DE2166813C3 - Pyridoxinchondroitinsulfate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten - Google Patents
Pyridoxinchondroitinsulfate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthaltenInfo
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Description
Der Gegenstand der Erfindung ist in den Ansprüchen charakterisiert.
Die beiden erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch direkte Umsetzung der entsprechenden
Chondroitinschwefelsäure, die nach irgendeiner geläufigen Methode, beispielsweise auf dem Weg über einen
Ionenaustausch, erhalten worden ist, mit Pyridoxin hergestellt. Die Umsetzung verläuft in wäßriger Lösung
bei Raumtemperatur.
Unter den unterschiedlichen Formen der Chondroitinschwefelsäuren
finden die A- und die C-Form wegen ihrer hohen therapeutischen Wirksamkeit den Vorzug.
Die A- und C-Form der Chondroitinschwefelsäure ist als Natriumsalz im Handel erhältlich. Diese Produkte sind
jedoch im allgemeinen nicht sehr rein und sollten vorzugsweise gereinigt werden. Das Reinigungsverfahren
setzt sich aus folgenden Schritten zusammen:
a) Das Natriumchondroitinsulfat wird unter Rühren in
Wasser bei etwa 6O0C bis zu einer Konzentralion
von etwa 100 g je Liter aufgelöst. Die so erhaltene warme Lösung wird unter Druck filtriert.
b) Das Natriumchondroitinsulfat wird ausgefällt. Dazu wird die zuvor erhaltene Lösung auf 90°C
erwärmt und dann unter Rühren mit dem l'/2fachen Volumen an warmem Äthylalkohol
versetzt. Das Rühren wird einige Stunden lang und auch während des Abkühlens des Gemisches, das
sehr langsam erfolgen muß (10/12 Stunden), fortgesetzt.
c) Das Natriumchondroitinsulfat wird durch direkte Sedimentation, die etwa 95% des gesamten
AusfäPungsproduktes ergibt, und durch Zentrifugieren des oben schwimmenden Teils, das die
anderen 5% liefert, abgetrennt.
Die zwei Fraktionen werden gesammelt und in warmem Wasser wieder aufgelöst. Man läßt die Lösung
sich abkühlen; sie karsn entweder unmittelbar für die erfindungsgemäße Reaktion verwendet oder lyophilisiert
werden; wenn sie nicht sogleich benutzt werden soll. Dieses Verfahren ist auf die A- und die C-Form
gleichermaßen anwendbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auf therapeutischem Gebiet als hochwirksame und verläßliche
Anti-Atherom-Mittel von Interesse.
Toxizität
Die Toxizität wurde für die zwei Verbindungen an weiden kann. Intraperitoneal konnte für die b?iden Verbindungen, mit denen bei 2.10 g/kg kein Todesfall eintrat, kein LD50-Wert bestimmt werden.
Die Toxizität wurde für die zwei Verbindungen an weiden kann. Intraperitoneal konnte für die b?iden Verbindungen, mit denen bei 2.10 g/kg kein Todesfall eintrat, kein LD50-Wert bestimmt werden.
Pharmakologie
1) Die Anti-Atherom-Wirkung wurde nach der Methode der experimentellen Herbeiführung von
Myokardinfarkt und Nekrose-Degeneration in Ratten durch Isoproterenol nachgewiesen. Die
Experimente wurden an 60 Wistar-Ratlen ausgeführt (10 Kontrolltiere, die mit Isoproterenol
behandelt wurden, 10 Kontrolltiere, die überhaupt nicht behandelt wurden; je 10 Tiere, die mit den
erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt wurden; 10 Tiere, die mit Natriumchondroitinsulfat,
Form A, behandelt wurden; und 10 Tiere, die mit Natriumchondroitinsulfai, Form C, behandelt wurden).
