DE2204771B2 - Verfahren zur Abtrennung von optisch reinem d- und 1-Neo- oder Isomenthol - Google Patents

Description

In weiterer Ausgestaltung des Verfahrens zur Abtrennung von optisch reinem d- und 1-Menthol aus d,l-Mentholgemischen durch fraktionierte Kristallisation von Carbonsäurementhylestern gemäß Patent 2 109456 wurde gefunden, daß sich die optisch reinen d- und I-Isomeren des Neomenthols und Isomenthols ebenfalls nach diesem Verfahren gewinnen lassen.

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Abtrennung von optisch reinem d- und I-Neo- oder Isomenthol über ihre jeweiligen Carbonsäureester, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die übersättigte Lösung oder die unterkühlte Schmelze eines gegebenenfalls durch eine 4ständige C,-C₄-Alkyl- oder C_r C₄-Alkoxygruppe oder durch zwei 3,5ständige Nitrogruppen substituierten Bcnzoesäure-d,I-Neo- bzw. Isomenthylesters oder eines Hexahydrobenzoesäure-d,l-Neo- bzw. Isomenthylesters nach Patent 2109456 mit Kristallen der d- oder 1-Form des jeweiligen Esters animpft, dadurch einen der beiden optischen Antipoden selektiv zur Kristallisation bringt und diesen in an sich bekannter Weise zu d- bzw. I-Nco- oder Isomenthol verseift.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren werden bevorzugt die d.l-Neomenthyl- und Isomenthylester der Benzoesäure, der 4-Methylbenzoesäure, der 3,5-Dinitrobcnzoesäure, der 4-Methoxybenzoesäure und der Hexahydrobenzoesäure verwendet.

Es hat sich als zweckmäßig erwiesen, für die Trennung des Neomenthols nach dem erfindungsgemäßen Verfahren den d,l-Ester der Benzoesäure, der 4-Methylbenzoesäure, der 3,5-Dinitrobcnzoesäure, der 4-Methoxybenzoesäure oder der Hexahydrobenzoesäure anzuwenden, für Isomenthol den d,l-Ester der 3,5-Dinitroben7.oesäure oder der 4-Methoxybenzoesäure.

Verfahren zur Herstellung des als Ausgangsprodukt Verwendung findenden d,l-Neomenthols und d.l-Isomcnthols sind bekannt. Die Veresterung dieser d,l-Gemische kann nach einer der üblichen Methoden erfolgen, beispielsweise entsprechend der Beschreibung in Beilstein Handbuch der Organischen Chemie, 4. Auflage, Band 9, (1926), S. 115, für die Darstellung von Bcnzocsäurc-1-Menthylcslcr oder ibid. Band 9, 3. Ergänzungsband, S. 408, für die Herstellung von Benzocsäure-d-Ncomenthylestcr. Die Ver

seifung der Ester zur Gewinnung des d- bzw. 1-Isomeren erfolgt in bekannter Weise, z. B. entsprechend der Beschreibung in J. Soc. Chem. Ind. (1934), S. 52T-53T.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich nun so durchführen, daß man zunächst eine gesättigte Lösung des d,l-Esters bei Temperaturen unterhalb des Schmelzpunktes des Racetams, vorzugsweise bei 0 bis 20° C, herstellt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Frage: Kohlenwasserstoffe, wie Leichtbenzin, Waschbenzin, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran; Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon, Methylpropylketon, Methylbutylketon, Di-n-propylketon, Methylisopropylketon oder Alkohole, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, Butanol, geradkettige oder verzweigte Amylalkohole oder Hexanole, Benzylalkohol und Cyclohexanol sowie Mischungen der genannten Lösungsmittel. Vorzugsweise werden als Lösungsmittel Benzin, Methanol, Äthanol oder Aceton verwendet. Die vom Bodenkörper abgetrennte gesättigte Lösung wird um etwa 2° C erwärmt, wodurch eventuell noch vorhandene Kristalle verschwinden, und in zwei gleiche Teile geteilt. Die Lösungen werden nun in einen schwach übersättigten Zustand gebracht, bei dem noch keine spontane Keimbildung eintritt. Zu diesem Zweck kühlt man die Lösungen auf 1 bis 3° C unterhalb Sättigungstemperatur ab. Impft man nun die eine Charge mit Kristallen der I-Form, die andere mit Kristallen der d-Form an, so kristallisieren aus der übersättigten Lösung der Neomenthylester nur in der optisch aktiven Form aus, die die Impfkristalle aufweisen. Die Kristallisate der beiden Chargen können von der Mutterlauge auf übliche Weise abgetrennt werden, z. B. durch Abfiltrieren oder Abzentrifugieren. Die Mutterlaugen werden nach Vereinigung und Erwärmen zum Auflösen weiteren Racemats verwendet, wobei die sodann wieder gesättigte Lösung das erfindungsgemäße Verfahren von neuem durchläuft.

