DE2315200B2 - 2-(2',5'-Dimethylpy rrolidino)-äthanolbenzilsäureester -N-methylbromid - Google Patents

2-(2',5'-Dimethylpy rrolidino)-äthanolbenzilsäureester -N-methylbromid

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DE2315200B2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Description

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25
Die physiologisch unbedenkliche quaternäre Ammoniumsalzverbindung 2 - (2',5' - Dimethylpyrrolidino)-äthanol-benzilsäureestei-N-methylbromid zeichnet sich durch eine sehr betonte Antikrebswirkung sowie durch eine starke spasmolytische Aktivität aus und kann sowohl in der Humanmedizin als auch in der Tiermedizin Anwendung finden. Zur Herstellung wird zunächst der Benzilsäureester des 2-(2',5'-Dimethylpyrrolidino)-äthanols durch Kondensation des aus dem Aminoalkohol erhaltenen Aminoäthylchlorids mit Benzilsäure in Isopropanol analog zum bekannten Verfahren von Horenstein und Pah-Iicke (Berichte 1938, 71 B, 1654) hergestellt. Dieser Ester wird dann mit Methylbromid in an sich bekannter Weise in die quaternäre Ammonium verbindung übergeführt.
Herstellungsbeispiel
a) Benzilsäureester des 2-(2',5'-Dimethylpyrrolidino)-äthanols
45
b) 2-(2',5'-Dimethylpyrrolidino)-äthanolbenziI-säureester-N-methylbrojiid
OHO
C-C-O-CH2-CH2-N.
H3C
Eine Lösung aus 3,53 g (0,01 Mol) des erhaltenen Benzilsäureesters in 25 cm3 Aceton wurde mit 5 cm3 Methylbromid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die gebildeten Kristalle wurden abgeschleudert, mit Aceton gewaschen und bei 55°C unter vermindertem Druck getrocknet.
Ausbeute 4,2 g oder 95% farblose Kristalle mil Fp. = 183 bis 184° C (nach Umkristallisieren aus 95%igem Äthanol—Äthylacetat schmolz die Verbindung bei 186 bis 187°C); löslich in Wasser und in Alkohol, wenig löslich in Aceton, Äther und Äthylacetat.
Für C23H30BrNO3 = 448:
Berechnet ... C61,65, H6,69, N3,12%;
gefunden .... C 61,40, H 6,69, N 3,24%.
Pharmakologische Eigenschaften von 2-(2',5'-Dimethylpyrrolidino)-äthanolbenzilsäureester-N-methylbromid:
Akute Toxizität
Der LD50-Wert wurde an SWISS-Mäusen auf intraperitonealem Wege und auf oralem Wege bestimmt.
Ergebnisse:
intraperitoneal LD50 = 125 mg/kg,
oral LD50 = 1120 mg/kg.
Spasmolytische Aktivität
Die spasmolytische Aktivität wurde am isolierten Zwölffingerdarm (Duodenum) der Ratte bestimmt.
In einen 250-cm3-Dreihalskolben mit mechanischem Rührwerk und Kühler wurden 22,8 g (0,10MoI) Benzilsäure, 16,2 g (0,10MoI) 2-(2',5'-DimethylpyrrolidinoH-chloräthan und 60 cm3 Isopropanol gegeben und das Gemisch unter Rückfluß 1Γ Stunden erhitzt. Darauf wurde auf dem Wasserbad im Vakuum zur Trockne eingedampft, der erhaltene Rückstand mit 250 cm3 Wasser verrührt, mit einer wäßrigen 10% igen Natriumcarbonatiösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich das Lösungsmittel verjagt und der Rückstand destilliert. Ausbeute 22,6 g oder 64% schwachgelbes, viskoses öl vom Kp. 01 = 185 bis 187°C.
2,84 (OH), 3,25 j <" >| 3,37 (CH2, CH3), 5,80 (C=O), Neurotroper Bereich
Die durch 0,4 μg Acetylcholin bewirkte Kontraktion wird um 50% verhindert durch Zugabe von 0,4μg 2-(2',5'-Dimethylpyrrolidino)-äthanol-benzilsäureester - N - methylbromid oder 2 μρ Hyoscin-N-butylbromid oder 2 μg Thiemoniumjodid.
Muskulotroper Bereich
Die von 2 mg Bariumchlorid bewirkte Kontraktion wird um 50% verhindert durch Zugabe von 2 bis 2,5 μg 2-(2',5'-Dimethylpyrrolidino)-äthanol-benzilsäureester - N - methylbromid oder 20 bis 25 μg Hyoscin-N-butylbromid oder 150 pg Papaverin-hydrochlorid.
Es wurde weiterhin die cholinolytische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung bestimmt und mit der Aktivität von Atropin bei der Ratte verglichen. Die Wirkung wurde in vivo am Druck der Carotis und an der Darmmotorik gemessen.
Es wurden folgende Mittelwerte der Messungen an jeweils fünf Versuchstieren erhalten:
Atropin Zeit nach
Injektion
(Min.)		 Druck-
eflekt
<%)		 Darm
motorik
(%)
1 mg/kg — intravenös
cholinolytischer Effekt
nach Injektion 		5
10
20
30		 43
42
41
39		 47
42
38
28
2-(2',5'-E>imethylpyrrolidino)-äthanol-benzilsäureester-N-methylbromid.
Zeit nach Druck- Darm-
Injektion eflekt motcrik
(Min.) (%) (%)
I mg/kg — intravenös.. 5 45 36
10 45 36
20 45 36
30 45 36
Die unter diesen Bedingungen erreichte Blutdrucksenkung betrug 37% mit Atropin, 25% mit 2-(2',5'-Dimethylpy rrolidino) - äthanol - benzilsäureester - N - inethylbromid.
In beiden Fällen hielt die Blutdrucksenkung nicht länger als 2 bis 3 Minuten an.
Antikrebswirkung
Die Untersuchungen wurden in der nachstehenden Weise an Ratten durchgeführt, die mit Reserpin erzeugte Krebsgeschüre aufwiesen.
Weibliche Ratten vom Stamm WISTAR wurden in Einzel-Metallkäfige gegeben und 72 Stunden ohne Futter und Wasser gelassen.
Nach Ablauf von 24 und 48 Stunden wurde den Versuchstieren jeweils intraperitoneal 0,5 mg/Ratte Reserpin injiziert. Zu den Zeitpunkten 0, 24 und 48 Stunden erhielten die Versuchstiere oral 2-(2',5'-Dimethylpyrroh'dino)-äthanol - benzUsäureester - N - methylbromid in Form einer wäßrigen Suspension, enthaltend 2% Pflanzengummi; die Konzentration der verschiedenen Suspensionen wurde so berechnet, daß alle Versuchstiere 0,5 cm3 je 100 g erMelten.
ίο Nach 72 Stunden wurden die Versuchstiere getötet, ihre Mägen herausgenommen und auf das Vorhandensein von Krebsgeschwüren, Schwere des Befalls und Anzahl der Geschwüre je Ratte untersucht Alle Bestimmungen wurden im Blindversuch wiederholt.
Versuchstiere
Gruppe 1 — Kontroll- odsr Blindversuch (nur Reserpin)
ίο Gruppe 2 — behandelt mit 12,5 mg/kg 2-(2',5'-Dimethylpyrrolidino) - äthanol - benzüsäureester-N-methylbromid
Gruppe 3 — behandelt mit 37,5 mg/kg 2-(2',5'-Dimethylpyrrolidino) - äthanol - benzilsäureester-N-methylbromid
Gruppe 4 — behandelt mit 50 mg/kg 2-(2',5'-Dimethylpyrrolidino) - äthanol - benzilsäureester-N-methvlbromid
Ergebnisse
Geschwürbildung
Befall Schwere Zahl/ Mittlerer
Versuchstiere Ratte Ge
35 Gruppe (%) 1,22 schwürs-
100 1,14 2,88 index
1-Kontrolle.... 86 0,71 3,14 14,1
2-12,5 mg/kg.... 71 0,43 0,86 12,9
40 3-37,5 mg/kg 43 1,28 8,7
4-50 mg/kg 6,0
Zur Behandlung wird die erfindungsgemäße Verbindung in Dosen im Bereich von 12,5 mg/kg bis 50 mg/kg angewandt.

