NO140185B - Fremgangsmaate til fremstilling av indolderivater - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår en ny, kjemisk

egenartet fremgangsmåte til fremstilling av produkter som kan anvendes til syntese av antiflogistisk virksomme forbindelser av den generelle formel

i hvilken R står for hydrogen eller en -CI^-COOH-gruppe, og X er hydrogen eller en eller flere halogenatomer eller funksjonelle grupper så som metoksy-, nitro- eller trifluormetyl-grupper. Spesielt dreier det seg her om forbindelsene 1-(p-klorbenzoyl)-5-metoksy-2-metyl-3-indol-eddiksyre og 2-[1-(p-klorbenzoyl)-5-metoksy-2-metyl-3-indol]acetoksy-eddiksyre De mellomprodukter som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er forbindelser med den generelle formel hvor R betyr en benzylrest eller resten og X har samme betydning som ovenfor; herav nevnes spesielt forbindelsene 1-(p-klorbenzoyl)-5-metoksy-2-metyl-3-indol-eddiksyrebenzylester og 2-[l-(p-klorbenzoyl)-5-metoksy-2-metyl-3-indol]-acetoksy-eddiksyrebenzylester

Det er allerede kjent at forbindelsene med den generelle formel I, særlig forbindelsen II, kan fremstilles ved kondensasjon av p-metoksyfenylhydrazin med levulinsyre til 5-metoksy-2-metyl-3-indoleddiksyre og påfølgende acylering med halogenidene, azidet eller anhydridet av p-klorbenzoesyre i nærvær av natriumhydrid (jfr. det tyske utlegningsskrift 1 620 030). Syntesen skjer etter det følgende reaksjonsskjerna

Acyleringen av indolforbindelsen har imidlertid vist seg å være vanskelig (jfr. det tyske Offenlegungsschrift 1 670 001, side 2, annet avsnitt), er meget omstendelig og gir vanligvis dårlig utbytte (jfr. det tyske Offenlegungsschrift 1 770 157, side 2, første avsnitt). Anvendelsen av de frie syrer eller normale estere, som f.eks. metylesteren, forbyr seg selv, da man i første tilfelle får en omdannelse av den frie syre til anhydrid, ved hvis spalting N-acyleringen oppheves, og i siste tilfelle må metylesteren hydrolyseres, slik at også N-deacylering inntrer. Som lett avspaltbar estergruppering er derfor den tertiære butylester blitt foreslått. Som imidlertid anført i det tyske Offenlegungsschrift 1 770 157 (side 2, siste avsnitt, og side 3) er frem-stillingen av denne ester ytterst omstendelig og uegnet som del av en teknisk syntese. Som utvei ble det derfor i det tyske Offenlegungsschrift 1 793 678 foreslått at det som utgangs-forbindelse anvendte p-metoksyfenolhydrazin først acyleres ved N^j, hvoretter kondensasjonen med levulinsyre utføres. Denne fremgangsmåte fører til tilfredsstillende utbytter, men er omstendelig forsåvidt som man før acyleringen må beskytte N(2)~ gruppen og senere fjerne den beskyttende gruppe etter acyleringen. Syntesen skjer etter det følgende skjema: Man har videre forsøkt å utføre acyleringen av indolforbindelsen med spesielt reaktive acyleringsmidler. Foreslått ble f.eks. p-klorbenzoylcyanid i nærvær av aminer som katalysator. Denne forbindelse anvendes i teknisk målestokk bare når det samtidig gjøres kostbare sikkerhetsforanstaltninger, da forbindelsen i nærvær av spor av fuktighet allerede ved romtemperatur spaltes til benzoesyre og hydrogencyanid. Først ved anvendelse av lett spaltbare og meget reaksjonsdyktige blandede anhydrider, eksempelvis anhydridet av p-klorbenzoesyre og kullsyremonoetylester

