DE2256330A1 - Verfahren zur herstellung von freifliessendem epicillin - Google Patents
Verfahren zur herstellung von freifliessendem epicillinInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von freifließendem Epicillin Priorität·. 22. November 1971, Großbritannien, Nr. 54162/71
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von freifließendem Epicillin.
Epicillin («6--Amino-(1,A-cyclohexadienylJmethylpenicillin)
ist ein halbsynthetisches Penicillinderivat, das normalerweise in Form von feinen Nadeln kristallisiert. Die kristallinen
Nadeln fließen aber nicht gut. Bei der Herstellung von festen Verabreichungsformen,' insbesondere von Kapseln
und Tabletten, bringt diese Erscheinung Misch- und/oder Komprimierungsprobleme mit sich, die sich insbesondere dann
bemerkbar machen, wenn, maschinell gearbeitet wird. .
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Es wurde nun gefunden, daß bei der Umkristallisierung der kristallinen Nadelform des Epicillins in Gegenwart eines
kationischen oberflächenaktiven Mittels plattenförmige oder
kugelförmige Kristalle gebildet werden. Diese Kristalle haben freifließende Eigenschaften und sich leicht zu Tabletten
zusammenpreßbar.
Epicillin, ein halbsynthetisches Penicillinderivat, wird in Form von nadeiförmigen Kristallen aus einer sauren Lösung
mit einer Base, z.B. Natriumhydroxid, ausgefällt. Dies kann beispielsweise nach dem Verfahren der US-Patentschrift
3 485 819 geschehen. Das erhaltene Produkt hat aber schlechte Fließeigenschaften. Die Kristalle neigen dazu, ineinander
zu greifen und dazwischen große Lufträume zu bilden. Diese Erscheinung schafft bei der Herstellung von festen
Verabreichungsformen, wie Kapseln und Tabletten, Probleme, wenn die Substanz maschinell verarbeitet wird. Zur Erzielung
der notwendigen Dichte für das Füllen von Kapseln ist daher eine Schlagbehandlung erforderlich.
Es wurde nun gefunden, daß durch Ausfällen von Epicillin aus einer Lösung, welche etwa 0,10 bis 1,0?6 (Gev/icht/Volumen)
eines kationischen oberflächenaktiven Mittels enthält, Kristalle erhalten werden, die eine stärker plattenförmige
oder kugelförmige Gestalt haben und die unter Schwerkraftseinfluß freifließend sind. Andere oberflächenaktive Stoffe
ergeben diese Ergebnisse nicht. So ist beispielsweise ein anionisches oberflächenaktives Mittel, wie Natriumlaurylsulfat,
unverträglich. Das Produkt Tween 20, das ein anionisches Netzmittel ist, hat keinen Effekt.
Die kationisehen oberflächenaktiven Mittel sind quaternäre
Ammoniumsalze mit Einschluß von gemischten Alkyl- und Alkylaralkyl-quaternären Ammoniumiialogeniden, v/ie Tetradecylfcri-
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methylammonriunbromid, Benzaikoniumchlorid, quaternäre. Salze
von heterocyclischen Aminen, z;.B. Cetylpyridinrumchlorid
und dergleichen. Bevorzugt werden Cetyipyridiniumchiorid,
Benzalkoniumchlorid und Tetradecyltrimethylammoniumbromid, ·
v/obei bei Verwendung von Cetylpyridiniumchloriä die besten
Ergebnisse erhalten v/erden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird Epicilli.n aus einer
wäßrigen sauren oder wäßrigen alkoholischen Lösung ausgefällt,
die das Epicillin und etwa 0,10 bis 1,0?b '(Gewicht/
Volumen) eines kationischen oberflächenaktiven Mittels enthält, indem eine Base zugefügt wird.,
Gemäß einer bevorzugten Modifizierung wird das. Epicillin
in einer wä,ßrigeh Säurelösung aufgelöst oder dispergiert,
welche eine Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 5 C hat. Diese Lösung wird bei einem niedrigen pH, z.B. unterhalb
etwa 2, vorzugsweise bei etwa 1,5, gehalten, bis die Aus-'
fällung der neuen kristallinen Form erreicht wird. Zur Einstellung
der Säurelösung wird eine starke Mineralsäure, vorzugsweise Schwefelsäure, verwendet. Das kationische
oberflächenaktive Mittel wird sodann in der sauren Lösung,
die das Antibiotikum enthält, aufgelöst. Vorzugsweise wird
das kationische oberflächenaktive Mittel als wäßrige Lösung mit etwa der gleichen Temperatur wie die Epicillinlösung
zugesetzt. Das kationische' oberflächenaktive Mittel
wird in einer Menge zugefügt, daß eine Konzentration von etwa 0,1 bis 1,0% (Gewicht/Volumen), vorzugsweise von etwa
VA, in der wäßrigen, das Epicillin enthaltenden sauren Lösung erzielt wird.
