DE2226590A1 - Ortho-disubstituierte Arylguanidine, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung - Google Patents

Ortho-disubstituierte Arylguanidine, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung

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DE2226590A1
DE2226590A1 DE19722226590 DE2226590A DE2226590A1 DE 2226590 A1 DE2226590 A1 DE 2226590A1 DE 19722226590 DE19722226590 DE 19722226590 DE 2226590 A DE2226590 A DE 2226590A DE 2226590 A1 DE2226590 A1 DE 2226590A1
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dichloro
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phenyl
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Description

Patentanwalt
Karl A. Brose
Dip! -Ing.
i-8023 München - PuIIaA ■
Dr.B. München-Puilach, 31. Mai 1972
.oEPETilC, EyIstraße 195, HOEAT (Freiburg), Schweiz
Orbho-disubstituierbe Arylguanidine, Verfahren'zu deren
Herstellung und deren Verwendung
Die .vorliegende Erfindung betrifft neue Guanidine der allgemeiner. lOrr-el
in der R und IV gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Ilethylgruppe darstellen, sowie deren Additionssalze ;iit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
Die i'Ormeln I und Ia entsprechen tautomeren Formen, in denen die Guanidine vorliegen können. In folgenden wird allein die jj;or::el I verwendet.
Verbindungen der Formel I sind solche wie Dichlor-2,6-phenylgunnidi.n (R = R1 = H), Dichlör-2' ,6 '-phenyl-3-methyl-ip-uanidin (R = II, R1 = CH5) und Dichlor-2' ,6'-phenyl-3-dimethyl-1,r-gusnidin (R = IV = CH7).
Diese Verbindungen können nach den Verfahren hergestellt werden, das in der anliegenden Zeichnung dargestellt ist.
Gc näß diesem Verfahren setzt man Amraoniak oder I-±ethylai:;in, d.h. eine Verbindung der Formel E1-IHi0, mit einen 17-Dichlor-2,6-phenyl-S-nethylisothioharnstoff um, bei der,: I:' durch die gewünschte R-Gruppe substituiert ist.
Der S-Iiethyli so thioharnstoff wird vorzugsweise in lior1": des Ilydrojodids (Verbindung IV) eingesetzt und die IMsefczunr; \. i:t der Verbindung E1IlI-I0 wird vorteilhafterweise in einen Lösungsmittel durchgeführt, z.B. einem Alkanol. Diese Umcetxunr; wird durch eine'Erhitzung auf eine Temperatur von 80° bis 120° C unter Druck begünstigt, der durch diese Terpersbur hervorgerufen wird.
Diese Umsetzung führt zum Hydrojodid der gesuchten Verbindung V, die man in die freie Base I durch Alkalisieren überführen kann, z.B. mit Kaliumcarbonat. Diese freie Base kann ihrerseits in jedes gewünschte Salz mit Hilfe von Säure übergeführt werden.
Die'8-Hethylisothioharnstoffe (IV) sind solche, die in bekannter Weise aus Dichlor-2,6-anilin (II) hergestellt werden, sei es durch direkte Behandlung mit Hethylirothiocyanat, wenn man in 2-Stellung methylierten Isothioharnstoff erhalten will (III, E = CSL,), sei e.s indem man das Hydroehlorid von Dichlor-2,6-anilin (Ha) mit Ammoniumisothiocyaiiat umsetzt, wenn man nicht in 2—Stellung methylierten Isothioharnstoff erhalten will (III, S = H). Die Zwischenprodukte ^HI), die auf diese Weise erhalten wurden, geben bei Behandlung nib Methyljodid S-Iiethylisothioharnstoffe (IV).
&ΛΒ ORJGJNAf
20-9851/1253 L
I)io Guanidine I und. deren Salze zeichnen sich durch ihren "blutdrucksenkenden Effekt aus, der aus einer gleichzeitig direkten und indirekten a~sympatholytischen Wirkung herrührt .
l'Taclisteheiid wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert,
Beispiel I
Herr, ...ellung von Dichlor-2,6-phenylguanidiii und dessen Hydrochloric (Formel I : E = E1 = H).