(jfr. tysk patent 1 693 001), fåes i nærvær av katalytiske mengder av aminer, eksempelvis trietylamin, bedre utbytter av acylerte indoler. Denne metode har imidlertid visse ulemper. For det første oppstår ofte sterkt forurensede produkter som bare kan renses kromatografisk, altså en metode som bare med vanskelighet kan gjennomføres i teknisk målestokk. For det andre er forbindelses-klassen lite stabil, og det opptrer ofte betydelige spaltninger ved temperaturer ved hvilke en merkbar N-acylering enda ikke finner sted. Som spaltningsprodukter fikk man benzoesyreetylester, som ikke er egnet til acylering, og benzanhydrid (jfr. J. Org. Chem. 24_ (1959), side 775, reaksjonsligningen). Sistnevnte er imidlertid ikke ubetinget egnet som acyleringsmiddel i dette tilfelle, da det fra det tyske Offenlegungsschrift 1 695 484 er kjent at man ved acyleringen av indolforbindelser med p-klorbenzanhydrid i nærvær av katalytiske mengder av kamfersulfonsyre får en acylering med

bart 55> (jfr. side 6) utbytte. Egne forsøk pa å oppnå et bedre utbytte ved hjelp av sure katalysatorer, som f.eks. hydrogen-bromid, trifluormetylsulfonsyre, aluminiumklorid eller bortri-fluorid, slo feil.

Oppfinnelsen tar utgangspunkt i den overraskende oppdagelse at man kan oppnå en umiddelbar N-acylering av indolforbindelser med høyt utbytte og bedre enn gjennomsnitlig renhet når det lett tilgjengelige tilsvarende benzoylklorid oppvarmes i et inert løsningsmiddel sammen med indolforbindelsen inneholdende -NH-gruppen til høyere temperaturer. Særdeles fordelaktig forløper denne omsetning når den foregår uten tilgang på oksygen. Mer spesielt var det nå ikke å vente at den saltsyregass som blir frigitt ved reaksjonen, ikke skulle angripe indolforbindelsene ved temperaturer opp til og også over 200°C slik tilfellet eksempelvis er med alle de øvrige ovennevnte sure katalysatorer.

Oppfinnelsens gjenstand er derfor en ny og kjemisk egenartet fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel IV, spesielt med formel V og VI, hvilken fremgangsmåte er karakterisert ved at forbindelser med den generelle formel VII

i hvilken R er en benzylrest eller kondenseres med forbindelser med den generelle formel VIII

i hvilken X er hydrogen eller står for ett eller flere halogenatomer eller funksjonelle grupper så som metoksy-, nitro- eller trifluormetyl-grupper, ved temperaturer på minst 100°C i inerte løsningsmidler under dannelse av fritt HC1.

De som utgangsmaterialer anvendte forbindelser med den generelle formel VTI er kjente stoffer. Som utgangsmaterialer med generell formel VIII nevnes spesielt benzoylklorid, p-klorbenzoylklorid, 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid og 4-klor-3-nitrobenzoylklorid.

Inerte løsningsmidler er slike løsningsmidler som koker ved temperaturer over 100°C og som ved disse temperaturer ikke reagerer med reaksjonskomponentene, spesielt forbindelsene med generell formel VII. Hertil hører aromatiske hydrokarboner så som toluen, etylbenzen, isopropylbenzen, butylbenzen, dietylbenzen, xylen, 1,2,4-trimetylbenzen, 1,3,5-trimetylbenzen, 1,2,3,4-tetrahydronaftalin, l-metyl-4-isopropylbenzen og dekalin. Videre kan nevnes alifatiske hydrokarboner så som nonan, dekan, dekalin, undekan, dodekan og bicykloheksyl. Særlig egnet er hydrokarbon-blandinger så som kerosin, paraffinolje, isoparaffiner, spesielt de såkalte testbensiner (k.p. 180-21p°C) og petrolspesial (k.p. 180-220°C). Meget godt egnet for reaksjonen er også en rekke klorerte hydrokarboner så som klorbenzen, 1,2-diklor- og 1,3-diklor-benzen, 1,1,2,2-tetrakloretan, 2-klor-, 2,4-diklor-

og 3,4-diklortoluen. Egnet for reaksjonen er ennvidere alifatiske og aromatiske etere så som deglym, dietylenglykoldieter,

anisol, fenetol, difenyleter og veratrol. Endelig kan også andre hydrokarboner med oksygenfunksjoner, eksempelvis diisobutylketon, anvendes som løsningsmiddel. Aller helst foretrekkes slike løsningsmidler som koker mellom 170 og 220°C, fortrinnsvis mellom 180 og 205°C.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen forløper etter det følgende reaksjonsskjema

Det hydrogenklorid som frigis ved reaksjonen, kan bestemmes titrimetrisk og taes som et mål for reaksjonsforløpet.

