DE2257867C2 - Verfahren zur Herstellung von 1-Benzoylindol-Derivaten - Google Patents

Description

CH,

(IV)

in der R für einen Benzylrest oder den Rest

-(JH₂—CuOcH₂-

steht und X Wasserstoff ist oder auch ein oder mehrere Halogenatome oder Methoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ma,n Verbindungen der allgemeinen Formel jo

H₁CO-Y > π— CH₂-C-O-R

"CH₃ (VIT)

mit Verbindungen der allgemeinen Formel

COCI

(VIII)

in denen R und X die angegebene Bedeutung haben, r, bei Temperaturen von wenigstens 10O⁰C in inerten Lösungsmitteln unter Bildung freier HCI kondensiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man unter Sauersioffausschluß arbei- '>o tet und dabei vorzugsweise einen Strom sauerstofffreien Inertgases durch das Reaktionsgemisch leitet.

3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch

gekennzeichnet, daß man bei Temperaturen von 100 bis 220° C arbeitet.

4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man zusätzlich Feuchtigkeit und gegebenenfalls auch die Einwirkung von Licht bei der Reaktion ausschaltet.

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche und somit ein neues, chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellng von Produkten, die für die Synthese antiphlogistisch wirksamer Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₂-C-O-R

CH₃

(0

verwendet werden können, in welcher R für ein Wasserstoffatom oder für eine -CH₂-COOH-GrUpPe steht und X Wasserstoff ist oder ein oder mehrere Halogenatome oder Methoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen bedeutet Insbesondere handelt es sich dabei um die Verbindungen 1 -(p-ChIorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolessigsäure

CH₂-C-OH

C = O

CH,

(Π)

und2-[l-(p-Chlorbenzoyl)-5-mcthoxy-2-methyl-3-indol]-ace'oxyessigsäure

-OH (ΙΠ)

Cl

3 4

Bei den nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Zwischenprodukten handelt es sich insbesondere um die Verbindungen l-ip-ChlorbenzoyO-S-methoxy-l-methyl-B-indolessiBsäurebeiuiksier

H₃CO- /\ ipCHj—C —Ο —CH₂-<

CH₃

(V)

und !-[l-p-ChlorbenzoylJ-S-methoxy-l-methyl-S-indoll-Jceioxyessigssmrebenzylester

H₃CO

CH₂-C —O —CH,-C — O —CH₂

CHj

! VI)

Es ist bereits bekanntgeworden, die Verbindungen ι·, den, dem Azid oder dem Anhydr.d der p-Chlorbenzoe-

der aligemeinen Formel I, insbesondere die Verbindung säure in Gegenwart von Natnumhydrd herzustellen

II durch Kondensation von p-Mehoxyphenylhydrazin (vgl. Deutsche Auslegeschrift 16 20 030). Die Synthese

mit Lävulinsäure zu S-Methoxy^-methyl-S-indolessig- erfolgt nach folgendem Reaktionsscherria säure und anschließende Acylierung mit den Halogeni-