In einem zuvor abgekühlten Einschlußrohr (bojribe) werden 13,4- g des Hydrojodids von U-Dichlor-2,6-phenyl-S-methylisothioharnstoff (IV : E, - H) gegeben, das in "bekannter Weise lierrrntellt -wurde, danach eine Lösung von 300 ml absolutem -ilt'.r^ol, dar in der Kälte mit Ammoniak gesättigt wurde. Man erhitzt dns ünschlüßrohr'bei 110° .C im Verlauf von 3 Stunden unter mechanischer Bewegung. Die Lösung wird aufgefangen und zui1 Trockene eingedampft. Die erhaltenen weißlichen j-ristfille werder; in Wasser und'Äther wieder aufgenommen·, man trennt die \:",v..«r. vi[~e Fhane ab, die das Hydro 3 ο did des i)i.clilor-.0,G-rhc.v,7l-'TUonidiiis enthält (V : Ii = H1 = 11) und man :-.r-'S:.t τ lit »1 iu^esrbonat alkalisch, !lan extrahiert mit Äther, i;."";c".!-iot unc': dn::,;anl; ein; rmn. p:ewinnt 1,5 g d&s Dichlor-2,G- :... .ic'T.^u.'ixi-'Wjf; (I : Ji = it.1 = II), i-T (ü1) = 213° C.
Ajj.--ly;;e bcq^eciinet gefunden
20,na \j 20,.'π '/0
2 0?9 8 5 17 1 2 5.3 ,.-, BAD ORIGINAL
Uli uc-s Hydrochloric! herzustellen, löst κ ρ η 5,P g der vorstehend nnpe^ebenen Base in Isopropanol und füp:t P, 15 -^1 3n Ir: säure hinzu. Dan läßt ir Frostschrink kristallisieren, filtriert die erhaltenen weiten Kristalle ab und. kr:i . stallisiert aus Isopropanol um. lian verdampft unter Vakuum bei 13-' C 25 riinuten lang. I inn erhält 7IVl- fs des ilydroclilorids des ]Jichlor-2,6-plienylguanidins, Fl· (I1') = 7Sf) ; C.
An-- Iy se
i:
Beispiel Il
Herstellung des IiCthyl-i-di.chlor-2 ' ,C ' -pJ.eny.l-3-r;u.Rnidins und dc-sen Hydrochloride (Forriel I : L - h, n.} --- CL7.).
berechnet gefunden
3,35 :'> • 3,51 ,-
ΛΊ Il -■ "'
1 ι , 1 ,· /J 		17,62 ;ό
In ein -Sinsch.lu^i'olij' gibt man ΓΊ <;\ Hyü:1 Joe"id des j.i-i).Lc.'ilo.i·- °,G-p]-ienyl-;j-riet]:ylißothioharnstoffs (17 : ii - Ii), der in bokr!nn.tej.· '..'oiß'- '.-.r---·'-^stellt vmrde, danach ?Z^' n": A'th;?nol und Γ" :. 1 ο L η C; r 3" ,--iron Iiethylar.inlösun'"·. Γ .ir. c rl", it st bei 1 Γ ^ G ''N .■./umIo" 1 r ""■.■; ·." pnrcr. dampft" 'Man :;iir Jrrckne ein. Der .aif":.-otniid wird ir. \*m ro?· und ÄtJicr au^rcnoi.i.r:,. JJic- v;"rsi'.i.re 11-'1Se die dns hy "r-jod'i cl <~.c.r Lothyl-i-dinl'i.l or-," ' , G ' -]^];enyl-3-.;;;:ii"i.:.c:'ins (V : ^1 = CIi7) enthält, wird nb'-eHihlt; danach füpt Mian j'^liu-icri'-lOJini bis zu einon sehr alkalischen nH-'w'er!; liini'üu. JjI.'' c": ti"d i.c-rt .'iiit Äther, trocknet und filtriert, -'onacli "'•ui die ät] er; se! e Tliase zur Trockne eindampft.. Dnc gewonnene