Omsetningen skjer fortrinnsvis ved temperaturer mellom 100 og 220°C, især mellom 170 og 210°C. Reaksjonsvarigheten er avhengig av løsningsmidlets art, dets kokepunkt og løsningens konsentrasjon og er i regelen mellom 3 og 24 timer. Lavtkokende løsningsmidler krever en lengere reaksjonstid enn høyerekokende løsningsmidler. Med økende konsentrasjon av oppløsningen vil reaksjonstiden avta.

De sluttprodukter som fåes med den generelle formel IV

er særlig rene og fåes i særdéles høyt utbytte når fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes under utelatelse av oksygen, dvs. uten luft-tilgang.

For å sikre at fritt oksygen, mer spesielt luftoksygen, utelukkes foretrekker man å utføre fremgangsmåten i inert atmosfære, dvs. i gasser som selv ikke vil inngå kjemisk i reaksjonen. Eksempler på slike gasser er oksygenfritt nitrogen og edelgasser, eksempelvis helium'. I henhold til oppfinnelsen kan det herunder spesielt foretrekkes å lede strømmen av en slik inert gass gjennom den opphetede reaksjonsblanding. Spesielt kan det også foretrekkes at de reaktanter som skal omsettes med hverandre og/eller de inerte løsningsmidler som anvendes i fremgangsmåten, før reaksjonens begynnelse gjennomspyles med en sådan strøm av inertgass, hvorved man allerede fra starten sikrer at ethvert spor av oksygen fjernes.

Gjennomledningen av inertgass-strømmen gjennom den opp-varmede reaksjonsblanding medfører den ytterligere fordel at fjerningen av den ved kondensasjonsreaksjonen oppståtte frie halogenhydrogensyre, spesielt HC1, fra reaksjonsblandingen lettes og fremskyndes. Det har vist seg at utbyttet og renheten av det ønskede sluttprodukt eventuelt herved kan påvirkes i gunstig retning. I og for seg er reaksjonsblandingen og dermed spesielt indol-utgangsforbindelsen overraskende stabil overfor tørt oksygenfritt HC1, også ved de nevnte høye reaksjonstemperaturer. Således er det ved forsøk fastslått at selv flere timers gjennomledning av gassformig tørt HCl ikke har noen nevneverdig harpiksdannelse av indolforbindelsen til følge når egnede løsnings-midler anvendes og denne behandling skjer i fravær av det acylerende syreklorid. Det tørre gassformige HCl som frigis ved kondensasjonsreaksjonen ifølge oppfinnelsen ved syrekloridets reaksjon fører altså i overraskende liten grad til uønskede bireaksjoner. Dette var desto mer overraskende som tilsetning av hvilken som helst annen sterk syre straks førte til rask harpiksdannelse av betydelige mengder av reaksjonsblandingen. Det samme gjelder for tilsetning av sure katalysatorer av typen Lewis-syrer. Selv anvendelsen av det kjemisk beslektede syrebromid som acyleringsmiddel istedenfor syrekloridet under HBr-dannelse gir tydelig dårligere resultater enn anvendelsen av syrekloridet.

Herav følger den spesielt foretrukne anvendelse av syrekloridene som reaksjonskomponent. Det er åpenbart en spesiell egenskap hos den gassformige saltsyre at den under de angitte betingelser ifølge oppfinnelsen forholder seg hovedsakelig inert overfor reaktantene. Interessant nok er denne egenskap bare knyttet til den frie gassformige saltsyre. Forsøker man å oppfange saltsyren i reaksjonsblandingen og uskadeliggjøre den spesielt ved salt-dannelse, så får man selv da straks utstrakte bireaksjoner under harpiksdannelse, eksempelvis når man forsøker å omsette og straks utfelle den saltsyre som dannes, med kullsyresalter. Overraskende er det overfor den frie gassformige saltsyre at reaksjonssystemet ifølge oppfinnelsen er stabilt.

