DE2164638B2 - Kernsubstituierte Phenoxyäthylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Kernsubstituierte Phenoxyäthylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
in der R1 ein Alkylrest mit 1—6 C-Atomen,
Cyclohexylmethyl, Alkenyl mit 2—6 C-Atomen oder
20
CH-OR2
R-1
ist, worin R2 ein Alkylrest mit 1—6 C-Atomen
oder ein C,-C6-Alkoxy-C1-C6-alkylrest und R3 ein
Alkylrest mit 1—6 C-Atomen oder Phenyl ist, und ihre Säureadditionssalze. jo
2. Verfahren zur Herstellung von Phenoxyalkylaminen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise \-MethylphenäthyIamin der Formel
H,N—CH-CH,
CH,
(M)
mit einem phenoxylierten Zwischenprodukt der Formel
(III)
Q-CH2CH2-X
kondensiert, in der A eine Gruppe R1 oder eine in eine Gruppe R1 umwandelbare Gruppe, X ein
Halogenatom ist und, wenn A eine in eine Gruppe R1 umwandelbare Gruppe ist, sie in eine Gruppe R1
umwandelt.
3. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1.
Bekannt ist bereits aus der FR-PS 7 255 M ein insbesondere als Mittel zur Erweiterung der Herzkranzgefäße
(Koronararterien) und Antispasmodikum geeignetes Medikament, das als Wirkstoffein Phenoxyalkylamin
der Formel
R-CH
O—CH2-CH-(CH2),,-NH-CH-CH.,
in der η für O oder 1 steht, R ein Wasserstoffatom oder
eine Hydroxylgruppe ist, R1 für einen Alkylrest und R2 für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder
einen Alkylrest steht, wobei R2 eine Hydroxylgruppe ist, wenn η den Wert O hat, oder ein Produkt der
Hydrierung der Ketongruppe — COR1 dieses Phenoxyalkylamins
zu einer Alkoholgruppe —CHOHR1 enthält.
Die vasodilatatorischen und spasmolytischen Eigenschaften dieser bekannten Phenoxyalkylamine erwiesen
sich als bemerkenswert.
Es wurden nun Phenoxyalkylamine gefunden, die in bezug auf die vasodilatatorischen und spasmoly- bo
tischen Eigenschaften den in dieser Hinsicht bereits außergewöhnlichen bekannten Phenoxyalkylaminen
überlegen sind und darüber hinaus einen noch besseren therapeutischen Index aufweisen. Es werden
Phenoxyalkylamine erstellt, die erst bei Dosen ober- b5
halb von 500 mg toxisch sind und zuweilen 1500 mg unter den gleichen Versuchsbedingungen wie bei den
bekannten Phenoxyalkylaminen erreichen.
Die neuen Phenoxyalkylamine gemäß der Erfindung haben die Formel
0-CH2CH2-NH-CH-CH2-<
O
CH,
CH,
in der R1 ein Alkylrest mit 1—6 C-Atomen, Cyclohexylmethyl,
Alkenyl mit 2—6 C-Atomen oder
—CH-OR2
R3
R3
ist, worin R2 ein Alkylrest mit 1—6 C-Atomen oder
ein C1-C6-AIkOXy-C1-Cg-alkylrest ist und R1 ein
Alkylrest mit 1—6 C-Atomen oder Phenyl ist.
Die Phenoxyalkylamine gemäß der Erfindung können auch in Form ihrer Additionssalze mit anorganischen
oder organischen Säuren, insbesondere in Form ihrer Hydrohalogenide, insbesondere der Hydrochloride
und Hydrobromide, Nitrate, Sulfate, Methan- r> sulfonate, Lactate, Citrate, Maleate, Tartrate, Acetylsalicylate,
Acetate und Oxalate vorliegen. Diese Salze können durch Umsetzung der Verbindungen (I) in
Form der freien Base mit stöchiometrisch äquivalenten Mengen der gewählten Säure oder Säuren leicht ι ο
hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) enthalten immer wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Die
Erfindung umfaßt daher auch die optisch aktiven Formen und die Racemate der Phenoxyalkylamine
der Formel (I).