Zu dieser Lösung wird eine Base zugesetzt, um das Epicillin zur Ausfällung zu bringen. Zur Ausfällung wird eine
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starke Base, vorzugsweise ein Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, verwendet. Eine wäßrige Lösung mit etwa
5n wird bevorzugt. Die Ausfällung erfolgt bei einem pH-V/ert von etwa 2,8 bis 3>0, doch setzt man zweckraäßigerweise
Alkali zu, bis ein pH-Wert von etwa 4 erhalten wird, um eine vollständige Ausfällung zu gewährleisten.
Die Alkalilösung, die zur Ausfällung des Epicillins zugefügt
wird, wird vorzugsweise auf die Temperatur der Lösung abgekühlt, welche das Epicillin und das oberflächenaktive
Mittel enthält. Es hat sich gezeigt, daß beste Ergebnisse dann erhalten werden, wenn die Ausfällung bei Temperaturen
von beiden Lösungen von etwa 15 bis 20 C vorgenommen wird. Es mag jedoch zweckmäßig sein, die Temperatur der Epicillin
enthaltenden Lösung unterhalb davon zu halten, z.B. bei etwa 5 C, während sie vor der Ausfällung mit der Base hergestellt
wird.
Die neue kristalline Form fällt mit der Zugabe der Base aus. Nach beendigter Ausfällung werden die Kristalle durch Filtration
abgetrennt, gewaschen und getrocknet. Weitere Mengen des Produkts können aus der Mutterlauge erhalten werden.
Die durch diese Arbeitsweise erhaltenen Kristalle haben keine nadeiförmige Gestalt, sondern eine mehr kugelförmige
oder kubische Form. Das Epicillin fließt frei und kann ohne weiteres durch direkte Kompression in einer Tablettiervorrichtung
zu Tabletten verpreßt werden. Das Produkt hat auch die erforderliche Fließfähigkeit und die notwendige
Bichte zur Verarbeitung in Kapselabfüllungsmaschinen. Das
freifließende oberflächenbehandelte Epicillin hat die gleiche biologische Aktivität als die nadeiförmige kristalline
Form.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
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10Og nicht-freifließendes Epicillin in der Form von nadeiförmigen Kristallen werden in' 400 ml kaltem destillierten
Wasser dispergiert. Die Temperatur der Dispersion wird unter Verwendung eines Eisbads auf unterhalb 5°C gehalten.
79 ml auf 50C abgekühlte 5,5n-Schwefelsäure v/erden mit einer
Geschwindigkeit von 3 ml/min zugefügt, v/odurch eine klare Lösung mit einem pH-Wert von 1,5 erhalten wird.
Zu der Sulfatlösung wird eine Lösung von 4 g Cetylpyridiniumchlorid
in 100 ml destilliertem Wasser gegeben. Die Lösung wird auf 200C erwärmen gelassen. Unter heftigem und
kontinuierlichem Rühren wird eine 5n-Natriumhydroxidlösung mit einer Geschwindigkeit von 7 ml/min zugesetzt. 'Die Ausfällung
beginnt bei einem pH-Wert von 2,3. Es wird weiteres Alkali zugesetzt (insgesamt 84 ml, 5,12n), um eine vollständige
Ausfällung zu gewährleisten. Der End-pH-Wert beträgt 4,0.
Der Niederschlag wird filtriert, wobei ein Sinterglasfilter
Nr. 3 verwendet wird. Das freifließende Material wird mit
3 x 100 ml-Portionen destilliertem Wasser gefolgt von 3 x
100 ml-Portionen Aceton gewaschen. Der nasse Filterkuchen^ wird 12 Stunden bei Raumtemperatur unter einem Vakuum von
710 mm getrocknet. Das getrocknete Material wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,59 mm geleitet,
um Agglomerate aufzubrechen. Das Epicillin liegt in der Form von kugelförmigen Kristallen vor, die freifließend sind.
100 g nadeiförmiges Epicillin werden unter mechanischem Rühren in 400 ml kaltem destillierten Wasser (oberhalb 5°C)
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in einem Eisbad dispergiert. Unter kontinuierlichem Rüh ren werden 90 ml kalte 5n~Schvrefelsäure mit etwa 1 ml/min
zugegeben, wobei die Temperatur auf unterhalb 5 C gehalten
v/ird. Das Epicillin geht in Lösung. Der pH-Wert beträgt 1,5.
