FI56832C - Foerfarande foer framstaellning av indolaettikssyraestrar - Google Patents

Description

rSSFH ΓΒ1 (11xKUULUTUSJULKAISU - - Q -

Ma LBJ ( ) UTLÄGGN I NGSSKRIFT 5683 2

Sag c (45) -° 4 - -3 ^ (51) Kv.lk.'/Int.CI.* C 07 D 209/26 o/f η η I γο SU O M I—FI N LAND (21) P*t*nttlh»k*mu»— Pat«ntMw6kning (22) Hakamlipltvt — Amttknlngidag 23.11.73 ' ' (23) Alkuptlvi — Glltlghaudag 23·11·73 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offsntlig 26.05· 7*+

Patentti· ja rekisterihallitus .... .... ... . . ,, , b , . . (44) Nihtlvlkilpmon jt kuuLlulkalsun pvm. — οη το 70

- Patent ech registerstyrelsen ' ' And>k»n utlagd och utl.tkrlfun publkerad IV

(32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prioritet 25·11·72

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2257867-2 (71) Troponwerke Dinklage & Co., Berliner Strasse 220-232, Köln 80 (Miilheim),

Saksan Liittotasavalta-Föbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Karl-Heinz Boltze, Bensberg-Kippekausen, Otffied Brendler, Köln,

Peter-Rudolf Seidel, Porz-Wahnheide, Saksan Liittotasavalta-Förbunds- republiken Tyskland(DE) (7*0 Antti Impola (5*0 Menetelmä indolietikkahappoesterien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av indolättikssyraestrar

Esillä oleva keksintö koskee uutta, kemiallisesti omaiaauuisua menetelmää tuotteiden valmistamiseksi, (joita voidaan käyttää tulehdusta estävien yhdisteiden synteesiä varten. Mainituilla tulehdusta estävillä yhdisteillä on yleinen kaava q H,C0 _ CHo-C-0-R1 5 \Xx o,

* ^ I

c -o 0-- Λ jossa R on vetyatomi tai -CB^-COOH-ryhmä ja X on vety tai yksi tai useampi halogeeniatomi tai funktionaalinen ryhmä, kuten metoksi-, nitro- tai trifluorimetyyliryhmä. Erikoisesti on tällöin kysymys yhdisteistä 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indoli-etikkahappo 0

u CO --r-CH^-C-OH

1 ^ C-0 $ 2 $6832

Ja 2 -^5l-(p-kloori'bentsoyyli)-5-nietoksi-2-metyyli-3-indoli7asetoksie- tikkahappo c 0

Il II

-p CH2-C-0-CH2-C-0H

VS'*' CHj

C = 0 III

Φ

Keksinnön mukaisen menetelmän mukaan valmistetut väliyMisteet ovat yhdisteitä, joilla on yleinen kaava 0

HÄCO-r^S-π CHo-C-0-R

3 VOH

<5=0 IV

0b-x « jossa R on bentsyylitähde tai tähde -CH2-C00CH2^ Λ ja X merkitsee samaa kuin edellä, ja erikoisesti yhdisteitä l-(p-klooribetsoyyli)- 5-metoksi-2-metyyli-3-indoli-etikkahappobentsyyliesteri

, 5 V

c = o $

ja 2~7:T-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indoli7 asetoksi-etikkahappobentsyyliesteri O O

H5°° jj[ CH2-C-0-CH2-C-0-CH2

c = o VI

o

Cl 5 56832

Aikaisemmin on jo tunnettua valmistaa yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, erikoisesti kaavan II mukainen yhdiste kondensoimalla p-metoksifenyylihydratsiini levuliinihapon kanssa 5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikkahapon muodostamiseksi ja sen jälkeen suorittamalla asyloi-minen p-kloorihentsoehapon halogenideilla, atsidilla tai anhydridillä natriumhydridin läsnäollessa (saksalainen kuulutusjulkaisu 1 620 030). Synteesi tapahtuu seuraavan reaktiokaavion mukaan: Η3°° Um2 + ch3coch2ch2cooch2 --μ o "»a t

