DE2323423A1 - Verfahren zur herstellung von eburnamoninen - Google Patents

Description

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VERE¹AHRM ZUR HERSTELLUNG VON EBURNAMONINM

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem (rechts- oder linksdrehendem) oder racemischem Eburnamonin·

Das als Alkaloid von Hunteria eburnea vorkommende, rechtsdrehende Eburnamonin und seine Derivate sowie das auch

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unter dem Namen Vincamon bekannte linksdrehende Eburnamonin und.die daraus gewinnbaren Derivate, so zum Beispiel das Vincanol, sind Verbindungen, die wertvolle physiologische Wirkungen zeigen /Chimia Therapeutica j5, 221 (1971)/.

Bei dem zur Synthese des linksdrehenden Eburnamonins bekannten Verfahren wird die 14-Carbmethoxy-Gruppe des Vincamine mit Hydrazin zur Reaktion gebracht, das gebildete Hydrazid mit Salpetersäure zum Azid umgesetzt und aus diesem mittels Curtius-Abbau das Produkt gewonnen (ungarische Patentschrift Nr. 151.295 bzw. die entsprechende DBP 1.244-794). Obwohl dieses Verfahren zur Eliminierung der Carboxy-Gruppe mit verhältnismäasig guter Ausbeute zu der gewünschten 14-Oxo-Verbindung führt, hat es doch den Nachteil, dass das gewünschte Produkt über mehrere Stufen erreicht und das Vincamon auf dem Wege der in der Ausführung umständlichen, hohes Fachwissen erfordernden Säureazidbildung gewonnen wird.

Fer .^r ist bekannt, dass die durch Hydrolyse des Vincamine gewonnene Vincaminsäure in Pyridin mittels Chromtrioxyd mit 10,8 %-iger Ausbeute zu Vincamon oxydiert werden kann. Durch reduktive Spaltung des Vincamine mit Lithiumaluminiumhydrid kann mit 10,2 %-iger Ausbeute ebenfalls Vincamon gewonnen werden /Trojanek: Coll. Czech. Chem. Com. 29., 433 (1964)/. Der Grosse Nachteil beider Verfahren ist die ausgesprochen niedrige Ausbeute.

Zur Herstellung des Eburnamonins in Form des Racemates ist aus der Literatur das Verfahren von E. Wenckert /JACS 82., 1580(1965)/ bekannt, nach welchem Jodessigsäure an l-Athyl-1,2,3^,öjT-hexahydro-indolo^^-a/chinoliziniumperchlorat addiert, das erhaltene Produkt reduziert und dann

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durch Behandeln mit Lauge das Eburnamonin-Racemat gewonnen wird. Dar Nachteil des Verfahrens besteht darin, dass auf kompliziertem Wege und mit niedriger Ausbeute ein Racemat-Gemisch gewonnen wird.

Die Synthese des rechtsdrehenden Eburnamonins ist in der Literatur nicht beschrieben.

Es ist das Ziel der Erfindung, die beschriebenen Nachteile zu beseitigen und ein einfaches, industriell leicht ausführbares Verfahren auszuarbeiten, mit dem höhere Ausbeuten erreicht und gev/ünschtenfalls stereoisomer-freie Eburnanionine hergestellt werden können.

Es wurde gefunden, dass bei der unter Erwärmen durchgeführten Reaktion der mit einem organischen Lösungsmittel bereiteten Lösung der optisch aktiven (rechts- oder linksdreheriden) oder racemischen Vincaminsäure - welche gegebenenfalls durch Hydrolyse des optisch aktiven (rechts- oder linksdrehen den) oder rac sehen Vincamine gewonnen wurde - mit einem in dem verv/endeten Lösungsmittel schwer löslichen Oxydationsmittel das optisch aktive rechts- oder linksdrehende bzw, das racemische Eburnamonin in guter Ausbeute gewonnen werden kann.

Die Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem (rechts-"oder linksdrehendem) oder racemischem Eburnamonin durch Oxydation der gegebenenfalls durch Hydrolyse des Vincamine erhaltenen Vincaminsäure und kann dadurch charakterisiert werden, dass.die Vincaminsäure in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einem in dem verwendeten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch schwer löslichen Oxydationsmittel oxydiert

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Erfindungsgemäss wird so vorgegangen, dass die optisch aktive (rechts- oder linksdrehende) oder racemische Vincaminsäure in organischem Lösungsmittel gelöst und in der W&rme mit einem in dem verwendeten Lösungsmittel schwer löslichen Oxydationsmittel, zum Beispiel mit Silbercarbonat, SiI-beroxyd oder Manganoxyd zur Reaktion gebracht wird. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 80 - 200 ⁰C, vorzugsweise 110 - 160 ⁰C, in einem von der Reaktionstemperatur anhängigen Zeitraum von 10 Minuten bis zu 20 Stunden, vorzugsweise 1 bis 3 Stunden durchgeführt.

