DE2329895B2 - N-(4-Picolyl)-3,5-dimethyl benzamid - Google Patents

N-(4-Picolyl)-3,5-dimethyl benzamid

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DE2329895B2
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Jose Maria Castellano Berlanga
Miguel Fernandez Dr.-Chem. Brana
Christobal Martinez Dr.Med. Roldan
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Laboratorios Made Sa Madrid
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
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    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom

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Description

Die Erfindung betrifft N-(4-Picolyl)-3,5-dimethylbenzamid der Formel
CH3
-CH2-NH-CO
dessen Säureadditionssalze und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, bei welchem man in an sich bekannter Weise 3,5-Dimethylbenzoesäure oder ein reaktives Derivat davon, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit 4-Picolylamin umsetzt und das so erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
2. Irwing-Schema
Nach einer intraperitonealen Verabreichung von N-(4-Picolyl)-3,5-dimethyIbenzainid in einer Dosis von 2,5 mg kg wurde bei I.C.R.-Swiss-Albinomiiusen gemäß dem Irwing-Schema eine Hemmung der Bewegungsaktivität, besonders der spontanen Beweglichkeit und der Reaktionsfähigkeit, festgestellt.
3. Arteriendruck bei Ratten
Bei der mit Pentobarbitalnatrium anästhesierten Ratte bewirkte N-(4-Picolyl)-3.5-dimeihylbenzamid bei intraperitonealer Verabreichung einer Dosis von je 15 mg kg die gleiche adrenolytische Potenz wie Levomepromazin: infolgedessen hat N-(4-Picolyl)-
3,5-dimethylbenzamid, da es weniger giftig als Levomepromazin ist. einen größeren therapeutischen Index als dieses.
Beispiel
Eine Lösung von 5 g (0,03 Mol) 3,5-Dimethylbenzoylchlorid in 20 ml trockenem Aceton wird in einen 100-ml-Zweihalskolben gegeben, der ein elektromagnetisches Rührwerk, einen Rückflußkühler mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Rohr und einen Schudetrichter aufweist, und tropfenweise und unter gleichzeitigem Rühren eine Lösung von 3,4 g (0,03 Mol) 4-Picolylamin in 10 ml trockenem Aceton zugegeben. Die Reaktion verläuft exotherm, und während der Zugabe bildet sich ein weißgelblicher Niederschlag. Nach Beendigung der Zugabe wird noch 2 Stunden gerührt. Anschließend wird der gebildete Feststoff abfiltriert und in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit einer 10%igen Lauge alkalisiert; es bildet sich eine pastöse Verbindung, die abfiltriert und aus einem Gemisch von aus Erdöl gewonnenem Benzol— Äther auf übliche Weise kristallisiert wird. Das N-(4-Picolyl)-3.5-dimethylbenzamid ist ein weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 106'C.
4. Analgetische Wirkung
Es ist bekannt, die Wirkung von Analgetica mit dem Hot-Plate-Test bei 55C C an I.C.R.-Swiss-Albinomäusen zu untersuchen. Bei einer intraperitoneal verabreichten Dosis von 60 mg kg halte N-(4-Picolyl)-3,5-dimethylbenzamid keine analgetisch-lhermische Wirkung, aber es erhöhte die Wirkung des i>-Propoxyphens.
5. Potenzierung der Schlafwirkung der
Barbitursäurederivate
Es wurde einer Gruppe von 20 I.C.R.-Swiss-Mäusen N-(4-PicoIyl)-3,5-dimethylbenzamid in einer Dosis von 60 mg kg i. p. injiziert und 30 Minuten später Pentobarbitalnatrium in einer Dosis von 50 mg kg ebenfalls intraperitoneal. Einer Gruppe mit Kontrolltieren wurde lediglich Pentobarbitalnatrium injiziert und festgestellt, daß N-(4-Picolyl)-3,5-dimethylbenzamid die Schlafwirkung des Pentobarbitalnatriums stark potenziert.
in einer weiteren Versuchsreihe wurden zur Ermittlung der effektiven Dosis ED50 von N-(4-Picolyl)-3,5-dimethylbenzamid hinsichtlich der Verstärkung der hypnotischen Wirkung von Pentobarbitalnatrium 5 Gruppen von je 20 I.C.R.-Swiss-Mäusen wie folgt behandelt:
!.Gruppe: Pentobarbitalnatrium 50mgkg, intra-
peritoncal,
H. Gruppe: Pentabarbitalnatrium 50 mg kg sowie
gleichzeitig 5 mg kg 4-Picolinderivat, Ul. Gruppe: Pentobarbitalnatrium 50 mg/kg sowie
gleichzeitig 10 mg kg 4-Picolinderivat, IV. Gruppe: Pentobarbitalnatrium 50mg,kg sowie
gleichzeitig 20 mg kg 4-Picolinderivat, V.Gruppe: Pentobarbitalnatrium 50mg/kg sowie
gleichzeitig 40 mg/kg 4-Picolinderivat.
Bei einem Studium der Dauer der Hypnose der 100 Mäuse und einer graphischen Darstellung dieser Ergebnisse in einer doppelt logarithmischen Skala ergab die Berechnung eine effektive Wirkung ED50 von 9 mg kg für das 4-Picolinderivat.
6. Entzündungshemmende Wirkung
Zur Untersuchung dieme die plethysmographische Methode.
Bei Wistar-Ratten, Gewicht 200 g, wurden plantare Ödeme durch subkutane Injektion von 0,1 ml Eialbumin und Carrageen hervorgerufen und dann 50 mg kg i. p. N-(4-Picolyl)-3,5-dimethylbenzamid injiziert. Es wurde festgestellt, daß das 4-Picolinderivat eine sehr beachtliche entzündungshemmende Wirkung hatte.
7. Spasmolytische Wirkung
Im Leerdarm von Kaninchen und im Krummdarm von Meerschweinchen wurden Spasmen mit 0,08 mg/ml
Bariumchlorid hervorgerufen. Beide Organe wurden seziert und unter Verwendung von Tyrode (37° C) als Nährflüssigkeit nach der üblichen Technik zusammengesetzt, vgl. Pharmacological Experiments on Isolated Preparations, E.&S. Livingstone Ltd. 1968,
ίο S. 58. Das erfindungsgemäße 4-Picolinderivat hemmte in beiden Fällen die Spasmen; seine Wirkung am isolierten Kaninchenleerdarm ist stärker, und bei einer Dosis von 10 mcg/ml hat es die gleiche spasmolytische Wirksamkeit wie das Prifiniumbromid (1,1-Diäthyl-
S-benzhydryliden-l-methyl-pyrrolidiniumbromid) bei gleicher Dosis.
8. Hyperthermische Wirkung
Es wurde von 20 weiblichen Mäusen, Gewicht 25 ± 1 g, die Temperatur mit einem klinischen Thermometer gemessen, ihnen eine Menge von 36 mg/kg des 4-Picolinderivats intraperitoneal injiziert; nach 15 Minuten wurde die Temperatur wieder gemessen und festgestellt, daß eine starke Hyperthermie e:ngetreten war.
Aus den Versuchen folgt, daß das N-(4-Picolyl)-3,5-dhnethylbenzamid als Beruhigungsmittel, Adrenolytikum, Entzündungshemmer und Spasmolytikum wirksam ist; berücksichtigt man ferner seine hyper-
thermische Wirkung und die Potenzierung der Analgetica, dann ist die Schlußfolgerung gerechtfertigt, daß es sich bei diesem 4-Picolinderivat um ein Neuroleptikum vom Typ des Phenothiazins handelt.