209851/1253
Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so 7,5 g Methyl-i-dichlor-2',6'-phenyl-3-guanidin (I : E= H, R1 = CiU
FP (F) = 140° C. · gefunden
Analyse berechnet 44,13 X
G 44,04 % 4,16 %
H = ' 4,03 % 19,21 %
Ή 19,26 %
Um das Hydroclilorid herzustellen, löst man 8,4 g der oben angeführten Base in Isopropanol. Iian fügt 3,6 ml konzentrierte Salzsäure hinzu, wonach man mehrere Stunden im Kühlschrank stehen läßt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert; es wird filtriert und unter kräftigem Vakuum (vide pousse) getrocknet» Man erhält 7 g Ilydrochlorid des Methyl-i-dichlor-21 ,6r-phenyl-3-guanidins, PP (F) = 225° C4-
Analyse berechnet ■gefunden III-
C = 37.74 % 37,94 %
II 3,96 % 4,13 %
IT 16,50 % 16,50 %
Beispiel
Herstellung des ,Dirnethyl-1,2-dichlor-2l ,e'-(l'Oriael I : R = R1 = GE7.) und dessen Hydrochloride
BAD ORIGINAL 209851/1263
(a) Herstellung des lT-riethyl-lT'-diclilor-2,6-phenylthioharnstoff s (III : E = CH3).
iian erhitzt unter .Rückfluß im. Verlauf von 14 Stunden unter Rühren 130 S Dichlor-2,6-anilin, 100 g Hethylisothiooyanat und 300 ml Äthanol bei 95°· ^i e erhaltene Lösung wird in Fros'tschrank abgekühlt; der. gebildete weiße Feststoff wird mit Isopropanol abfiltriert (oscyde d1 isopropyle). iiach Umkristallisation aus Isopropanol erhält r.ian 65 g des Produkts (III : E = CH ), FP (F) = 184° C.
Analyse berechnet gefunden
c = 40,06 ;■; 40,72 ,;
H = 3,44 % 3,48 Yj
H = 11,96 Yj 11,89 X
(b) Herstellung des Hydrojodids des S,lT-Dimethyl-Lr|-dichlor-2,6-phenylisothioharnstoffs (IV : E = CH,).
Lan erhitzt unter Rückfluß im Verlauf von 3 Stunden unter Rühren 65 g des vorstehend angegebenen Produkts III, 500 ml Methanol und 25 ml Hethyljodid. Nach Verdampfung dos Ilethanols wird das erhaltene gelbliche Produkt aus Isopropanol umkristallisiert. Han filtriert ab und wäscht mit Isopropanol (oxyde d'isopropyle). Man erhält 82 g Produkt (IV : E = CH,), FP (F) = 96° C.
BAD ORIGINAL 209 851/1253
An o Iy se berechnet pe fund en
G - 28,64 V.; 28,50 % - Ii ' = 2,91 >■"' - 2,97 >'
(c) L-tg L"cn 7. u ■:.;·; des Dir-ietliyl-i ,2-diciiloi'-2 ' , 6' -phenyl-3-Γ1·.:.Vi-.Ι-;!:-.r (I : ι? = -R1 = Cu7,).