H

g 0 ^CO^-^-C-O-CH^ _>H?CO -0—J ^2-0-0-^2^ * 3 i.Γ3, « ^ ϊ o

-=2·* HjCO VXN-jrCH2-C-0H T

kAi,>CH3 01

O

Cl

Indolirungon asyloiminen on kuitenkin osoittatunut vaikeaksi (saksalainen hakemusjulkaisu 1 670 001, sivu 2, kappale 2), se on erittäin monimutkainen ja antaa tulokseksi tavallisesti huonoja saantoja (katso saksalainen hakemusjulkaisu 1 770 158, sivu 2, kappale 2). Vapaata happoa tai normaalista esteriä, kuten esim. metyyliesteriä ei voida käyttää, koska ensimmäisessä tapauksessa vapaa happo muuttuu anhydridiksi, jonka lohkeamisessa estyy N-asyloiminen, ja viimeksimai-nitussa tapauksessa täytyy metyyliesteri hydrolysoida, jolloin tapahtuu myös N-deasyloituminen. Helpommin lohkeavana esteriryhmänä on sen-vuoksi ehdotettu tertiääristä hutyyliesteriä. Mutta kuten saksalaisessa hakemusjulkaisussa 1 770 157 (sivu 2, viimeinen kappale, ja 4 SÖ832 sivu 3) on esitetty, on tämän esterin valmistus erittäin vaikeata ja se ei sovellu teknillistä synteesiä varten. Sen vuoksi saksalaisessa hakemusjulkaisussa 1 793 678 on ehdotettu, että lähtöyhdisteenä käytetty p-metoksifenolihydratsiini ensinnä asyloidaan ^-asemassa ja sen jälkeen suoritetaan kondensoiminen levuliinihapon kanssa. Tällä menetelmällä saadaan tosin tyydyttäviä saantoja, mutta se on sikäli monimutkainen, koska ennen asyloimista on suojattava ja sen jälkeen tämä suojaryhmä on poistettava asyloimisen jälkeen. Synteesi tapahtuu seuraavan reaktiokaavion mukaan

H^CO ΝΗ-Μϊ2 + 0-C-R2 -* HjCO O· NH-N=C-R2 -V

R2 R

Kjc°-{~)-K-ir=0-E2 _p. HjCO

c=o c=o 0 0

Cl Cl

Lisäksi on yritetty asyloida indolirunko erikoisen reaktiokykyi-sillä asyloimisaineilla. Esim. on ehdotettu p-klooribentsoyylisyanidia katalysaattorin läsnäollessa, jona on amiini. Mainittua yhdistettä voidaan teknillisessä mittakaavassa käyttää kuitenkin vain suorittamalla kalliita varovaisuustoimenpiteitä, koska se hajoaa erittäin pienen kos-teusmäärän läsnäollessa jo huoneenlämpötilassa bentsoehapoksi ja syani-vedyksi. Vasta käytettäessä helposti hajoavia erittäin reaktiokykyisiä seka-anhydridejä, esim. p-klooribentsoehapon ja hiilihappomonoetyyli-esterin seka-anhydridiä 0 0 01 V ^7 c-o-c-o-c2h5 (katso saksalainen patentti 1 693 001), saadaan amiinien, esim. tri-etyyliamiinin katalyyttisten määrien läsnäollessa parempia saantoja asyloituja indoleita. Tällä menetelmällä on kuitenkin eräitä haittoja. Ensinnäkin usein muodostuu hyvin epäpuhtaita tuotteita, joiden puhdistaminen on mahdollista ainoastaan kromatografian avulla, mikä teknillisessä mittakaavassa on vaikeasti suoritettavissa. Toiseksi yhdiste-luokka on heikosti stabiili ja esiintyy jo huomattavia hajoamisia lämpötiloissa, joissa ei ole vielä esiintynyt mainittavaa N-asyloitumista. Hajoamistuotteina on bentsoehappoetyyliesteri, jota ei voida enää käyttää asyloimiseen, ja bentsanhydridi (katso J. Org. Chem. 24 (1959), 5 56832 sivu 775» reaktioyhtälö). Viimeksimainittu soveltuu asyloimisaineeksi tässä tapauksessa vain rajoitetusti, koska saksalaisesta hakemusjulkaisusta 1 695 4-84- on tunnettua, että asyloitaessa indolirunko p-kloo-ribentsanhydridillä kamfersulfonihapon katalyyttisten määrien läsnäollessa saadaan asyloimisessa vain korkeintaan 5 %sn saanto (katso sivua 6). Kokeet parempien saantojen saamiseksi käyttäen happamia katalysaattoreita, kuten esim. kromivetyä, trifluorimetyylisulfonihappoa, alumi-niumkloridia tai hooritrifluoridia ovat epäonnistuneet.