H,CO-/\

\J- NH-NH₂

+ CiIiCOCI!,C H,COOCH--<

H₃CO

CH-,

NaNH₂

H₃CO

-η_Γ-CII₂-C- (>-- CH,--/

Na CH,

CH₁-C-OH

CH₃

Die Acylierung des Indo'körpers hat sich jedoch als schwierig erwiesen (vgl. deutsche Offenlegungsschrift 16 70 001, Seite 2, Abs. 2), ist sehr umständlich und liefert gewöhnlich schlechte Ausbeuten (vgl. deutsche Offenlegungsschrift 17 70 157, Seite 2, 1. Absatz). Die Verwendung der freien Säure oder normaler Ester, wie z. B. des Methylesters verbieten sich, da im ersteren Fall die freie Säure ebenfalls in das Anhydrid verwandelt wird, bei dessen Spaltung die N-Acylierung aufgehoben jo wird, im letzteren Fall muß der Methylester hydrolysiert werden, wc bei auch N-Deacylierung eintritt. Als leicht abspaltbare Estergruppierung ist deshalb der tertiäre Butylester vorgeschlagen worden. Wie jedoch in der deutschen Offenlegungsschrift 17 70 157 (Seite 2, letzter Absatz, und Seite 3) angeführt wird, ist dieser Ester nur äußerst umständlich hestellbar und für eine technische Synthese ungeeignet Als Ausweg wurde deshalb in der deutschen Offenlegungsschrift 17 93 678 vorgeschlagen, daß als Ausgangsverbindung verwendete p-Methoxyphenolhydrazin zunächst am N(ij zu acylieren und anschließend die Kondensation mit Lävulinsäure durchzuführen. Dieses Verfahren führt zwar zu zufriedenstellenden Ausbeuten, ist aber insofern umständlich, als vor der Acylierung zunächst die N(2)-Gruppe geschützt werden muß und anschießend diese Schutzgruppe nach de·' Acylierung entfernt werden muß. Die Synthese erfolgt nach folgendem Schema:

H₃CO^, >—NH-NH₂ + O = C-R

H₃C(J-^ ^-N-N = C-R > H₃CO-<i >-N —NH₂

NH-N = C-R

CI

Man hat des weiteren versucht, die Acylierung der Indolkörper mit hesonders reaktiven Acylierungsmitteln vorzunehmen. Vorgeschlagen wurden z. B. p-Chlorbenzoylcyanid in Gegenwart von Aminen als Katalysator. Diese Verbindung ist im technischen Maßstab nur unter Beachtung aufwendiger Vorsichtsmaßnahmen zu

verwenden, da sic sich in Gegenwart von Spuren von Feuchtigkeit bereits bei Raumtemperatur zu Benzoesäure und Cyanwasserstoff zersetzt. Erst der Einsatz von leichtzersetzlichen sehr reaktionsfähigen gemischten Anhydriden, z. B. des Anhydrids zwischen p-Chlorbenzoesäure und Kohlensäuremonoäthylester

C-O-C-O-C₂II,

(vgl. DBP 6 93 001) führt in Gegenwart katalytischer Mengen von Aminen, z. B. Triäthylamin, zu besseren Ausbeuten an acylierten Indolen. Diese Methode hat η jedoch einige Nachteile. Zunächst einmal entstehen häufig stark verunreinigte Produkte, deren Reinigung nur durch Chromatographie möglich ist, einer Methode also, welche im technischen Maßstab nur schwierig durchführbar ist. Zum anderen ist die Verbindungsklasse 2< > wenig stabii, und es treten bereits erhebliche Zersetzungen ein bei Temperaturen, bei denen eine merkliche N-Acylierung noch nicht staltfindet. Als Zersetzungsprodukte wurden der Benzoesäureäthylester ermittelt, welcher nicht mehr zur Acylierung geeignet ist, und r> Benzanhydrid (vgl. J. Org. Chem. 24 (1959), Seite 775 Reaktionsgleichung). Letzteres ist aber als Acylierungsmittel in diesem Fall nur bedingt geeignet, da aus der deutschen Offenlegungsschrift 16 95 484 bekannt ist, daß bei der Acylierung von Indolkörpern mit p-Chlor- jo benzanhydrid in Gegenwart von katalytischen Mengen Camphersulfonsäure die Acylierung nur zu 5% (vgl. Seite 6) Ausbeute erfolgt. Eigene Versuche, mit Hilfe von sauren Katalysatoren, wie z. B. Bromwasserstoff, Trifluormethylsulfonsäure, Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid, eine bessere Ausbeute zu erreichen, schlugen fehl.

Die Erfindung geht von der überraschenden Feststellung aus, daß man eine unmittelbare N-Acylierung von Indolkörpern in hohen Ausbeuten und überdurchschnittlicher Reinheit durchführen kann, wenn man das leicht zugängliche entsprechende Benzoylchlorid in inerten Lösungsmitteln mit dem die — NH-Gruppe enthaltenden Indolkörper auf höhere Temperaturen erhitzt. Ganz besonders vorteilhaft verläuft diese Umsetzung, wenn man unter Ausschluß von Sauerstoff arbeitet. Es war dabei vor allem nicht zu erwarten, daß der bei der Reaktion freiwerdende Chlorwasserstoff selbst bei Temperaturen bis zu und auch über 200⁰C die Indolverbindungen nicht angreift, wie es z. B. bei allen anderen vorstehend benannten sauren Katalysatoren der Fall ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei Temperaturen von wenigstens 100⁰C in inerten Lösungsmitteln unter Bildung von freier HCI durchgeführt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind bekannt. Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VIII sind insbesondere Benzoylchlorid, p-Chlorbenzoylchlorid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid und 4-Chlor-3nitrobenzoylchlorid zu nennen.