Nach Beendigung der Oxydation wird das Oxydationsmittel entfernt und das Produkt aus dem Reaktionsgetui3ch durch Eindampfen zur Trockne oder teilweises Eindampfen isoliert, gegebenenfalls umkristallisiert.

Bei einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen·V^f-rfahrens werden als Lösungsmittel aliphatische oder aromatische iCohlenv/asserstoffe, vorzugsweise Xylol, verwendet, als Oxydationsmittel Silbercarbonat, vorzugsweise auf einem Trägerstoff, zum Beispiel auf Celit niedergeschlagenes Silbercarbonat eingesetzt und die Oxydation bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.

Nach einer Variante des erfindungsgemSssen Verfahrens wird als Ausgangsstoff das auch in der Natur vorkommende, ■"«schtsdrehende Vincamin verwendet, welches in an sich bekannter Weise zu linksdrehender Vincaminsäure umgesetzt wirdaus der nach dem beschriebenen Verfahren das linksdrehende Eburnamonin (Vincamon) gewonnen wird.

In einer weiteren Variante des Verfahrens wird von

dem in bekannter »'/eise synthetisch hergestellten racemischen

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Vincamin ausgegangen und die aus diesem durch Hydrolyse gewonnene racemische VincaminsSure in daa racemische Eburnamonin übergeführt.

Es kann auch so vorgegangen werden, dass als Ausgangsstoff das durch Resolvieren des racemi3chen Vincamins gewonnene linksdrehende Vincamin eingesetzt und die durch dessen Hydrolyse hergestellte rechtsdrehende Vincarainsäure zu dem auch in der Natur vorkommenden, rechtsdrehenden Eburnamonin oxydiert wird.

Das erfindungsgemässe Verfahren hat folgende Vorteile;

- es ermöglicht mit guter Ausbeute die industriell einfach ausführbare Herstellung von optisch aktivem (rechts- oder linksdrehendem) oder racemischem Eburnamonin;

- die optisch aktiven (rechts- oder linksdrehenden) Formen des Eburnamonins werden in hoher Reinheit, frei von verunreinigenden Stoffen und Stereoisomeren, gewonnen·,

- durch Kristallisieren des Rohrprodukts wird unmittelbar ein chromatographisch reines Produkt mit scharfem Schmelzpunkt gewonnen.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. Beispiel 1

Racemisches Eburnamonin
a/ 2,0 g racemisches Vincamin v/erden in 10 ml 95 %-igem

Äthanol gelöst und die Lösung in Gegenwart von 0,5 g Na triumhydroxyd eine Stunde lang am Sieden gehalten. Die hoi mpgene Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 20 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung mit ver-

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dünnter Essigsäure auf 7 eingestellt. Die sich abscheidende racemi3che Vincaminaäur's wird abfiltriert und zuerst mit Wasser, d^nri mit Aceton gewaschen.
Ausbeute: 1,8 g (?4 &); Schmelzpunkt: 252 ⁰G

b/ l|0 gracemische Vineaminsäure wird in 40 ml wasserfreiem Xylol gelöst und in Gegenwart von 0,5 g Silbercarbonat, das auf 0,5 g Celit niedergeschlagen würde, unter ständigem Rühren in Stickstoffatmosphäre 1,5 Stunden lang am Sieden gehalten. Das Reaktionsgeiaisch wird filtriert und da3 Pll trat mit 5 %-iger Natriuraearoonatlösung ausgeschüttelt. Die abgetrennte organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbliebene ölige Rückstand wird mit 4 ml Methanol behandelt, die sicn abscheidenden Kristalle werden abfiltriert und üit Methanol gewaschen. Es werden 0,65 g racemisches Eburnamonin (75 νδ der theoretischen Ausbeute) erhalten. Sehn3Ispunkt: 201 - 202 ⁰C." Beispiel 2
Rechtsdrehende3 Eburnamonin

a/ 8jO g linkadrehendes Vincamin (Schmelzpunkt: 215 - 216 °c) werden in 40 ml 95 %-igem Äthanol gelöst und die Lösung in Gegenwart von 1,76 g NaOH eine Stunde lang am Sieden gehalten. Im weiteren wird wie in Beispiel la/ angegeben gearbeitet. Man erhält 7,05 g (92 %) rechtsdrehende Vincaminsäure. Schmelzpunkt: 255 - 258 ⁰C.

b/ 7,00 g rechtsdrehende Vincaminsäure werden in 280 ml wasserfreiem Xylol suspendiert und die Suspension in Gegenwart von 7,0 g Silbercarbonat, das auf 7,0 g Celit niedergeschlagen wurde, zwei Stunden lang am Sieden gehalten. Nach

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dem Abfiltrieren wird die organische Phase mit 3x30 ml 5 %-iger Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, mit Magnesiumsulfat getrocknet uri das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Zurück bleiben 5,6 g Produkt, das mit 20 ml Methanol behandelt wird. Es werden 5,1 g (85 %) rechtsdrehendes Eburnamonin erhalte», das bei VJa ⁰G schmilzt.