Esillä oleva keksintö perustuu siihen yllättävään havaintoon, että indolirungon välitön N-asyloiminen voidaan suorittaa suurella saannolla ja tuotteiden puhtauden ollessa keskimääräistä parempi jos helposti saatavissa olevaa, vastaavaa hentsoyylikloridia kuumennetaan inertissä liuottimessa -NH-ryhmän sisältävän indolirungon kanssa korkeaan lämpötilaan. Erikoisen edullisesti reaktio suoritetaan hapen poissaollessa. Tällöin ei ollut ennenkaikkea odotettavissa, että reaktiossa vapautuva kloorivety ei vaikuttaisi vieläpä lämpötiloissa aina 200 °C:seen saakka ja myös sen yläpuolella indoliyhdisteisiin, kuten esim. kaikkien muiden edellä mainittujen tunnettujen happamien katalysaattorien yhteydessä on laita.

Keksinnön kohteena on senvuoksi uusi ja kemiallisesti omalaatuinen menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi,joilla on yleinen kaava IV, erikoisesti yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava V ja VI, jolle menetelmälle on tunnusomaista se, että yhdisteet, joilla on yleinen kaava VII 2 E3C0-f^l—frCH2'C"°"R vn H 5 jossa R on bentsyylitähde tai tähde -CE^-COOCHg-^ y , kondensoidaan yhdisteiden kanssa, joilla on yleinen kaava

C0C1 VIII

jossa X on vety tai myös yksi tai useampi halogeeniatomi tai funktionaalinen ryhmä, kuten metoksi-, nitro- tai trifluorimetyyliryhmä, lämpötilassa 100...220 °C hapelta suojattuna, edullisesti happivapaan i-nertin kaasun virrassa ja mahdollisesti kosteudelta ja valolta suojattuna, inertissä liuottimessa vapaan HCl:n muodostuessa.

Lähtöaineina käytetyt yleisen kaavan VII mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja. Yleisen kaavan VIII mukaisista lähtöaineista mainittakoon erikoisesti bentsoyylikloridi, p-klooribentsoyylikloridi, 3»^»5-tri-metoksibentsoyylikloridi ja 4-kloori-3-nitrobentsoyylikloridi.

6 56832

Inerttiä liuottimia ovat sellaiset liuottimet, jotka kiehuvat 100°C:n yläpuolella ja eivät reagoi tällä lämpötila-alueella reaktio-komponenttien, erikoisesti yleisen kaavan VII mukaisten yhdisteiden kanssa. Tällaisia liuottimia ovat aromaattiset hiilivedyt, kuten to-lueeni, etyylibentseeni, ksyleeni, 1,2,4-trimetyylibentseeni, 1,3,5-trimetyylibentseeni, 1,2,3,4-tetra-hydronaftaliini, 1-metyyli-4-iso-propyylibentseeni ja dekaliini. Edelleen mainittakoon alifaattiset hiilivedyt, kuten nonaani, dekaani, dekaliini, undekaani, dodekaani ja bisykloheksyyli. Erikoisen sopivia ovat hiilivetyseokset., kuten kerosiinit, parafiiniöljy, isoparafiinit, erikoisesti niin kutsutut rea-genssibentseenit (kp. 180-210°C) ja "Petrolspezial" (kp. 180-220°C). Reaktiota varten ovat erikoisen sopivia myös klooratut hiilivedyt, kuten klooribentseeni, 1,2-dikloori-, 1,3-diklooribentseeni, 1,1,2,2-' tetrakloorietaani, 2-kloori-, 2,4-dikloori- ja 3>4-diklooritolueeni. Edelleen reaktiota varten soveltuvat alifaattiset ja aromaattiset eetterit, kuten diglyymi, dietyleeniglykolidieetteri, anisoli, fenetoli, difenyylieetteri ja veratroli. Lopuksi voidaan käyttää muita hiilivetyjä, joissa on happoryhmiä, kuten di-isobutyyliketonia liuottimena. Edullisia ovat ennenkaikkea sellaiset liuottimet, jotka kiehuvat 170-220°C:ssa, edullisesti 180-205°C:ssa.