Selbstverständlich kann die Trennung auch durch Animpfen der etwa 1 bis 3° C unterkühlten Schmelze mit Kristallen von I- bzw. d-Neomenthylester durchgeführt werden. Im allgemeinen führt man jedoch die Trennung unter Zuhilfenahme eines Lösungsmittels durch.

Die Trennung der d,1-Neo- und d,I-Isomenthylester kann sowohl diskontinuierlich als auch kontinuierlich durchgeführt werden. Beispielsweise ist eine kontinuierliche Arbeitsweise mit der in der Zeichnung wiedergegebenen Apparatur wie folgt möglich:

In einem 500-1-Rührwerkskessel 1, der mit Kühlschlangen 2 versehen ist, stellt man eine gesättigte Lösung des dJ-Ncomenthylesters her. Diese Lösung wird durch einen Siebkorb 3, der Feststoff weitgehend zurückhält, von zwei Dosierpumpen 4 und 5 abgesaugt. Beide Pumpen sind auf gleiche Fördermengen eingestellt und drücken die Lösungsströme durch Kerzcnfilter 6 und 7, wodurch noch vorhandene Kristalle abgetrennt werden, in einen Wärmeaustauscher 8, in dem die Lösungen um etwa 2° C erwärmt werden und nun schwach untersättigt sind; dadurch verschwinden Kristallkeime, die auch nach dem Passieren der Filtenoch vorhanden waren. In einem zweiten Wärmeaustauscher 9 werden die Lösungsströme auf etwa 1 bis 3° C unterhalb Sättigungstemperatur abgekühlt und gelangen in zwei je 250 Liter große, mit Kühlschlan-

gen 10 bzw. 13 versehene Rührwerkskessel 11 bzw. 12, die sich auf etwa gleicher Temperatur wie die zulaufenden Lösungen befinden. In den Kesseln erfolgt durch Zugabe von 1- bzw. d-Neomenthylester-Impfkristallen die selektive Kristallisation der 1- bzw. d-Form aus den übersättigten Lösungen. Aus den Kristallisierkesseln 11 bzw. 12 werden über Siebkörbe 14 bzw. 15, die die Kristalle zurückhalten, durch zwei auf gleiche Fördermenge eingestellte Dosierpuirpen

16 bzw. 17 die Lösungen abgesaugt. Die Fördermenge der Dosierpumpen 16 und 17 ist um soviel geringer als die der Pumpen 4 bzw. 5, daß in den Kristallisierkesseln das Lösungsvolumen in demselben Maße wie die Menge der suspendierten Kristalle wächst. Dadurch wird erreicht, daß die Konzentration der Lösung konstant bleibt. Die aus den Dosierpumpen 16 bzw.

17 fließenden Ströme werden vereinigt, in einem Wärmeaustauscher 18 wieder auf die Temperatur des Lüsungskessels 1 gebracht und in diesen zurückgeführt, wo sie sich erneut mit dem als Codenkörper vorhandenen d,l-Neomenthylester, dessen Menge kontinuierlich oder von Zeit zu Zeit ergänzt wird, sättigen. Den Kristallisierkesseln 11 bzw. 12 entnimmt man am Boden mit Hilfe der Meßgefäße 19 oder 20 (oder kontinuierlich mit Hilfe von Breipumpen) Kristallsuspension und trennt die Kristalle, z. B. durch Zentrifugieren, ab. Die Mutterlaugen gehen nach Vereinigung und Erwärmen auf Lösekesselu inperatur in den Lösekessel 1 zurück. Die nach den diskontinuierlichen und dem kontinuierlichen Verfahren erhaltenen Kristallisate von 1- bzw. d-Neomenthylestern und das daraus durch Verseifen gewonnene 1- bzw. d-Neomenthol sind optisch rein.

Die Trennung des Noementhols nach einem bekannten Verfahren durch fraktionierte Kristallisation der Salze optisch aktiver Amine (Cinchonidin, Brucin, Chinin) mit d,l-Neomenthylhydrogenphthalat oder -hydrogensuccinat ist umständlich und unwirtschaftlich. Geht man von dem Hydrogenphthalat oder dem Hydrogensuccinat des d,l-Neomenthols aus, so umfaßt der gesamte Trennprozeß die Salzbildung mit dem optisch aktiven Amin, die Trennung der beiden diastereomeren Neomentholhalbester-Salze durch Kristallisation, die Zerlegung des d-Neomentholhalbesler-Salzes zum optisch aktiven Ester und schließlich dessen Verseifung zum gewünschen d-Neomenthol. Abgesehen davon, daß es sich bei dem beschriebenen Verfahren um ein Mehrstufenverfahren handelt, bei dem als Hilfsmittel selbst nur schwer darstellbare optisch aktive Basen verwendet werden, muß man im Hinblick auf die Verwendung des d-Neomenthols in Nahrungs-, Genuß- und Körperpflegemitteln auf eine sehr sorgfältige Entfernung der bei der Spaltung benutzten physiologisch nicht unbedenklichen Basen achten.