Inerte Lösungsmittel sind solche Lösungsmittel, die über 100°C sieden und bei diesen Temperaturen nicht mit den Reaktionskomponenten, insbesondere den Verbindungen der allgemeinen Formel VII reagieren. Hierzu gehören aromtische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Äthylbenzol, Isopropylbenzol, Butylbenzol, Diäthylbenzol, Xylol, 1,2,4-Trimethylbenzol, 1,3,5-Trimethylbenzol, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin, 1-Methyl-4-isopropylbenzol und Dekalin. Ferner seien genannt aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Nonan, Decan. Decalin, Undecan, Dodecan und Bicyclohexyl. Besonders geeignet sind Kohlenwasserstoffgemische wie Kerosen, Paraffinöl, Isoparaffine, insbesondere aber die sogenannten "estbenzine (Kp. I8O-2IO°C) und Spezialpetroleum (Kp. 180-220°C). Für die Reaktion sehr geeignet sind auch eine Reihe von chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Chlorbenzol. 1.2-Dichlor-, U-Dichlorbenzol, 1,1,2,2,-Tetrachloräthan, 2-Chlor-, 2,4-Dichlor- und 3,4-Dichlortoluol. Ferner eignen sich für die Reaktion aliphatische und aromatische Äther wie Diglym, Diäthylenglycoldiäther, Anisol, Phenetol, Diphenyläther und Veratrol. Schließlich können auch andere Kohlenwasserstoffe mit Sauerstoffunktionen, z. B. Diisobutylketon, als Lösungsmittel eingesetzt werden. Bevorzugt sind vor allem solche Lösungsmittel, welche zwischen 170 und 220° C, vorzugsweise zwischen 180 und 205° C sieden.

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach dem Reaktionsschema

H₃CO

CH₂-C-O-R

CH,

H₃CO

CH₂-C-O-R

CH₃ HCl

Der bei der Reaktion freiwerdende Chlorwasserstoff kann durch titrimetrische Bestimmung als Maßstab für den Ablauf der Reaktion herangezogen werden.

Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 100 uiid 220⁰C, insbesondere zwischen 170 > und 210°C vorgenommen. Die Reaktionsdauer ist abhängig von der Art des Lösungsmittels, von seinem Siedepunkt und von der Konzentration der Lösung und betrat in der Regel zwischen drei und vierundzwanzig Stunden. Niedrigsiedende Lösungsmittel erfordern eine Längere Reaktionsdauer als höhersiedende Lösungsmittel. Mit zunehmender Konzentration der Lösung nimmt die Reaktionszeit ab.

Die anfallenden Endprodukte der allgemeinen Formel IV sind von besonderer Reinheit und entstehen in besonders hoher Ausbeute, wenn das erfindungsgemäße Verfahren unter Ausschluß von Sauerstoff, d. h. insbesondere unter Luftausschluß, durchgeführt wird.

horon AiiccthliiR u**n Γ^αια*** Gni

ctohoron

Eigenschaft gerade der gasförmigen Salzsäure, daß sie unter den angegebenen Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens sich den Reaktanten gegenüber im wesentlichen inert verhält. Interessanterweise ist diese Eigenschaft dabei nur der freien gasförmigen Salzsäure gegeben. Versucht man, die Salzsäure im Rcaktantengemiseh abzufangen und insbesondere durch Salzbildung unschädlich zu machen, so treten selbst dann sofort unter Verharzung umfangreiche Nebenreaktionen auf, wenn man beispielsweise versucht, mit Kohlensäuresalzen die entstehende HCI umzusetzen und sofort auszufällen. Erstaunlicherweise ist es gerade die freie gasförmige Salzsäure, der das erfindungsgemäße Reaktionssystem gegenüber stabil ist