Keksinnön mukainen menetelmä tapahtuu seuraavan reaktiokaavion mukaan: 0 X

H*C0 -rr CHp-C-O-R /=L· 3 ♦ ö·0001 —*

H

0

H,C0 -p CHo-C-O-R

3 c=o

Reaktiossa vapautuva kloorivety voidaan määrätä titraamalla ja siten käyttää mittana reaktiokulun seuraamiseksi.

Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa 100-220°C, erikoisesti 170-210°C. Reaktioaika on riippuvainen liuottimesta, liuoksen kiehumispisteestä ja väkevyydestä ja kestää tavallisesti 3-24 tuntia. Alhaalla kiehuvat liuottimet vaativat pidemmän reaktioajan kuin korkealla kiehuvat liuottimet. Liuoksen väkevyyden kasvaessa pienenee reaktioaika.

7 56832

Saadut yleisen kaavan TV mukaiset lopputuotteet ovat erittäin puhtaita ja niitä saadaan erikoisen suurella saannolla suoritettaessa keksinnön mukainen menetelmä hapen, so. erikoisesti ilman ollessa poissuljettu.

Jotta vapaa happi, erikoisesti ilman happi voidaan sulkea pois suoritetaan reaktio inertin kaasun atmosfäärissä, so. kaasuissa, jotka eivät itse ota osaa reaktioon. Esimerkkejä näistä ovat happivapaa typpi tai jalokaasut kuten helium. Keksinnön mukaisesti on tällöin, erikoisen edullista johtaa sellaisen inertin kaasun virta kuumennetun reaktioseoksen lävitse. Myös voi olla edullista huuhtoa sellaisella inertin kaasun virralla toistensa kanssa reagoivia reakti©komponentteja ja/tai reaktiossa käytettävää inerttiä liuotinta ennen reaktion alkua, jotta voitaisiin alusta pitäen olla varmoja hapen jälkien poissaolosta.