Zur Herstellung dieser Phenoxyalkylamine kondensiert man \-Methy!phenyläthylamin der Formel
H2N-CH-CH2
(III)
O—CH,CH,— X
R3
Kondensation kann unter Rückflußbedingungen in einem Alkohol als Lösungsmittel, z. B. in Äthanol, in
Gegenwart von Triäthylamin oder anderen basischen Mitteln, die die gebildete Halogenwasserstoffsäure
binden, durchgeführt werden.
Die Zwischenprodukte (III) werden ihrerseits durch Umsetzung einer Phenolverbindung der Formel
20
CH3
mit einem phenoxylierten Zwischenprodukt der Formel
in der A für eine Gruppe R oder eine in eine Gruppe R umwandelbare Gruppe steht, X ein Halogenatom,
insbesondere ein Bromatom ist; wenn A eine in eine Gruppe R umwandelbare Gruppe ist, wandelt man
A in eine Gruppe R um. Als Beispiele von Produkten, die eine in eine Gruppe R umwandelbare Gruppe A
enthalten, sind die bekannten Phenoxyalkylamine zu nennen. Ihre alkoholischen Gruppen —CHOHR1,
d. h. Gruppen des erfindungsgemäßen Typs —CHOR3, können beispielsweise durch Erhitzen in einem Alkohol
(R2OH) in Gegenwart von Salzsäure veräthert werden, wobei Phenoxyalkylamine gemäß der Erfindung erhalten
werden, in denen R für eine Gruppe der Formel
—CH-OR2
50
steht.
Die gleichen alkoholischen Gruppen führen durch Dehydratisierung in bekannter Weise mit Säuren
(Salzsäure oder Schwefelsäure) oder Basen (Natriumhydroxid) [vgl. M. A. DoI liver et al; Journal of
the American Chemical Society, 59, S. 831 ff. (1937)] zu erfindungsgemäßen Alkenylverbindungen.
Ebenso können die bekannten Phenoxyalkylamine mit Ketongruppen —COR1 durch Reduktion mit
dem System Zink-Salzsäure nach der Clemmensen- ω Methode in erfindungsgemäße Phenoxyalkylamine,
in denen R ein Alkylrest ist, umgewandelt werden.
Es ist natürlich immer möglich, zunächst ein in der gewünschten Weise substituiertes Zwischenprodukt
(III) herzustellen und dieses anschließend einfach mit Λ-Methylphenyläthylamin zu kondensieren, wobei
Phenoxyalkylamine gemäß der Erfindung ohne jede anschließende Synthesestufe erhalten werden. Diese
(IV)
OH
mit einer zweifach halogenierten Verbindung der Formel
Y-CH2CH2-X
in der Y ein Halogenatom ist, hergestellt. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Rückfluß in Wasser
in Gegenwart einer stöchiometrischen Menge eines Metallhydroxids, z. B. Natriumhydroxid, durchgeführt.
l'-n-Propyl-4'-[2-(A-methylphenäthylamino)-älhoxy]-bcnzol
R1 = -C1H7
Arbeitsweise 1
Arbeitsweise 1
Zunächst wird 4'-(2-Bromäthoxy)-l'-n-propylbenzol (III: R1 = -C1H7; X = Br) wie folgt hergestellt.
0,25 Mol p-Hydroxypropylbenzol werden in 350 ml
Wasser gelöst, das 0,25 Mol Natriumhydroxid enthält. Dann werden 0,3 Mol 1,2-Dibromäthan zugesetzt.