Bevorzugt wird dabei gleichwohl die HCI-Konzentratio im Reaktantengemisch niedrig zu halten. Das wird durch das Durchströmen des Reaktantengemisches mit dem Inertgasstrom erreicht bzw. erleichtert

Erfindungsgemäß ist es weiterhin bevorzugt, Feuch-

insbesondere Luftsauerstoff, wird erfindungsgemäß bevorzugt in einer Inertgasatmosphäre gearbeitet, d. h. unter Gasen, die selbst nicht in die Reaktion chemisch eingreifen. Beispiele hierfür sind sauerstofffreier Stickstoff bzw. Edelgase wie Helium. Erfindungsgemäß kann es dabei insbesondere bevorzugt sein, den Strom eines solchen Inertgases durch das erhitzte Reaktionsgemisch zu leiten. Insbesondere kann es auch bevorzugt sein, schon die miteinander umzusetzenden Reaktanten nd/oder die beim Verfahren eingesetzten inerten >o Lösungsmittel vor Reaktionsbeginn mit einem solchen Iner.gasstrom zu durchspülen, um von Anfang an die Abwesenheit auch von Sauerstoffspuren sicherzustellen:

Das Durchleiten des Inertgasstromes durch das erhitzte Reaktionsgemisch bringt den zusätzlichen Vorteil, daß hierdurch das Austragen der bei der Kondensationsreaktion entstehenden freien Halogenwasserstoffsäure, insbesondere HCl aus dem Reaktionsgemisch beschleunigt und erleichtert wird. Es hat sich 4n gezeigt, daß hierdurch gegebenenfalls die Ausbeute und die Reinheit des gewünschten Endproduktes günstig beeinflußt werden können. An sich ist das Reaktionsgemisch und dabei insbeosndere die Indol-Ausgangsverbindung gegen trockene sauerstofffreie HCI auch bei den genannten hohen Reaktionstemperaturen erstaunlich stabil. So ist durch Versuche festgestellt worden, daß bei geeigneten Lösungsmitteln selbst ein mehrstündiges Durchleiten gasförmiger trockner HCl durch einen Reaktionsansatz keine nennenswerte Verharzung der Indol-Verbindung zur Folge hat, wenn diese Behandlung in Abwesenheit des acylierenden Säurechlorids erfolgt Die bei der erfindungsgemäßen Kondensationsreaktion durch Reaktion des Säurechlorids freiwerdende trockene gasförmige HQ führt also in erstaunlich geringem Ausmaße zu unerwünschten Nebenreaktionen. Das war um so überraschender, als der Zusatz beliebiger anderer starker Säuren sofort zur raschen Verharzung wesentlicher Mengen des Reaktionsgemisches führt Das gleiche gilt für Mitverwen- dung von sauren Katalysatoren von der Art der Lewissäuren. Selbst die Verwendung des chemisch nahestehenden Säurebromids als Acylierungsmittel anstelle des Säurechlorids unter HBr-Bildung gibt deutlich schlechtere Resultate als die Verwendung des Säurechlorids. Hieraus leitet sich die besonders bevorzugte Verwendung der Säurechloride als Reaktionskomponente ab. Es ist offenbar eine spezielle Inertgasstrom ist erfindungsgemäß dementsprechend zusätzlich bevorzugt vorgetrocknet Feuchtigkeit im Reaktionsgemisch führt zur unerwünschten Reaktion des Säurechlorids und damit zur Ausbeuteminderung. In einzelnen Fällen kann es weiterhin bevorzugt sein, unter Ausschluß von Lichteinfall in das Reaktionsgemisch zu arbeiten. Diese Maßnahme wird allerdings nur in Sonderfällen besondere Bedeutung haben.

Die Reinheit der anfallenden Endprodukte ist ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens, da bei erfindungsgemäßer Durchführung Endprodukte anfallen, welche durch eine einmalige Kristallisation auf einen Reinheitsgrad von über 98%, überwiegend sogar über 99% gebracht werden. Grundsätzlich kann zwar die Reaktion in Gegenwart von Luft, sogar in Abwesenheit von Lösungsmitteln mit brauchbaren Ausbeuten durchgeführt werden. Man erhält hierbei jedoch im allgemeinen Endprodukte, die verunreinigt sind.