Man foretrekker likevel å holde HCl-konsentrasjonen i reaktantblandingen lav. Dette oppnås eller lettes ved at reaktantblandingen gjennomspyles med inertgass-strømmen.

I henhold til oppfinnelsen er det ennvidere å foretrekke

at fuktighet utelukkes fra reaksjonsblandingen. Overensstemmende hermed er også inertgass-strømmen fortrinnsvis forhåndstørret. Fuktighet i reaksjonsblandingen fører til uønsket reaksjon av syrekloridet og dermed utbyttenedsettelse. I enkelte tilfelle kan det dessuten være å foretrekke at lys utelukkes fra reaksjonsblandingen. Denne forholdsregel vil riktignok bare i særlige tilfelle ha større betydning.

Renheten av de sluttprodukter som fåes, er en særlig fordel ved den foreliggende fremgangsmåte ettersom denne gir sluttprodukter som etter bare en gangs krystallisering har en renhet på

, over 98%, overveiende endog over 99%. I prinsippet kan reaksjonen også utføres i nærvær av luft, selv i fravær av løsningsmidler, med brukbart utbytte. Man får imidlertid da vanligvis sluttprodukter som er forurenset. Disse forurensninger lar seg bare ytterst vanskelig, om over hodet, fjerne fra reaksjonsproduktene. En teknisk anvendelse av fremgangsmåten er under disse betingelser derfor sterkt vanskeliggjort.

Hensiktsmessig setter man ved gjennomføringen av den foreliggende fremgangsmåte 1-5 mol av forbindelsene med generell formel VIII pr. mol av forbindelsene med generell formel VII. Opparbeidelsen av sluttproduktene er meget enkel. Den skjer eksempelvis ved avdampning av fortynningsmidlet i vakuum, hvorved man alt

etter løsningsmidlets art enten straks får en krystallgrøt,

eller residuet bringes til krystallisering ved tilsetning av f.eks. dietyleter, eller man fortynner reaksjonsløsningen med eksempelvis dietyleter, hvorved sluttproduktene fåes i krystallinsk tilstand. Disse krystallinske sluttprodukter blir deretter om-krystallisert.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen foretrekker man ennvidere å arbeide med en mangedobbelt mengde av løsningsmiddel i forhold til vekten av reaktantene. Selv om reaksjonen i prinsippet til og med kan utføres i fravær av løsningsmidler, er det dog hensiktsmessig å bruke i det minste omkring den samme vektmengde løsningsmiddel som den man bruker av reaktanter, fortrinnsvis minst den dobbelte mengde. Anvendelsen av 4-15-dobbelte mengder av løsningsmiddel, basert på reaktantvekten, kan være spesielt fordelaktig.

Eksempel 1

a) 309,37 g (1 mol) 5-metoksy-2-metyl-3-indoleddiksyre-benzylester oppløses i 4.000 ml absolutt 1,2-diklorbenzen og oppvarmes til 160°C under gjennomledning av oksygenfritt nitrogen og utelukkelse av lys og fuktighet. I løpet av 15-20 minutter til-

settes nå dråpevis 350 g (2 mol) p-klorbenzoylklorid, og reaksjonsblandingen oppvarmes til koking (indre temperatur 180-183°C). Det hydrogenklorid som frigis under reaksjonen, avdrives ved hjelp

av nitrogenstrømmen og bestemmes kvantitativt for omsetnings-

kontroll ved titrering med natronlut. Etter 17 timers koking blir løsningsmidlet og overskudd av syreklorid avdestillert ved 50°C

og 0,1 Torr, den brune oljeaktige rest opptas i 1000 ml dietyleter og oppbevares i 6 timer ved -10 til 0°C. Den til krystallmasse stivnede løsning avsuges, og residuet vaskes med isopropyleter.

Den således erholdte 1-(p-klorbenzoyl)-5-metoksy-2-metyl-3-indol-eddiksyrebenzylester fåes i et utbytte på 365,9 g (sm.p. 93-94°C).