Nach 24stündigem Erhitzen am Rückflußkühler unter Rühren läßt man abkühlen. Man extrahiert mit
Äther und wäscht mit verdünntem Natriumhydroxid und dann mit Wasser. Die Ätherphase wird getrocknet
und eingeengt und der Rückstand destilliert. Siedepunkt 115—117°C/1,33 mbar. Anschließend wird eine
Lösung von 0,2 Mol des in der oben beschriebenen Weise erhaltenen Bromderivats, 0,2 Mol ,x-Methylphenäthylamin
und 0,6 Mol Triäthylamin in 400 ml Äthanol 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der
Alkohol wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in einem organischen Lösungsmittel,
z. B. Äther oder Äthylacetat, gelöst. In die Lösung wird unter gutem Rühren etwa 10% ige Salzsäure
gegeben. Die gebildeten Kristalle werden abgenutscht und dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei in
einer Ausbeute von 73% das Hydrochlorid der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 171 —
173°C erhalten wird.
Arbeitsweise 2
10 g Zinkamalgam, 60 ml 60%ige Salzsäure und 3 g des Hydrochlorids von 4'-[2-(^-Methylphenäthylamin)-äthoxy]-propiophenon
(beschrieben in der FR-PS 7 255 M) werden kräftig gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Alle 2 Stunden werden in iinem Zeitraum
von 12 Stunden 5 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt.
Das Gemisch geht hierbei in der Wärme gewöhnlich in eine homogene Lösung über. In der Kälte scheiden
sich Kristalle des Hydrochlorids von l'-Propyl-4'-[2-(L\-methylphenäthylamino)-äthoxy]-benzol
ab, die aus Äthanol umkristallisiert werden.
l'-(l-Älhoxypropyl)-4'-[2-(\-mclhylphcnälhylamino)-älhoxy]-benzol
W = -CH-O-C2II5
QH5
QH5
R2 = R-' = c, H5
Eine Lösung von 15 g des Hydrochloride von 1' - (2 - Hydroxypropyl) - 4' - [2 - (λ - mcthylphenäthylamino)-äthoxy]-benzol
(beschrieben in der FR-PS 7255M) in 50ml Äthanol, das 10% gasförmige
Chlorwasserstoffsäure enthält, wird unter Rückfluß erhitzt. Nach 8stündigem Erhitzen wird zur Trockene
eingedampft. Durch Umkrislallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther (1:1) wird in quantitativer
Ausbeute das Hydrochlorid von 1'-(1 -Äthoxypropyl) - 4' - [2 - (λ - methylphenäthylamino) - äthoxy]-benzol
vom Schmelzpunkt 158—159" C erhalten.
Unter Verwendung von Methanol anstelle von Äthanol wird unter den gleichen Bedingungen das
Hydrochlorid von l'-(l-Methoxypropyl)-4'-[2-(\-methylphenälhylamino)-äthoxy]-benzol
anstelle des in Beispiel 2 beschriebenen Derivats erhalten.
R1 = —CH-OCH,
QH5
R2 = CH.,
R3 = C2H5
R3 = C2H5
Schmelzpunkt 165—167° C.
Unter Verwendung von l-Hydroxy-2-methoxyäthan anstelle von Äthanol wird unter den gleichen Bedingungen
das Hydrochlorid von 1 '-(/1-Methoxy-1 - äthoxypropyl) - 4' - [2 - (λ - methylphenäthylamino)-äthoxy]-benzol
vom Schmelzpunkt 190—1920C anstelle
des in Beispiel 2 beschriebenen Derivats erhalten.
R1 = -CH-O-CH2CH2OCH1
C2H5
R2 = -CH2CH2-OCH,
R3 = C2H5
R3 = C2H5
R1 = -CH-O-C2H5
R2 = C2H5
R3 = Cyclohexyl
wird in äthanolischer Salzsäure unter den in BeisDiel 2
beschriebenen Bedingungen aus 1 '-Ql-Cyclohexyl-I
- hydroxy) - methyl] - 4' - [2 - (\ - mcthylphenäthylamino)-äthoxy]-bcnzol
hergestellt. Diese Verbindung wird in der DE-PS 12 64 637 der Anmclderin beschrieben.
Die Verbindung schmilzt bei 160--162"C.
Unter Verwendung von l-Hydroxy-2-mcthoxyälhan
anstelle von Äthanol wird unter den gleichen Bedini-'i
gungen das Hydrochlorid von 1 '-[l-(Cyclohexyl)-l-(/i'-methoxyälhoxy)-mcthyl]-4'-[2-(A-methylphenäthylamino)-äthoxy]-bcnzol
vom Schmelzpunk; 150-152"C erhalten.