Diese Verunreinigungen lassen sich nur äußerst schwierig, wenn überhaupt, aus den Reaktionsprodukten entfernen. Eine technische Anwendung des Verfahrens ist unter diesen Bedingungen deshalb stark erschwert

Zweckmäßig setzt man bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel VII 1 bis 5 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII ein. Die Aufarbeitung der Endprodukte ist äußerst einfach. Sie erfolgt z. B. durch Abdampfen des Verdünnungsmittels im Vakuum, wobei je nach Lösungsmittel entweder bereits ein Kristallbrei anfällt oder der Rückstand durch Zusatz von z. B. Diäthyläther zur Kristallisation gebracht wird, oder aber man verdünnt die Reaktionslösung mit z. B. Diäthyläther, wobei die Endprodukte kristallin ausfällen. Diese kristallinen Endprodukte werden anschließend rekristallisiert

Bevorzugt ist es beim erfindungsgemäßen Verfahren schließlich mit einem Mehrfachen des Lösungsmittels, bezogen auf das Gewicht der Raktanten, zu arbeiten. Wenn prinzipiell die Reaktion sogar in Abwesenheit von Lösungsmitteln abläuft, so ist es doch zweckmäßig, wenigstens etwa die gleiche Menge, vorzugsweise wenigsjens das Doppelte des Lösungsmittels — jeweils bezogen auf das Gewicht der eingesetzten Reaktanten — zu verwenden. Die Verwendung des 4- bis 15fachen des Lösungsmittels, bezogen auf das Reaktantengewicht, kann besonders vorteilhaft sein.

MjCO

a) 30937 g (1 MoI) S-Methoxy^-methyl-S-indolessig-•3ttrekan9uJMf0r WCfOCH !Π 4000 ΓΓΐ! BbSOJl'tC⁷¹ 1,2-Dichlorbenzol gelöst und unter Durchleiten von sauerstofffreiem Stickstoff und Ausschluß von Licht und Feuchtigkeit auf 160⁰C erhitzt. Anschließend werden innerhalb von 15-20 Minuten 350 g (2 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid eingetropft, und das Reaktionsgemisch wird zum Sieden erhitzt (Innentemperatur 180-183⁰C). Der während der Reaktion freiwerdende Chlorwasserstoff wird mit Hilfe des Stickstoffstromes ausgetrieben und zur Umsatzkontrolle quantitativ durch Titration mit Natronlauge bestimmt Nach 17stündigem Kochen wird das Lösungsmittel und überschüssiges Säurechlorid bei 50⁰C und 0,1 Torr abdestilliert, der braune ölige Rückstand in 1000 ml Diäthyläther aufgenommen und 6Std. bei -10 bis 0⁰C aufbewahrt Die zu einer Kristallmasse erstarrte Lösung wird abgesaugt und der Rückstand mt Isopropyläther nachgewaschen. Der so erhaltene l-(p-Oilorbenzoyl)-5-niethoxy-2-rnethyl-3-indolessigsäurebenzylester fällt in einer Ausbeute von 365,9 g (Schmelzpunkt 93 -94° C) an. Aus der ätherischen Lösung kristallisieren weitere 273 g dieser Verbindung (Schmelzpunkt 89-90⁰C) aus, so daß die Gesamtausbeute 393,2 g ( = 88% der Theorie) beträgt Durch einmaliges Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Isopropyläther erhält man ein hochreines Produkt vom Schmelzpunkt 95-96°C in einer Gesamtausbeute von 83% der Theorie.

b) In 2000 ml Tesiüenzin (redestilliertes »Kristall-ÖI-60« der Firma SHELLAG mit einem Siedebe-

·. reich von 190-220°C) suspendiert man unter

Durchleiten von sauerstofffreiem Stickstoff, Licht- und Feuchtigkeitsausschluß 300 g (0,972 Mol) 5-Methoxy-2-methyl-3-indolessigsäurebenzylester, erhitzt das Gemisch auf 160"C (Innentemperatur.