Claims (3)

Patentansprüche:
1.2- (2',5' - Dimethylpyrrolidino) - äthanol - benzflsäureester-N-methylbromid-
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2 - (2',5' - Dimethylpyrrolidino) - äthylchlorid mit Benzilsäure in Isopropanol in an sich bekannter Weise umsetzt und den erhaltenen Ester mit Methylbromid in ebenfalls an sich bekannter Weise quaternisiert.
3. Arzneimittel mit spasmolytischer Wirkung und Antikrebs-Wirkung, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und pharmazeutisch übliehen Hilfs- und Trägerstoffen.
DE2315200A 1972-03-28 1973-03-27 2-(2',5'-Dimethylpyrrolidino)-äthanolbenzilsäureester -N-methylbromid Expired DE2315200C3 (de)

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DE2315200A1 DE2315200A1 (de) 1973-10-18
DE2315200B2 true DE2315200B2 (de) 1974-09-12
DE2315200C3 DE2315200C3 (de) 1975-05-15

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DE2315200A Expired DE2315200C3 (de) 1972-03-28 1973-03-27 2-(2',5'-Dimethylpyrrolidino)-äthanolbenzilsäureester -N-methylbromid

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US (1) US3950531A (de)
BE (1) BE797361A (de)
CA (1) CA988518A (de)
DD (1) DD103638A5 (de)
DE (1) DE2315200C3 (de)
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GB (1) GB1399226A (de)
OA (1) OA04354A (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2993054A (en) * 1954-03-22 1961-07-18 Upjohn Co Alpha-five carbon cyclic hydrocarbon mandelic acid esters of beta-pyrrolidino-ethanol

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OA04354A (fr) 1980-01-31
BE797361A (fr) 1973-07-16
GB1399226A (en) 1975-06-25
DE2315200A1 (de) 1973-10-18
DD103638A5 (de) 1974-02-05
FR2177520B1 (de) 1975-04-25
CA988518A (en) 1976-05-04
US3950531A (en) 1976-04-13
DE2315200C3 (de) 1975-05-15
FR2177520A1 (de) 1973-11-09

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