Johtamalla inertin kaasun virtaa kuumennetun reaktioseoksen lävitse saadaan se lisäetu, että tällöin kondensaatioreaktiossa muodostunut vapaa halogeenivetyhappo, erikoisesti HC1 poistuu nopeammin ja helpommin reaktioseoksesta. On osoittautunut, että se myös vaikuttaa edullisesti halutun lopputuotteen saantoon ja puhtauteen. Reaktioseos ja erikoisesti myös indolilähtöyhdiste on sinänsä hämmästyttävän stabiili kuivaa happivapaata HC1 vastaan myös mainituissa korkeissa re-aktiolämpötiloissa. Siten on kokeiden avulla voitu todeta, että sopivissa liuottimissa vieläpä johdettaessa useita tunteja kaasumaista kuivaa HC1 reaktiopanoksen lävitse indoli-yhdiste ei mainittavassa määrässä tule hartsimaiseksi suoritettaessa käsittely asyloivan happoklorin poissaollessa. Keksinnön mukaisessa kondensaatioreaktiossa happoklo-ridin reagoimisen johdosta vapautunut kuiva laasumainen HC1 johtaa lisäksi hämmästyttävän pienessä määrässä ei-haluttuihin sivureaktioihin. Tämä oli sitäkin yllättävämpää, koska minkä tahansa muun voimakkaan hapon lisäys heti johtaa reaktioseoksen olennaisten määrien nopeaan hartsiintumiseen. Sama koskee myös levishappojen käyttämistä happamina katalysaattoreina. Vieläpä käytettäessä kemiallisesti läheistä happo-bromidia asyloimisaineena happokloridin asemesta, jolloin tapahtuu HBr-muodostus, saadaan selvästi huonompia tuloksia kuin käytettäessä hap-pokloridia. Tästä voidaan päättää happokloridin erikoisen edullinen käyttö reaktiokomponenttina. Kysymyksessä on ilmeisesti nimenomaan kaasumaisen suolahapon spesifinen ominaisuus, että keksinnön mukaisen menetelmän annetuissa olosuhteissa se on olennaisesti inerttireaktiokom-ponentteihin nähden. Tämä mielenkiintoinen ominaisuus esiintyy ainoastaan vapaalla kaasumaisella suolahapolla. Yritettäessä eristää suolahappo reaktioseoksessa ja erikoisesti eristämällä se suolana esiintyy ε 56832 tällöin heti lukuisia sivureaktioita reaktioseoksen samalla hartsiin-tuessa, jos esim. yritetään muodostunut HC1 saattaa reagoimaan hiili-happosuolojen kanssa ja heti saostumaan. Hämmästyttävästi juuri vapaa kaasumainen suolahappo on se, jonka suhteen keksinnön mukainen reaktio järjestelmä on stabiili.

Edullista on myös pitää HCl-väkevyys reaktioseoksessa alhaisena. Tämä saavutetaan johtamalla reaktioseoksen lävitse inerttiä kaasua.

Keksinnön mukaisesti on myös edullista suojata reaktioseos kosteudelta. Tästä syystä inertin kaasun virta on edullisesti esikuivat-tu. Kosteus reaktioseoksessa johtaa happokloridin ei-haluttuun reaktioon ja siten saannon pinenemiseen. Yksittäisissä tapauksissa voi myös olla edullista työskennellä reaktioseoksen ollessa suojattuna valolta. Tämä toimenpide tulee kysymykseen kuitenkin vain erikoistapauksissa.

Saatujen lopputuotteiden puhtaus on keksinnön mukaisen menetelmän erikoinen etu, koska keksinnön mukaisesti saadaan lopputuotteita, joilla yhden kiteyttämisen jälkeen on puhtausaste yli 98 %, useimmiten vieläpä yli 99 %· Tosin reaktio voidaan periaatteellisesti suorittaa myös ilman läsnäollessa, vieläpä liuottimen poissaollessa tyydyttävin saannoin. Tällöin kuitenkin saadaan yleensä loppuotuotteita, jotka ovat epäpuhtaita. Nämä epäpuhtaudet voidaan poistaa vain erittäin vaikeasti, mikäli lainkaan reaktiotuotteista. Menetelmän teknillinen suorittaminen vaikeutuu näinollen voimakkaasti viimeksimainituissa olosuhteissa.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään tarkoituksenmukaisesti 1 moolia kohti yleisen kaavan VII mukaista yhdistettä 1-5 moolia yleisen kaavan VIII mukaista yhdistettä. Lopputuotteiden käsittely on erittäin yksinkertaista. Se tapahtuu esim. haihduttamalla laimennus-aine tyhjössä, jolloin riippuen liuottimesta saadaan joko kidepuuroa tai jäännös voidaan kiteyttää lisäämällä esim. dietyylieetteriä, tai reaktioliuos voidaan laimentaa esim. dietyylieetterillä, jolloin lopputuotteet saostuvat kiteisenä. Nämä kiteiset lopputuotteet kiteytetään sen jälkeen uudelleen.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään edullisesti liuottimen ylimäärää laskettuna reaktiokomponenttien painosta. Vaikkakin reaktio voidaan periaatteellisesti suorittaa vieläpä liuottimen poissaollessa, niin kuitenkin on tarkoituksenmukaista käyttää ainakin yhtä-suurta määrää, edullisesti ainakin kaksinkertaista määrää liuotinta laskettuna reaktiokomponenttien painosta. Erikoisen edullista voi olla 9 56632 käyttää 4-15 kertaista määrää liuotinta laskettuna reaktioseoksen pai nosta.

