoxyds mit einem Schmelzpunkt von 172°C bis 176°C erhalten werden. Durch Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol erhält man weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 184°Cbis 186°C.

Beispiel 13

3,72 g des Kaliumsalzes des Penicillins G werden in 15 ml Methylenchlorid suspendiert, und man gibt zu der Suspension 2,1 g p-Toluolsulfonylchlorid in 4 ml Methylenchlorid bei - 15°C±2°C. Die Mischung wird bei der gleichen Temperatur während 10 min umgesetzt, worauf man tropfenweise zu dieser Mischung eine Lösung von 1,36 g Phenacylalkohol und 0,95 g Pyridin in 2 ml Methylenchlorid bei -15°±2°C während einer Zeitdauer von 40 min gibt. Sodann wird die Mischung

•Tj bei der gleichen Temperatur während 30 min umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser und mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem

V) Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen und man erhält 3,7 g (81%) weiße Kristalle des Phenacylesters des Penicillins G mit einem Schmelzpunkt von 133°C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Penicillinestern der allgemeinen Formel

COOR²

wobei Z

S oder S->O

bedeutet, wobei R² eine gewünschtenfalls durch Halogenatome, Hydroxy- oder Afkoxygruppen substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkyl-Gruppe, eine 4-Nitrophenyl-Gruppe, die Furfurylgruppe, die Phenacylgruppe oder die 4-Chlor-, 4-Nitro- oder 4-MethansulfonyIphenacyl-Gruppe, die Succinimido-Gruppe, die Phthalimido-Gruppe, die Succinimidomethyl-Gruppe, die Phthalimidomethyl-Gruppe, eine Nitro- oder 2,4-Dinitrobenzyl-Gruppe, die Cyanmethyl-Gruppe, die Isopropylidenimino-, Benzylidenimino-, Furfurylidenimino- oder Cyclohexylidenimino-Gmppe oder den Rest des Acetophenonoxim oder Benzophenonoxim bedeutet,

und wobei R³ eine auf dem Penicillingebiet übliche Acylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz eines Penicillins oder eines Penicillinsulfoxids bei -40° C bis 30° C in einem inerten Lösungsmittel mit einem Sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel

R'-SO₂-X

umsetzt, wobei R¹ eine gewünschtenfalls durch Halogenatome oder Alkoxy-Gruppen substituierte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe oder die 8-Chinolyl-Gruppe, die 2-Acetamido-thiazolyl-5-Gruppe, die o- oder p-ToIyl- oder p-Acetamidophenyl-Gruppe bedeutet und danach mit einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel R²—OH in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.