4 g Cetylpirridiniuinclilorid v/erden in OO ral destilliertem
Wasser unter Erwärmen aufgelöst und es v/ird auf 100 ml aufgefüllt. Die Lösung v/ird auf weniger als 5 C abgekühlt und
zu der Säurelösung gegeben. Es wird eine kalte 5n-Natrium-
hydroxidlösung (5°C) mit 7 ml/min zugefügt, bis ein pH-Wert
von 4,0 erreicht wird (es sind 83,5 ml erforderlich). Die Ausfällung beginnt und es v/ird weitere 5 Minuten gerührt,
um eine vollständige Ausfällung zu gewährleisten.
Die Kristalle v/erden durch einen Glasfrittentrichter Nr. 3
abfiltriert und sodann portionsweise mit etwa 250 ml kaltem destillierten Wasser gewaschen. Die Kristalle werden
nahezu trocken gesaugt, sodann portionsweise mit 270 ml kaltem Aceton (5°C) gewaschen. Die Kristalle werden so
trocken wie möglich gesaugt und sodann in dünnen Schichten auf Petrischalen ausgebreitet. Es wird in einem Vakuumofen
bei 35°C unter 750 mm Hg getrocknet. Das getrocknete Material wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von
0,25 mm geleitet, um Agglomerate aufzubrechen. Die Ausbeute an dem getrockneten Material beträgt 84 g. Das auf diese Weise erhaltene Epicillin ist feiner als das ursprüngliche Material, besitzt aber eine stärker kugelförmige kristalline Gestalt und ist im Gegensatz zu dem ursprünglichen
Material, das zusammenklumpt, freifließend.
Das behandelte Epicillin wird mit 3% Alginsäure vermischt
und in einer Einzelstempel-Tablettiermaschine mit 7,14 mm-Stempeln komprimiert. Die Tabletten haben eine Härte von
5 Einheiten nach Strong-Cobb und eine Disintegrierungszeit von zwei Minuten.
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Beispiel 3 · -------
Die Arbeitsweise des Beispiels 2 wird wiederholt, wobei
anstelle des Cetylpyridiniiunchlorids eine 1?oige Lösung
von Benzalkoniuinchlorid verwendet wird. Es wird ein Epicillin in der Form von plattenförmigen Kristallen mit
freifließenden Eigenschaften erhalten..
Die Arbeitsweise des Beispiels 2 wird wiederholt, wobei eine 0,5%ige Lösung von Tetradecyltrimethylammoniumbromid
verwendet wird. Das erhaltene kristalline Epicillin hat gegenüber dem nicht behandelten Ausgangsmaterial eine verbesserte
Fließfähigkeit. . . .
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Claims (8)
- PatentansprücheΔ J Verfahren zur Herstellung von freifließendem Epicillin, dadurch gekennzeichnet , daß man Epicillin aus einer wäßrigen sauren oder wäßrigen alkoholischen Lösung ausfällt, welche Epicillin und etwa 0,10 bis 1,0% (Gewicht/Volumen) eines kationischen oberflächenaktiven Mittels enthält.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Epicillin aus der wäßrigen sauren Lösung bei'einem pH-Wert unterhalb etwa 2 und einem Gehalt von etwa 0,10 bis 1,0% des kationischen oberflächenaktiven Mittels ausfällt, indem man bei einer Temperatur von etwa 15 bis 200C Alkali zufügt, und daß man das freifließende Epicillin isoliert.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß man Epicillin in Form von nadeiförmigen Kristallen in einer wäßrigen sauren Lösung bei einem pH-Wert von etwa 1,5 auflöst, hierzu ein kationisches oberflächenaktives Mittel gibt, und daß man zu der erhaltenen Lösung zur Erhöhung des pH-Werts in den Bereich von etwa 2 bis 5 Alkali zusetzt, wodurch das Epicillin ausgefällt wird.
- h. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3> dadurch gekennzeichnet , daß man als Alkali eine Natriumhydroxidlösung verwendet.
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als kationisches oberflächenaktives Mittel ein gemischtes Alkyl- oder gemischtes Alkylaralkyl-quaternäres Ammoniumhalogenid verwendet.2/1150 "9"
- 6. Verfahren nach einem der, Ansprüche 1;brs- 4, dadurch gekennzeichnet , daß man ai^'ka'tl^oilabSches
oberflächenaktives Mittel ein quaternäres Salz eines heterocyclischen Amins verwendet. - 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß man als kationisches
oberflächenaktives Mittel Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Tetradecyltrimethylammoniumbromid verwendet. · - 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als kationisches
oberflächenaktives Mittel Cetylpyridiniumchlorid verwendet.309822/1UBORIGINAL 'INSPECTED
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- 1972-11-22 JP JP47117618A patent/JPS4861617A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| JPS4861617A (de) | 1973-08-29 |
| US3873522A (en) | 1975-03-25 |
| GB1382435A (en) | 1975-01-29 |
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| FR2160932A1 (de) | 1973-07-06 |
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