Esimerkki 1 H3°° N CH3 C=0

O

Cl a) 309»37 moolia) 5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikkahappo-bentsyyliesteriä liuotetaan 4,000 ml:aan absoluuttista 1,2-dikloori-bentseeniä ja kuumennetaan 150°C:ssa samalla kun johdetaan happivapaa-ta typpeä valolta ja kosteudelta suojattuna. Sen jälkeen lisätään tiputtamalla 15-20 minuutin aikana 350 g (2 moolia) p-klooribentsoyyliklo-ridia ja reaktioseos kuumennetaan kiehumaan (reaktioseoksen lämpötila 180-183°C). Reaktion aikana vapautunut kloorivety poistetaan typpi-virran avulla ja titrataan natriumhydroksidilla kvantitatiivisesti reaktion säätämiseksi. Sen jälkeen kun on keitetty 17 tuntia tislataan liuotin ja ylimääräinen happokloridi pois lämpötilassa 50°C/0,1 tornia, ruskea öljymäinen jäännös otetaan 1000 ml:aan dietyylieetteriä ja pidetään 6 tuntia -10 - o°C:ssa. Kidemassaksi jähmettynyt liuos imusuoda-tetaan ja jäännös pestään isopropyylieetterillä. Siten saadun 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikkahappobentsyylies-terin saanto on 365»9 g (sulamispiste 93-94°C). Eetteriliuoksesta saadaan kiteyttämällä 2?,3 g vielä tätä yhdistettä (sulamispiste 89-90°C), ^ niin että kokonaissaalis on 393»2 g (88 % teoreettisesta saannosta). Kiteytettäessä kerran uudelleen etikkahappoetyyliesteri/isopropyyli-eetteristä saadaan erittäin puhdas tuote, sp. 95-96°C, kokonaissaaliin vastatessa 83 % teoreettisesta arvosta.

b) 2000 ml saan reagenssibentseeniä (uudelleen tislattu "Kris-talliöljy-60", valmistaja SHELL AG, kiehumisalue 190-220°C) suspensoi-daan johtaen samalla happivapaata typpeä, valolta ja kosteudelta suojattuna 300 g (0,972 moolia) 5-nie'koksi-2-metyyli-3-indolietikkahappo-bentsyyliesteriä, seosta kuumennetaan 160°C:een (90-100°C:ssa muodostuu kirkas liuos) ja lisätään 15 minuutin aikana 340 g (1,944 moolia) p-klooribentsoyylikloridia. Sen jälkeen lämpötila nostetaan liuoksen kiehumispisteeseen (193-196°C; kloorivedyn kehittymistä kontrolloidaan 10 56832 kohdan a) mukaan). 8-tunnin reaktion jälkeen annetaan keltaisenruskean liuoksen jäähtyä 70°C:seen ja lisätään tässä lämpötilassa 125 ml etik-kahappoetyyliesteriä. Sen jälkeen kun on hitaasti jäähdytetty ja annettu seista pidemmän aikaan 0°C:ssa imusuodatetaan muodostunut kidepuuro ja pestään 1000 ml :11a isopropyylieetteriä. 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikkahappobentsyyliesterin saanto on 396,G g (91 % teoreettisesta arvosta), ja uudelleenkiteyttämisen jälkeen kohdan a) mukaan on saanto puhtaana 34-8,3 g (80 %:n teoreettisesta arvosta).

c) 300 g 5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikkahappobentsyylieste-riä liuotetaan 2 litraan "Petrolspezial", valmistaja Fluka, lämpimässä, lisätään esimerkin 1a mukaisesti 350 g p-klooribentsoyylikloridia ja keitetään samalla kun johdetaan argonkaasua 4· tuntia 195-198°C:ssa.