Die Kontrolliere erhielten 100 mg je kg an Isoproterenol allein. Die vier übrigen Lose wurden
jeweils mit 1 g/kg der zwei erfindungsgemäßen
Verbindungen bzw. der beiden entsprechenden Formen des Natriumchondroitinsulfats zu Vergleichszwecken
behandelt. Die Ratten jedes Loses wurden getötet, und zwar die Hälfte nach 24
Stunden und die übrige Hälfte nach 48 Stunden. Aufgrund einer makroskopischen Untersuchung
der Tiere ließ sich feststellen, daß die Herzkranzarterien in den mit Isoproterenol behandelten
Kontrolltieren dünner waren als in den Kontrolltieren, die überhaupt nicht behandelt worden waren,
und daß ihr Myokard blutleer war. Die mit Isoproterenol plus irgendeinem der vier geprüften
Verbindungen behandelten Tiere sahen ähnlich aus wie die nichtbehandelten Tiere. Aus diesen
Versuchen läßt sich schließen, dnß die vier geprüften Verbindungen dieselbe günstige Anti-Atherom-Wirkung
bieten.
2} Mit den vier bei den vorhergehenden Versuchen verwendeten Verbindungen wurden weitere Versuche
hinsichtlich der Agglutination von Blutplättchen angestellt. Bezüglich der inhibierenden Wirkung
auf die Herbeiführung der Agglutination von Blutplättchen durch Collagen wurde bei einer Dosis
von 1 mg je ml festgestellt, daß die zwei erfindungsgemäßen Verbindungen die Agglutination
von Blutplättchen inhibieren; eine Dosis von 4 mg je ml war für die Natriumchondroitinsulfat-Form
A oder C notwendig. Überträgt man dies auf die Agglutination, die durch die anderen drei
Faktoren (ADP, Adrenalin und Fibrinogen) herbeigeführt wird, so zeigt es sich, daß nur die zwei
erfindungsgemäßen Verbindungen ausgesprochen wirksam sind. Aus diesen Versuchen folgt, daß die
zwei erfindungsgemäßen Verbindungen eine weit bessere Wirksamkeit zeigen als die dafür gut
bekannte Natriumchondroitinsulfat-Form A und -Form C.
Beispiel 1
Pyridoxinchondroitinsulfat (C)
Pyridoxinchondroitinsulfat (C)
g Natriumchondroitinsulfat (Form C) wurden in
Mäusen per os und durch intraperitoneale Injektion 65 150 ml Wasser aufgelöst und langsam durch eine saure
bestimmt.
Per os trat kein Todesfall bei 4,5 g/kg auf, weiche Menge die höchste Dosis ist, die einer Maus verabreicht
lonenaustausch-Eip.h* it geleitet. Sobald die austretende
Lösung, welche Chondroitinschwefelsäure enthielt, einen sauren pH-Wert zeigte, wurde sie unter Rühren
direkt in eine wüßrige Lösung von 60 g Pyridoxin-Base
in 0,5 I Wasser gegossen. Diese Lösung wurde bei einer Temperatur, die 50°C nicht überstieg, unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methanol behandelt. Nach dem Waschen mit Methanol
und dann mit Äther erhielt man 26,3 g Pyridoxinchondroitinsulfat (C) (Ausbeute: 67%). Bei etwa 210-220°C
zersetzte sich das Salz; ein Schmelzpunkt konnte nicht bestimmt werden. Das optische Drehvermögen betrug
[«]?=-6.9°.
Beispiel 2
Py ridox ^chondroitinsulfat (A)
Py ridox ^chondroitinsulfat (A)
Es wurde dieselbe Methode wie in Beispiel ! angewandt, nur wurde Natriumehondroilinsulfat (C)
durch Natriumchondroitinsulfat (A) ersetzt. Die Ausbeute betrug 69 Gew.-%. Das Salz zersetzte sich bei
etwa 2!0/2200C, so daß der Schmelzpunkt nicht bestimmt werden konnte. Das optische Drehvermögen
betrug[«] S1= -14.8°.
Claims (3)
1. Pyridoxinchondroitinsulfat (A) und Pyridoxinchondroitinsulfat(C).
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
Chondroitinschwefelsäure (Form A) bzw. (Form C) in wäßriger Lösung mit Pyridoxin umsetzt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einem Salz gemäß Anspruch I und üblichen Inert- und/oder Trägerstorfen.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4641170 | 1970-09-30 | ||
| GB4641170 | 1970-09-30 | ||
| GB4641171 | 1971-08-30 | ||
| GB4641171A GB1402258A (en) | 1971-10-06 | 1971-10-06 | Refractory insulating compositions |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2166813A1 DE2166813A1 (de) | 1976-02-05 |
| DE2166813B2 DE2166813B2 (de) | 1977-01-27 |
| DE2166813C3 true DE2166813C3 (de) | 1977-09-15 |
Family
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