I.- ei . i.h"":r-c"..Iu'?-i"''Iir gibt j .on 20 p; des vorstehend nnroceten ..:■-'■ u':■-;.": 17 six 25- nl -bsolutes Äthanol und. 20 ml einer v:"r:i"OiΊγ-οϊ: ^'<Γη\Γ:~ vonViethjla^ln (33 '^) · lJfin. hält 60 Gtunden lanr1; j'-L "'"■■ C. ι.--Vi \:';hlt pb, fMnrt die Läsunß c.ul und dampft r,ur "-.·-'.'■'.">cidc iT Vr'vuur r-i.n. Der nu" diene ',/eise erh.altene r^rrue ^r-r \:γ':ο-.-'Γ T-.rl.;·. ■ .1!; cier.tilliertera '..'rraor und iltlier neGchi'.ttelt. *.-":■. £:-:-.!:;elt ι·',-· ifflGceri;~e ILane und behandelt sie rait einer : 'cr;:. I ',i, ;tovj Jj:5guj:;; λγ>.)21 lialiumcarbonat. nan extrahiert; nit ϊ-tr.er, trociaiet über liagnesiurr.sulfat- und verdampft danach den "b.:/ ■■· luitc-i' Vs'iuii-:. Daß crlinltcne rroiu]^.t viird aus einer ;.1:-1:·ΐ!!Ί ΪΓ:θγ. ',.·'.·>Ό-μ\öl unk3''.Lstf:ll.inier t. liach der Trocknunf" ori/Ilj .-ι- I,,'! ,·; irodulct I (H = Ii1 = GII7), 3?!-· (ju1) = 115° G.
1; crocluic i. fs'-fanden
10,1?/ ,.; . 17,9.6 V-J
_ ORIGlNAl. 209851/1253
— 3
Zur Herstellung des Hydrochlorids löst man 11 g der vorstehend angegebenen Base in einem Iünimum Isopropanol und gibt 4,25 ml konzentrierte Salzsäure unter Erwärmen zu. Man kühlt ab und leitet danach die Kristallisation durch Kratzen ein. ITaeh. einer Stunde wird das gebildete weiße Produkt gesammelt, sbfiltriert und getrocknet. Man erhält so 10,5 g Hydrochlorid des Dimethyl-1,2-dichlor-2' ,6'-phenyl-3-guanidins, FP (F) = 257° G.
berechnet gefunden
G = 40,24 % i\0,OC /j H = 4,50 ',' 4,5- ,o
K = 15,65 V> 15,56 %
In folgenden werden die pharnaltologisclien Uirkungen der Verbindungen I beschrieben, wobei das nicht substituierte Guanidin (R = W = H) als Beispiel genommen wird.
Diese Wirkungen werden mit denen von Clonidin der Formel
verglichen, einer Substanz vergleichbarer Struktur, die in der Humanmedizin (clinique hunaine) zur Behandlung von n verwendet wird«,
BAD ORIGINAL
A Wirkungen auf den arteriellen Druck und auf die liembrana nictitans (membrane nictitante, sog. drittes Augenlid) anästhesierter Katzen.
Das Produkt, das intravenös in einer Dosis von 5 mg/kg injiziert wurde, übt eine bedeutende drucksenkende Wirkung (Senkung des arteriellen Drucks (PA) um etwa 40 mm Hg), eine cc-adrenolytische Wirkung (Inhibition der Wirkungen des Adrenalins und des Noradrenalins auf den arteriellen Druck (PA) iind auf die Meinbrana nictitans) und eine a-sympatholytische Wirkung aus (Inhibition der Kontraktion der Membranr nictitans durch prä- oder postganglionäre Sympathicusstimulation), die beachtlich und anhaltend sind. Ähnliche Wirkungen, jedoch schwächer, lassen sich nach Injektion von 1 mg/kg beobachten.
Clonidin, das in Dosen von 0,1 bis Ί mg/kg injiziert wird, löst im wesentlichen eine alpha- syinpathomime ti sehe Wirkung auf den arteriellen Druck (PA) und auf die Ilenbrana nictitans aus. Erst nach einer langen Hochdruckphase läßt sich eine leichte Tendenz zu Unterdruck verzeichnen. Es tritt keine adrenolytische oder sympatholytische Wirkung auf.
B Wirkungen auf das isolierte Aortenpräparat des Kaninchens nach Eurchgott.
Das Produkt verhindert in einer Konzentration· von ^ vollständig die Kontraktion der Aorta; die durch ITor adrenal in hervorgerufen wird.