Sen jälkeen kun on jäähdytetty 60°C:seen lisätään 2 litraa eetteriä ja liuosta pidetään kylmässä. Käsitellään edelleen kuten edellä esitetyissä esimerkeissä, jolloin raa'an yhdisteen saanto on 350 g (80 % teoreettisesta arvosta, sulamispiste 95-96°C) ja puhtaan yhdisteen saanto on 320 g (74· %:n teoreettisesta arvosta, sulamispiste 96°C).

d) 200 g:aan (0,647 moolia) 5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikka-happobentsyyliesteriä 1330 ml:ssa absoluuttista 2,4-diklooritolueenia lisätään 226 g (1,29 moolia) o-klooribentsoyylikloridia ja keitetään 4 tuntia 204°C:ssa ja käsitellään edelleen, jolloin saadaan 232 g (80 %:n teoreettisesta arvosta ) vastaavasti 209 S (72 %:n teoreettisesta arvosta) 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikkahap-pob ent syyli est eri ä.

Esimerkki 2 0 0 h3C0 -n-GH2-C-0-CH2-C-0-CH2 ^ ^ I 5 C=0 0

Cl a) 300 g (0,82 moolia) (5-metoksi-2-metyyli-3“incLoli-asetoksi) etikkahappobentsyyliesteriä liuotetaan 400 ml saan absoluuttista 1,2-diklooribentseeniä, liuoksen lävitse johdetaan happivapaa typpivirta ja kuumennetaan 160°C:seen. Sen jälkeen lisätään 20-30 minuutin aikana tiputtamalla liuokseen 286 g (1,63 moolia) p-klooribentsoyylikloridia ja keitetään 23 tuntia lämpötilassa 180-183°C. Reaktioastetta seurataan titraamalla johtamalla vapautunut kloorivety laskettuun määrään ιι 56832 natriumhydroksidia. Sen jälkeen kun liuos on jäähdytetty tislataan liuotin ja ylimääräinen happokloridi pois lämpötilassa 50°C/0,1 torria ja ölkymäinen jäännös liuotetaan 1500 mlsaan dietyylieetteriä. -15°C: seen jäähdytetystä liuoksesta kiteytyy muodostunut /^-(p-klooribentso-yyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indoliasetoksi7etikkahappobentsyyliesteri vaaleankeltaisina neulasina, jotka vapautetaan happokloridista sekoittamalla 1000ml:n kanssa di-isopropyylieetteriä. Raa'an yhdisteen saanto on 358 g (8? %:n teoreettisesta arvosta; sulamispiste 89-91°C) ja uudelleenkiteyttämisen jälkeen etikkahappoetyyliesteri/di-isopropyyli-eetteristä on saanto 322 g (78%:n teoreettisesta arvosta), sp. 94—95°C.

b) 6 g (0,0164 moolia) (5-metoksi-2-metyyli-3-indoliasetoksi) etikkahappobentsyyliesteriä peitetään tislatulla reagenssibentseenillä ^ ("Kristallöl 60", valmistaja SHELL, kiehumisalue 194-220°C), kuumen netaan kiehumaan (194°C) samalla kun johdetaan happivapaata typpeä ja sekoitetaan ja lisätään 10 minuutin aikana 4,28 g (0,0246 moolia) p-klooribentsoyylikloridia. Sen jälkeen kun on keitetty 9 3/4 tuntia samalla sekoittaen jäähdytetään panos hitaasti typpiatmosfäärissä, jolloin noin 130°C:ssa alkaa erottua öljyä. Jäähtyneeseen panokseen lisätään dietyylieetteriä ja sekoitetaan alkavaan kiteytymiseen saakka. Siten saadaan ^?f-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indoliase-toksi7etikkahappobentsyyliesteriä, jolloin uudelleenkiteyttämisen jälkeen kohdan a) mukaan saanto on 6,2 g (75 %sn teoreettisesta arvosta).

c) Esimerkissä 2a) kuvatuissa olosuhteissa saadaan 183i7 g:sta (0,5 moolia) (§-metoksi-2-metyyli-3-indoliasetoksi)-etikkahappobent- ^ syyliesteriä 2000 ml:ssa absoluuttista 2,4-di-klooritolueenia ja 175 gista (1,0 moolia) p-kloorbentsoyylikloridia keittämällä 10 tuntia (198-200°C) 190 g (75 % teoreettisesta arvosta) /?f-(p-klooribentsoyyli) -5-metoksi-2-metyyli-3-indoliasetoksi7etikkahappobentsyyliesteriä, sp. 95°C.