Eine entsprechende Trennung des Isomenthols ist bisher nicht beschrieben.

Wegen der erwähnten Schwierigkeiten muß man bei der technischen Herstellung der optisch reinen Isomeren des Noementhols und des Isomenthols noch immer von natürlichen Grundstoffen ausgehen, z. B. von Pfcfferminzöl, welches das d-Neomenthol selbst enthält oder von optisch aktivem Citroncllal, gewonnen aus Citronellöl. Diese natürlichen Ausgangsstoffe sehwanken aber in Qualität und Zusammensetzung je nach Herkunft erheblich. Das erfindungsgemäße Verfahren bedeutet daher einen großen technischen Fortschritt, da man bei dci technischen Herstellung der genannten Verbindungen von einem synthetisch erhaltenen Isomerengemisch ausgehen kann.

Es muß als ausgesprochen überraschend bezeichnet werden, daß sich die optisch reinen d- und I-Isomeren von Neomenthol und Isomenthol nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellen lassen, da d,l-Neomenthol und d,l-Isomenthol selbst trotz Anwendung der verschiedensten Lösungsmittel und verschiedensten Arbeitstemperaturen u:>d Konzentra-

tionen durch selektive kristallisation nicht in die Antipoden getrennt werden kann und infolgedessen nicht zu erwarten war, daß sich bestimmte Carbonsäureester des d,I-NeomenthoIs und d,l-Isomenthols speziell die der Benzoesäure und ihre Derivate, einer Trennung durch selektive Kristallisation unterwerfen lassen.

Das optisch aktive d-Neomenthol und d-Isomenthol wird z. B. für die Rekonstruktion ätherischer öle, wie z. B. Pfefferminzöl verwendet. Außerdem dient es als Ausgangsmaierial zur Herstellung von !-Menthol bzw. d-Isomenthol.

Beispiel 1

In einem Rührbehälter, der mit einem Kühlsystem versehen ist, werden 50 Gewichtsteile d,l-Neomenthyi-4-methylbenzoat in 50 Gewichtsteilen Aceton gelöst und auf + 14,7° C abgekühlt. Die Lösung wird mit 2,5 Gewichtsteilen d-Neomenthyl-4-methylbenzoat angeimpft. Dann wird auf + 13,8° C abgekühlt 3d und noch 20 Minuten gerührt. Anschließend werden die Kristalle durch Zentrifugieren von der Mutterlauge getrennt. Nach Waschen mit kaltem Menthol erhält man ca. 7,5 Gewichtsteile d-Neomenthyl-4-methylbenzoat. Durch Verseifen des Esters wird op-.15 tisch reines d-Neomenthol gewonnen.

Analog wird durch Animpfen der Mutterlauge mit l-Neomenthyl-4-methylbenzoat optisch reines 1-Neomenthol gewonnen.

_4(l Beispiel 2

80,2 kg einer fast gesättigten Lösung, bestehend aus 13 Gewichtsprozent d,l-Neomenthyl-4-methoxybenzoat und 87 Gewichtsprozent Methanol werden in einem mit e^;nern Kühlaggregat versehenen Rührbehalter auf +2,5° C abgekühlt und mit 300 g d-Neomenthyl-4-methoxybenzoat versetzt.

Es wird ca. 50 Minuten gerührt und während dieser Zeit die Temperatur auf — 3,5° C gesenkt. Die anfallenden Kristalle werden abgesaugt und ergeben

5(i 1,23 kg d-Neomenthyl-4-methoxybenzoat. Durch Verseifen des Esters wird optisch reines d-Neomenthol gewonnen.

Die Gewinnung des 1-Neomenthols kann in analoger Weise durch Versetzen der d,l-Neomenthyl-4-methoxybenzoat-Lösung mit I-Neomenthol erfolgen.

Beispiel 3

5 g dJ-Ncomenthyl-SjS-dinitrobenzoat werden in 33 g Aceton gelöst und in einem mit Kühleinrichtung

w) versehenen Rührgefäß mit 0,5 g d-NeomenthyI-3,5-dinitrobenzoat versetzt. Dann wird auf 16,9° C abgekühlt und eine halbe Stunde gerührt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt und ergeben 1,145 g d-Neomenthyl-3,5-dinitrobenzoat. In analoger Weise

hi erfolgt die Gewinnung von l-Neomenthol-3,5-dinitrobenzoat durch Versetzen der Lösung mit 0,5 g I-Neomenthyl-3,5-dinitrobcnzoat.