Fra eterløsningen krystalliserer ytterligere 27,3 g av denne forbindelse (sm.p. 89-90°C), slik at det totale utbytte utgjør 393,2 g (= 88% av det teoretiske). Etter en gangs omkrystallisering fra eddiksyreetylester/isopropyleter får man et høyrent produkt med smeltepunkt 95-96°C i et samlet utbytte på 83% av det teoretiske.

b) I 2000 ml testbensin (redestillert "Kristall6l-60n

fra Shell AG med et kokeområde på 190-220°C) suspenderes under

gjennomledning av oksygenfritt nitrogen og uten tilgang på lys og fuktighet 300 g (0,972 mol) 5-metoksy-2-metyl-3-indol-eddiksyrebenzylester, blandingen oppvarmes til 160°C (indre temperatur, hvorunder en klar oppløsning fåes mellom 90 og 100°C)

og 340 g (1,944 mol) p-klorbenzoylklorid tilsettes i løpet av 15 minutter. Deretter forhøyes temperaturen til løsningen koker

(indre temperatur 193-196°C; utviklingen av hydrogenklorid kontrolleres som beskrevet under a). Etter 8 timers reaksjon lar man den gulbrune løsning kjøles til 70°C og tilsetter ved denne temperatur 125 ml eddiksyreetylester. Etter langsom avkjøling og lengere tids henstand ved 0°C avsuges den dannede krystallgrøt og vaskes med 1000 ml isopropyleter. Råutbyttet av 1-(p-klor-benzoyl) -5-metoksy-2-metyl-3-indoleddiksyrebenzylester utgjør 396,6 g (91% av det teoretiske), og etter omkrystallisering som beskrevet under a) fåes et nettoutbytte på 348,3 g (= 80% av det teoretiske).

c) 300 g 5-metoksy-2-metyl-3-indoleddiksyrebenzylester oppløses i 2 liter "Petrol Spezial" fra firma Fluka under opp-varming, tilsettes 350 g p-klorbenzoylklorid som angitt i eksempel la), og kokes under innledning av argongass i 4 timer ved 195-198°C. Etter kjøling til 60°C tilsettes 2 liter eter, og løsningen hensettes i kulden. Forbindelsen opparbeides som i de foregående eksempler og fåes i et råutbytte på 350 g (80% av det teoretiske, sm.p. 95-96°C) og i et nettoutbytte etter rensing på 320 g (74% av det teoretiske, sm.p. 96°C). d) 200 g (0,647 mol) 5-metoksy-2-metyl-3-indoleddiksyre-benzylester i 1330 ml absolutt 2,4-diklortoluen gir med 226 g (1,29 mol) p-klorbenzoylklorid etter 4 timers koking ved 204°C og opparbeidelse som beskrevet, 232 g (80% av det teoretiske), henholdsvis 209 g (72% av det teoretiske) 1-(p-klorbenzoyl)-5-metoksy-2-mety1-3-indoleddiksyrebenzylester. Eksempel 2 a) Man oppløser 300 g (0,82 mol) (5-metoksy-2-metyl-3-indolacetoksy)eddiksyrebenzylester i 4000 ml absolutt 1,2-diklor-benzen, leder en oksygenfri nitrogenstrøm gjennom løsningen og oppvarmer til 160°C indre temperatur. I løpet av 20-30 minutter tilsettes dråpevis 286 g (1,63 mol) p-klorbenzoylklorid, og løsningen kokes i 23 timer ved en indre temperatur på 180-183°C. Omsetningsgraden bestemmes ved at det frigitte hydrogenklorid ledes inn ,i en beregnet mengde natrolut og bestemmes titrimetrisk. Etter kjøling av løsningen avdestilleres løsningsmidlet og overskudd av syreklorid ved 50°C/0,1 Torr, og den oljeaktige rest oppløses i 1500 ml dietyleter. Løsningen kjøles til -15°C, og den dannede [1-(p-klorbenzoyl)-5-metoksy-2-metyl-3-indolacetoksy]-eddiksyrebenzylester krystalliserer i form av lysegule små nåler, som behandles i 1000 ml diisopropyleter for fjerning av ved-hengende syreklorid. Råutbyttet var 358 g (87% av det teoretiske; sm.p. 89-S1 C) og etter omkrystallisering fra eddiksyreetylester/- diisopropyleter 322 g (78% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 94-95°C. b) 6 g (0,0164 mol) (5-metoksy-2-metyl-3-indolacetoksy)-eddiksyrebenzylester overhelles med destillert testbensin ("Kristallol 60" fra Shell, kokeområde 194-220°C), oppvarmes til koking (indre temperatur 194°C) under gjennomledning av oksygenfritt nitrogen og omrøring, og 4,28 g (0,0246 mol) p-klorbenzoylklorid tilsettes i løpet av 10 minutter. Etter koking i 9,75 timer kjøles blandingen langsomt under nitrogen og under omrøring, og ved ca. 130°C begynner det da å utskilles en olje. Til den avkjølte blanding tilsetter man dietyleter og rører til krystallisasjon inntrer. Utbyttet av [1-(p-klorbenzoyl)-5-metoksy-2-metyl-3-indolacetoksy]eddiksyrebenzylester utgjør etter omkrystallisasjon som under a) beskrevet 6,2 g (75% av det teoretiske). c) Under de i eksempel 2a) beskrevne betingelser erholdes av 183,7 g (0,5 mol) (5-metoksy-2-metyl-3-indolacetoksy)eddiksyre-benzylester i 2000 ml absolutt 2,4-diklortoluen og 175 g (1,0 mol) p-klorbenzoylklorid etter koking i 10 timer (indre temperatur 198-200°C) 190 g (75% av det teoretiske) [1-(p-klorbenzoyl)-5-metoksy-2-metyl-3-indolacetoksy]eddiksyrebenzylester med et smeltepunkt på 95°C.