in wobei zwischen 90 bis 100°C eine klare Lösung

entsteht) und gibt im Laufe von 55 Minuten 340 g (1.944 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid hinzu. Anschließend steigert man die Temperatur bis zum Sieden der Lösung (Innentemperatur 193-196°C: die einsetzende Chlorwasserstoffentwicklung wird wie

unter a) beschrieben kontrolliert). Nach 8stündiger Reaktion läßt man die gelbbraune Lösung auf 70°C abkühlen und fügt bei dieser Temperatur 125 ml Essigsäureäthylester hinzu. Nach langsamem Ab-

2ⁿ kühlen und län^CTere!n Stehen bei 0°C wird der

gebildete Kristallbrei abgesaugt und mit 1000 ml Isopropyläther gewaschen. Die Rohausbeute an l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolessigsäurebenzylester beträgt 396,6 g (91% der

2"> Theorie), nach Umkristallisieren wie unter a) beschrieben beträgt die Reinausbeute 348.3 g ( = 80% der Theorie).

c) 300 g S-Methoxy^-methylO-indolessigsäurebenzylester werden in 2 Liter Speziaipetroieum der Firma

im Fluka in der Wärme gelöst, gemäß Beispiel la mit

350 g p-Chlorbenzoylchlorid versetzt und unter Einleiten von Argongas 4 Stunden bei 195— 198°C gekocht. Nach Abkühlen auf 60°C setzt man 2 Liter Äther zu und bewahrt die Lösung in der Kälte auf.

η Die wie in den vorstehenden Beispielen aufgearbei

tete Verbindung fällt in einer Rohausbeute von 350 g (80% der Theorie, Schmelzpunkt 95-96° C) und in einer Reinausbeute von 320 g (74% der Theorie, Schmelzpunkt 96° C) an.

d) 200 g (0,647 Mol) S-Methoxy^-methyl-S-indoles-

sigsäurebenzylester in 1330 ml absolutem 2,4-Dichlortoluol ergeben mit 226 g (1,29 Mol) p-Oilorbenzoylchlorid nach 4-stündigem Kochen bei 204° C und Aufarbeiten wie beschrieben 232 g (80% der Theorie) bzw. 209 g (72% der Theorie) !-(p-ChlorbenzoylJ-S-methoxy^-methyW-indolessigsäurebenzylester.

Beispiel 2

H₃CO

CH₂-C-O-CH₂-C-O-CH

CH₃

C = O

a) Man löst 300 g (0,82 Mol) 5-Methoxy-2-methyl-3-indolacetoxy)-essigsäurebenzylester in 4000 m! absolutem !^-Dichlorbenzol, leitet durch die Lösung linen sauerstofffreien Stickstoff strom und heizt auf 160° C Innentemperatur. Innerhalb von 20 bis 30 Minuten tropft man in die Lösung 286 g (1,63 Mol)

p-Chlorbenzoylchlorid und kocht 23 Stunden bei :ner Iniidntemperatur von 180— 183⁰C. Der Grad der Umsetzung wird durch Einleiten des freigesetzten Chlorwasserstoffes in die berechnete Menge Natronlauge titrimetrisch bestimmt. Nach dem Abkühlen der Lösung destilliert man Lösungsmittel und überschüssiges Säurechlorid bei 50° f70.1 Torr ab und löst den öligen Rückstand in 1500 ml Diäthyläther. Aus der auf -15° C abgekühlten Lösung kristallisiert der gebildete [!-(p-Chlorben-

zoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxy]essigsäurebenzylester in Form hellgelber Nädelchen, der durch Digerieren in 1000 ml Diisopropyläther vom anhaftenden Säurcchlorid befreit wird. Rohausbeute 358 g (87% der Theorie; Schmelzpunkt 89 —91⁰C), nach Rekristallisation aus Essigsäurcäthylest.T/Diisopropyläther 322 g (78% der Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 94 — 95°C. 6 g (0,0164 Mol) S-Methoxy^-methyl-S-indolacetoxy)-essigsäurebenzylester werden mit destilliertem Testbenzin (»Kristallöl 60« der Firma SHELL, Siedebereich 194-220⁰C) Übergossen, unter c)