Claims (1)

Patentansprüche: !. N - (4 - Picolyl) - 3,5 - dimethylbenzamid der Fonnel CH3 -CH2- NH- CO CH3 und dessen Säureadditionssalze. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3,5-Dimethylbenzoesäure oder ein reaktives Derivat davon, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit 4-Picolylamin umsetzt und das so erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt. 3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen. 25 Die Clementarana!yse für C15 H16N2 O ergab folgende Wertp: Berechnet ... C 74,97, H 6,71, N 11,65%; gefunden .... C74,71, H 6,52, N 11,75%. Versuchsbericht Wegen seiner adrenolytischen Wirkung wurde als Vergleichsprodukt Levomepromazin [(- )-2-Meihoxy-10 - (3 - dimethyl - amino - 2 - methylpropyl) - phenothiazin] verwendet, das bekanntlich ein Neuroleptikum ist und auch eine anthihistaminische Wirkung hai.
1. Akute Toxizität
Nach der Litchfield-Wilcoxon-Methodc wurde mit I.C.R.-Swiss-Albinomäusen die akute Toxizität geprüft. Die Verbindungen wurden intraperitonea! verabreicht
Verbindungen Dl-<o
N-i4-Picolyl)-3,5-dimethylbenzamid 266 mg kg
Levomepromazin 125 mg kg
Der Versuch zeigt, daß N-(4-Picolyl)-3.5-dimethylbenzamid weniger toxisch als Levomepromazin ist.
DE19732329895 1972-06-27 1973-06-12 N-(4-Picolyl)-3,5-dimethylbenzamid Expired DE2329895C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES404299A ES404299A1 (es) 1972-06-27 1972-06-27 Un metodo de obtencion de 3,5-dimetilbenzamidas sustitui- das.
ES40429972 1972-06-27

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2329895A1 DE2329895A1 (de) 1974-01-17
DE2329895B2 true DE2329895B2 (de) 1975-10-02
DE2329895C3 DE2329895C3 (de) 1976-05-13

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DE2329895A1 (de) 1974-01-17
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