Beispiel "5 ■

Linksdrehendes Eburnaroonin
a/ 1,0 g rechtsdrehendes Vincamin wird in 5 ml 95 %-igem

Äthanol gelöst und die Lösung in Gegenwart von 0,22 g Na triumhydroxyd gekocht. Im weiteren wird auf die im Beispiel la/ beschriebene Weise gearbeitet. E3 werden 0,91 g linksdrehende Vincaminsüure erhalten, was 94 % der theoretischen Ausbeute entspricht. Schmelzpunkt: 256 - 258 ⁰C. b/ Auf die unter 2b/ beschriebene Weise wird aus der linksdrehenden Vincami'isSure mit 77 -si-iger Ausbeute linksdrehendes EburnamoniK rhalten. Schmelzpunkt; 174 ⁰C, Beispiel 4

Racemisches Eburna^onin

1,0 g racemische Vincaminsäure (hergestellt nach · Beispiel la^wird in 200 ml wasserfreiem Xylol gelöst, es werden 2,5 g Ilangandioxyd, i--i auf 2,5 g Cc lit niedergeschlagen wurde, der Lesung zugefügt und das Gemisch wird in Stickst off atmosphäre unter ständigem Rühren am Sieden gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das FiItrat mit je 25 ml 1,5 Ä-iger wässeriger Schwefelsäure zweimal ausgeschüttelt. Die organische Phase wird verworfen, die vereinigten wässerigen Phasen werden mit wässerigem Ammoniak auf pH = 9 gestallt und der erhaltene Niederschlag wird abfil -

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friert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, Bs werden 0,80 g racemisches JfournaiDonin(92,2 % d. Th.") erhalten. Schmelzpunkt: 201 - 202 ⁰C.

Beispiel 5

Rechtsdrehendes Sburnamonin

1,0 g rechtsdrehende Vincaminsäure (hergestellt nach Beispiel 2a/) xvird in 200 ml wasserfreiem 3QyIoI gelöst und die Lösung in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise weiterbehandelt. Es wird rechtsdrehendes Eburnamonin mit 91,5 #-iger Ausbeute erhalten. Schmelzpunkt: 173 - 174 ⁰C.

Beispiel 6

Linksdrehendes Sburnamonin

.1,Og linksdrehende Vincaminsäure (hergestellt nach Beispiel 3a/) wird in 200 ml Wasserfreiem Xylol gelöst und die Löeung in der im Beispiel 4 beschriebenen V/eise weiterbehandelt. Es wire linksdrehendes Eburnamonin mit 93,5 %-iger Ausbeute erhalten. Schmelzpunkt: 173 - 174 ⁰C.

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Claims (8)

1. PATENTANSPRÜCHE

   1· Verfaiircn sur Herstellung von raceniischem beziehungsweise optisch aktivem (rechts- oder linksdrehendem) Eburnamonin durch Oxydation von Vinearninsäure, dadurch gekenn ζ eichnet, das-; Vincarainsaure in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungamittelgeraisch mit einem in dem verwendeten Lösungsmittel schwer löslichen Oxydationsmittel oxydiert wird.
2. 2. Verfahren na ca Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dasf? als ία dem organischen Lösungsmittel sehv/er losliehöi? Oxydationsmittel Silbercarbonat verwendet wird,
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennze Lehnet, dass als in dem organischen Lösungsmittel schwer lösliches Oxydationsmittel Mangandioxyd verwendet wird.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als organisches Lösungsmittel aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Xylol verwendet v/erden,
5. 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation bei 80-200 C, vorzugsweise bei 110-160 ⁰C während eines Zeitraumes von 10 Minuten bis zu 20 Stunden, vorzugsweise 1-5 Stunden durchgeführt wird.

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6. 6. Verfahren nach den Ansprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass optisch -aktive (rechts- oder linksdrehende) Vincamins&ure oxydiert wird.
7. 7. Verfahren nach den Ansprüchen 1-5, dadurch gekenn ze ichnet, dass raceaiische Vincaminsäure
   oxydiert wird.
8. 8. Verfahren nach den Ansprüchen 1-5, dadurch gekennze ichnet, dass aus racemischem oder optisch aktivem Vincamin gewonnene VincaminsLure oxydiert wird.

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