Esimerkki 3 0 0 H^CO -jr CH2-C-0-CH2- C-0- CH^r^ ^ 1 5 ö

Analogisesti esimerkeissä 1 ja 2 käytetyissä olosuhteissa saadaan 10,0 g:sta (0,0274 moolia) (5-metoksi-2-metyyli-3-indoliasetokci) 12 56832 etikkahappobentsyyliesteriä ja 7,7 g:sta (0,054-8 moolia) bentsoyyli-kloridia keittämällä 25 tuntia typpiatmosfäärissä 130 ml:ssa 1,2-di-klooribentseeniä ja käsittelemällä edelleen 7,35 6 (57 % teoreettisesta arvosta) (l-bentsoyyli-5-metoksi-3-metyyli-3-indoliasetoksi)etikka-happobentsyyliesteriä, joka sulaa 95°CJssa.

Esimerkki 4-

0 O

H-, CO -r CH0-C-O-OH--C-O-0Ho /~\ i *

Analogisesti esimerkeissä 1 ja 2 kuvatuissa olosuhteissa saadaan 10 g:sta (0,0274- moolia) (5-metoksi-2-metyyli-3-indoliasetoksi) etikkahappobentsyyliesteriä ja 12,6 g:sta (0,054-8 moolia) 3,4,5-tri-metoksi-bentsoyylikloridia keittämällä 13 tuntia 130 ml:ssa 1,2-dikloo-ribentseeniä ja käsittelemällä edelleen 8,3 g (54- %:n teoreettisesta arvosta) ^5-metoksi-2-metyyli-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-indoli-asetoksi7-etikkahappobentsyyliesteriä, joka sulaa 117-118°C:ssa.

Esimerkki 5 -0

h3°° 0HrJ-°-°^O

CH, • 5 C=0 C^N02

Cl

Esimerkeissä 1 ja 2 kuvatuissa olosuhteissa saadaan 6,0 g:sta (0,194 moolia) 5-metoksi-2-metyyli-3-indoli-etikkahappobentsyylieste-riä ja 6,18 gjsta (0,0291 moolista) 4-kloori-3-nitrobentsoyylikloridia keittämällä 2 tuntia 400 ml:ssa reagenssibentseeniä (kp· 190-220°C), sen jälkeen puhdistamalla kloroformista piigeelillä ja eluoimalla syk-loheksaani/etikkahappoetyyliesterillä (3:1) 4,6 g (48 %:n teoreettisesta arvosta ) 1-(4— kloori-3“Iiitrobentsoyyli)-5-metoksi-2-:nietyyli-3-indolietikkahappobentsyyliesteriä, sp. 85-87°C.

Claims (3)

15 56832 PATENTTIVAATIMUS Menetelmä indolietikkahappoesterien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava 0 II H, CO CH^-C-O-E ’ Cti

2 Ao 3 0— jossa E on bentsyylitähde tai tähde -CHg-COOCHg O ja X on vety tai myös yksi tai useampi halogeeniatomi tai funktionaalinen ryhmä, kuten metoksi-, nitro- tai trifluorimetyyliryhmä, tunnettu siitä, että yhdisteet, joilla on yleinen kaava 0 II H,CO -r CHo-C-0-B

3 WljtoH • 5 H kondensoidaan yhdisteiden kanssa, joilla on yleinen kaava V Cp- C0C1 VIII X joissa kaavoissa E ja X merkitsevät samaa Imin edellä, lämpötilassa 100...220 °C hapelta suojattuna, edullisesti happivapaan inertin kaasun virrassa ja mahdollisesti kosteudelta ja valolta suojattuna, inertissä liuottimessa vapaan HCl:n muodostuessa.