Durchleiten von sauerstofffreiem Stickstoff und Rühren bis zum Sieden erhitzt (Innentempeia'ur 194⁰C) und innerhalb 10 Minuten mit 4,28 g (0,0246 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid versetzt. Nach 9³/4s;ündigem Kochen wird unter Rühren der Ansatz langsam unter Sticksotff abgekühlt, wobei sich bei etwa 130°C ein öl abzuscheiden beginn!. Zu dem erkalteten Ansatz gibt man Diäthyläther und rührt bis zur erfolgenden kristallisation weiter. Die Ausbeute an erhaltenem [i-(p-Chlorbenzoyl)-

5-methoxy-2-methyl-3-indoIacetoxy]-essigsäure· benzylester beträgt nach Rekristallisation wie unter a) beschrieben 6,2 g (75% der Theorie). Unter den in Beispiel 2a) beschriebenen Bedingungen entstehen aus 183,7 g (0,5 Mol) (5-Methoxy-2-methyl-3-indolacetoxy)-essigsäurebenzy!ester in 2000 ml absolutem 2,4-Dichlortoluol und 175 g (1,0 Mol) p-Chlorbenzoy!ch!orid nach lOstündigem Kochen (Innentemperatur 198-200°C) 190 g(75% der Theorie) [l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-idnolacetoxyl-essigsäurebenzylester mit einem Schmelzpunkt von 95°C.

H₁CO

Beispiel 3
O O

Il Ii

CH₂-C-O-CH₂-C--Q-CH₂

CH,

C = O

Analog den in den Beispielen 1 und 2 angewandten Bedingungen erhält man aus 10,0 g (0,0274 Mol) (5-Methoxy-2-methyl-3-indolacetoxy)-essigsäurebenzylester und 7,7 g (0,0548 Mol) Benzoylchlorid nach 25stündigem Kochen unter Stickstoffatmosphäre in ml 1.2-Dichlorbenzol und Aufarbeiten wie beschrieben 7,35 g (57% der Theorie) (l-Benzoyl-S-methoxy^- methyl-3-indolacetoxy)-es>sigsäurebenzylester, der bei 95° C schmilzt.

H₃CO

Beispiel 4
O O

CH₂- C — O — CH₂- C — O — CH₂^. *

CH₃

C = O

H₃CO

OCH-,

OCH₃

Analog den unter Beispiel 1 und 2 beschriebenen Bedingungen werden aus 10 g (0,0274 Mol) (5-Methoxy-2-methyl-3-indoIacetoxy)-essigsäurebenzylester und 12,6 g (0,0548 Mol) 3,4,5-Trimethoxy-benzoyIchlorid durch 13stündiges Kocher, in !30 m! 1,2-Dichlorbenzol und Aufarbeiten 83 g (54% der Theorie) [5-Methoxy-2-methyl-1 -(3,4,5- trimethoxybenzoyl)-3-indolacetoxy]-essigsäureebenzylester erhalten, der bei 117 —118° C schmilzt

15

Beispiel 5

H₃CO

Unter den in Beispiel 1 und 2 beschriebenen anschließende Reinigung aus Chloroform an Kieselgel

Bedingungen werden aus 6,0 g (0,0194 Mol) 5-Methoxy- 20 und Eluieren mit Cyclohexan/Essigsäureä thy !ester

2-methyl-3-indoI-essigsäurebenzylester und 6,18 g (3:1) 4,6 g (48% der Theorie) l-(4-Chlor-3-nitroben-

(0,0291 Moi) 4-Chior-3-nitrobenzoyIchlorid durch 2stün- zoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indclefsigsäurebenzyIester

diges Kochen in 400mi Testbenzin (Kp. 190-220⁰C), vom Schmelzpunkt 85-87°Cerhalten.

Claims (1)

Patentansprüche;

1. Verfahren zur Herstellung von 1-Benzoylindol-Derivaten der allgemeinen Formel

IO

15

20

H₃CO-Y^ Λ it—CH₂-C —Ο —R