BAD ORIGINAL
209851/1253
Das Clonidin übt auf dieses rräparat nur a-syripathondinetische Wirkünden aus; starke Kontraktion ab einer Dosis von y /if;·/;il.
C Wirkungen bei zwei klassischen Tests, die dazu b es ti mit eine1, die Reaktion vora senkenden Typ auf das zentrale liervensynten bei Hausen zu verdeutlichen: Drehständer,-To nt (test de la tige tournante (rotarod)) und Test der Gchlarverl"np;erunr; durch Chloralhydrat.
Bei beiden Tests steht die senkende Wirkung des Oloiiidins bei. Dosen in der Größenordnung von 1 mg/kg fest, während eine Wirkung dieses Typs mit dem Produkt bis zu einer Dosis vo<· 50 mg/kg nicht erreicht wird.
Die beiden anderen Guanidine I, die vorstehend beschrieben wurden, weisen pharnakologische Wirkungen vom bleichen Typ auf, wie das als Beispiel gei«r:ihlte Guanidin. Die akute Toxizifcät (toxicites aigues) der drei Guanidine entspricht der des Clonidins oder ist kleiner.
Die Resultate dieser Tests zeigen, daß die pharmakologischen Wirkungen der Verbindungen gemäß der Erfindung von denen des Clonidins sich unterscheiden, vor allem durch eine sehr deutliche a-sympatholytische Komponente und durch das fehlen einer Wirkung auf das zentrale nervensystem. Diese beiden Merkmale bieten interessante Vorteile vom Standpunkt einer Behandlung der Hypertension
Bei dieser Behandlung können die Verbindungen oral oder parenteral verabreicht werden.
BAD ORIGINAL 209 851/1253
Pur den oralen Weg stellen Tabletten mit einem Gehalt von jevreils 5 Mo 20 mg Wirkstoff eine geeignete pharmazeutische ■Form dar.
Für den parenteralen Weg kann man Ampullen zur Injektion nit einen Gehalt von 0,5 bis 2 mg Wirkstoff in wässeriger g vervxenden.
BAD ORIGINAL
O 9 8 5 1 / 1 2 S 3-

Claims (10)

  1. der PATENT - 12 - E τϋ C H E 2226590 allgemeinen ANSP • Formel k -Cl ν— \Guanidine
    J
    H- R· Cl
    in der R und R' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellen, sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
  2. 2. Dichlor-2,6-phenylguanidin, Methyl-1-dichlor-2,6-phenyl-3-guanidin, Dirnethyl-1,2-dichlor-2,6-phenyl-3-guanidin sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
  3. 3· Verfahren zur Herstellung von Guanidinen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man einen S-Methylisothioharnstoff der Formel
    .Cl
    N '— R NIl — C
    mit einer Verbindung der Formel R1 - NHp umsetzt, ,in der R und R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Ketliylrest darstellen.
    209861/1253
    222659G
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man den S-Methylisothioharnstoff in Form des Hydrojodids einsetzt.
  5. 5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche", dadurch gekennzeichnet , daß man die Umsetzung in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 80 bis 120 C unter dem durch diese Temperatur hervorgerufenen Druck durchführt.
  6. 6. Pharmazeutisches Präparat mit insbesondere drucksenkender Wirkung, dadurch geke.nnzeich.net , daß es als Wirkstoff eine Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche enthält.
  7. 7. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch eine zur oralen Verabreichung .geeignete Form.
  8. 8. Pharmazeutisches Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennz e i chne t ," daß es in Form von Tabletten mit einem Gehalt von jeweils 5 bis 20 mg Wirkstoff vorliegt.
  9. 9. Pharmazeutisches Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennz ei clinet durch eine zur parenterälen Verabreichung geeignete Form.
  10. 10. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von Ampullen zur Injektion mit einem Gehalt von jeweils 0,5 bis 2 mg Wirkstoff in wässeriger Lösung vorliegt,
    209851/1253
    ■ ^
    Leerseite
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