Durch Verseifen des Esters wird optisch reines d-

bzw. I-Neomenthol erhalten.

Beispiel 4

31,0 Gewichtsteile einer fast gesättigten Lösung, bestehend aus 21,6 Gewichtsprozent Methanol und 78,4 Gewichtsprozent d,l-Isomenthyl-4-methoxybenzoat, werden in einem beheizbaren Rührbehälter bei 50° C mit 0,05 Gewichtsteilcn d-Isomenthyl-4-methoxybenzoat angeimpft. Dann wird innerhalb einer Stunde auf +45° C abgekühlt, wobei d-Isomenthyl-4-methoxybenzoat kristallin ausfällt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgetrennt und mit kaltem Methanol gewaschen. Man erhält auf diese Weise 0,65 Gewichtsteile d-Isomenthyl-4-methoxybenzoat, aus welchem in üblicher Weise durch Verseifen optisch reines d-Isomenthol erhalten wird. Analog wird durch Animpfen der Mutterlauge mit I-Isomenthyl-4-methoxybenzoat optisch reines I-Isomentho! gewonnen.

Beispiel 5

43,5 g d,l-Isomenthyl-3,5-dinitrobenzoat werden in einem beheizbaren mit Rührwerk und Rückflußkühler versehenen Gefäß in 6,5 g heißem Toluol gelöst. Diese Lösung wird bei + 105° C mit 0,5 gd-IsomenthyI-3,5-dinitrobenzoat angeimpft und im Verlaufe einer halben Stunde unter Rühren auf 103° C abgekühlt. Dabei fällt 5,6 g d-Isomenthyl-3,5-dinitrobenzoat kristallin aus, welches abgesaugt wird. Aus dem erhaltenen d-Isomenthyl-3,5-dinitrobenzoat wird durch Verseifen optisch reines d-lsomenthol erhalten.

Analog wird durch Animpfen der Mutterlauge bzw. der Originallösung mit l-Isomcnthyl-3,5-dinitrobcnzoat optisch reines I-Isomcnthol gewonnen.

Beispiel 6

s 55 g d,l-Neomenthylbcnzoat werden in 45 g Methanol gelöst und in einem mit Kühleinrichtung versehenen Rührgefäß bei -13,5° C mit 0,6 g d-Neomenthylbenzoat angeimpft. Dann wird auf —14° C abgekühlt und 35 Minuten gerührt. Dabei fällt 5,6 g

in d-Neomenthylbenzoat aus, welches abgetrennt wird. Durch Verseifen des d-Neomenthylbenzoats erhält man optisch reines d-Neomenthol.

In analoger Weise werden durch Animpfen der Mutterlauge bzw. der Originallösung mit I-Neomenthylbenzoat und anschließendem Verseifen der so erhaltenen Kristallfraktion I-Neomenthol gewonnen.

Beispiel 7

2(i 3 1 g dJ-Neomenthylhexahydrobenzoat werden in 69 g Methanol gelöst und in einem mit Kühleinrichtung versehenen Rührgefäß bei + 14° C mit 0,35 g festem d-Neomenthylhexahydrobenzoat angeimpft. Dann wird auf +13° C abgekühlt und 25 Minuten

.'"· gerührt. Dabei fällt 2,9 g d-Neomenthylhexahydrobenzoat aus, welches abgetrennt wird. Durch Verseifen des d-Neomenthylhexahydrobenzoats enthält man optisch reines d-Neomenthol.

In analoger Weise werden durch Animpfen der

3d Mutterlauge bzw. der Originallösung mit I-Neomenthylhexahydrobenzoat und anschließendem Verseifen der so erhaltenen Kristallfraktion S-Neomenthol gewonnen.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Abtrennung von optisch reinem d- und 1-Neo- oder Isomenthol über ihre jeweiligen Carbonsäureester, dadurch gekennzeichnet, daß man die übersättigte Lösung oder die unterkühlte Schmelze eines gegebenenfalls durch eine 4ständige C_rC₄-Alkyl- oder C₁-C₄-AIkOXygruppe oder durch zwei 3,5ständige Nitrogruppen substituierte Benzoesäure-d,l-Neo- bzw. Isomenthylesters oder eines Hexahydrobenzoesäure-d,l-Neo- bzw. Isomenthylesters nach Patent 2 109456 mit Kristallen der d- oder 1-Form des jeweiligen Esters anirrpft, dadurch einen der beiden optischen Antipoden selektiv zur Kristallisation bringt und diesen in an sich bekannter Weise zu d- bzw. 1-Neo- oder Isomenthol verseift.