Eksempel 3

Analogt de i eksemplene 1 og 2 anvendte betingelser får man av 10,0 g (0,0274 mol) (5-metoksy-2-metyl-3-indolacetoksy)eddiksyre-benzylester og 7,7 g (0,0548 mol) benzoylklorid etter koking i 25 timer under nitrogenatmosfære i 130 ml 1,2-diklorbenzen og opparbeidelse som beskrevet, 7,35 g (57% av det teoretiske)

(l-benzoyl-5-metoksy-2-metyl-3-indolacetoksy)eddiksyrebenzylester, som smelter ved 95°C.

Eksempel 4

Analogt de under eksemplene 1 og 2 beskrevne betingelser får man av 10 g (0,0274 mol) (5-metoksy-2-metyl-3-indolacetoksy)eddiksyre-benzylester og 12,6 g (0,0548 mol) 3,4,5-trimetoksy-benzoylklorid ved koking i 13 timer i 130 ml 1,2-diklorbenzen og opparbeidelse 8,3 g (54% av det teoretiske) [5-metoksy-2-metyl-l-(3,4,5-tri-metoksybenzoyl)-3-indolacetoksy]eddiksyrebenzylester, som smelter ved 117-118°C.

Eksempel 5

Under de i eksemplene 1 og 2 beskrevne betingelser får man av 6,0 g (0,0194 mol) 5-metoksy-2-metyl-3-indol-eddiksyrebenzylester og 6,18 g (0,0291 mol) 4-klor-3-nitrobenzoylklorid ved koking i 2 timer i 400 ml testbensin (k.p. 190-220°C), påfølgende rensing fra kloroform på kisélgel og eluering med cykloheksan/eddiksyreetylester (3:1) 4,6 g (48% av det teoretiske) l-(4-klor-3-nitrobenzoyl)-5-metoksy-2-metyl-3-indoleddiksyrebenzylester med smeltepunkt 85-87°C.

Claims (2)

1- Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive a-(3-indolyl)-alkansyreforbindelser méd den generelle formel hvor R er en benzylrest eller resten og X er hydrogen eller ett eller flere halogenatomer, metoksy-, nitro- eller trifluormetylgrupper, karakterisert ved at forbindelser med den generelle formel kondenseres med forbindelser med den generelle formel hvor R og X har samme betydning som ovenfor, ved temperaturer på 100-220°C, fortrinnsvis 170-210°C, i inerte løsningsmidler, i fravær av oksygen og fuktighet, under avspaltning av tørt HCl ved gjennomledning av en strøm av oksygenfritt nitrogen.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man dessuten utelukker innvirkningen av lys ved reaksjonen.