R2 = -CH1CH1OCH,
I) -
R-' = Cyclohexyl
Beispiel 7
Beispiel 7
Das Hydrochlorid von !'-(■»-Äthoxybenzyl)-4'-[2-(A-methylphenäthylamino)-äthoxy]-benzol
mit
R' = -CH-O-C2H5
R2 = C2H5
R3 = Phenyl
R3 = Phenyl
il) wird in äthanolischer Salzsäure unter den in Beispiel 2
beschriebenen Bedingungen aus der Verbindung Γ - (λ - Hydroxybenzyl) - 4' - [2 - (λ - methylphenäthylamino)-äthoxy]-benzol
erhalten, die in der DE-PS J5 21 64 637 der Anmelderin beschrieben wird. Die
Verbindung schmilzt bei 156— 158°C.
Das Hydrochlorid von l'-[,\-(/i-Methoxyäthoxy)-benzyl]
- 4' - [2 - (,\ - methylphenäthylamino) - äthoxy]-benzol schmilzt bei 124—126° C und wird nach einem
ähnlichen Verfahren erhalten, wie es in Beispiel 7 beschrieben ist.
R1 = -CH-OCH2-CH2OCH3
Das Hydrochlorid von l'-[(l-Cyclohexyl-l-äthoxy) - methyl] - 4' - [2 - (λ - methylphenäthylamino)-äthoxy]-benzol
mit
60 R2 = -(CHj)2OCH3
R3 = Phenyl
R3 = Phenyl
l'-Propenyl-4'-[2-(a-methylphenäthylamino)-äthoxy]-benzol
und sein Hydrochlorid
R1 = -CH = CH-CH3
Arbeitsweise 1
Arbeitsweise 1
Zunächst wird 4'-(2-Bromäthoxy)-l'-propenylbenzol hergestellt (III: R1 = —CH = CH-CH3 ;X =. Br).
0,1 Mol p-Hydroxypropeny'.benzol wird in 100 ml V'asser gelöst, das 0,1 Mol Natriumhydroxid enthält.
Zur Lösung werden 0,13 Mol 1,2-Dibromäthan gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden am Rückflußkühler
erhitzt und in der üblichen Weise aufgearbeitet, wobei das Produkt vom Siedepunkt 120— 122°C/1,33 mbar
erhallen wird. Anschließend wird eine Lösung von 0,05 Mol des Bromderivats und 0,05 Mol \-Methylphcnälhylamin
und 0,15 Mol Triäthylamin in Äthanol 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Aufarbeitung
auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise uird das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 145
148 C erhalten.
148 C erhalten.
Arbeitsweise 2
0,01 Mol r-(I-Hydroxypropyl)-4'-[2-(,i-methylphenäthylamino)-äthoxy]-benzol,
beschrieben in der FR-PS 7 255 M, werden in Gegenwart von 0,1 Mol saurem Kaliumsulfat in etwa 100 ml Wasser 10 Stunden
am Rückflußkühler erhitzt. Nach der üblichen Aufarbeitung wird das gleiche Hydrochlorid vom
Schmelzpunkt 145- 148n C erhalten.
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird das bei 184- 187"C schmelzende Hydrochlorid von
1 '-(\-Cyclohcxylmcthyl)-4'-[2-(A-methylphenäthylamino)-äthoxy]-bcnzol
hergestellt.
R1 = -CH-
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird I '-(1 -Äthoxybutyl)-4'-[2-(A-methylphcnäthylamino)-älhoxyj-benzol
hergestellt.
R1 = -CH-OC2H5
C1H7
R2 = C2H5
R-' = n-C,H7
R-' = n-C,H7
Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 162 bis 165" C.
Bei Verwendung von Butanol anstelle von Äthanol bei dem in Beispiel 2 beschriebenen Versuch wird
unter den gleichen Bedingungen das Hydrochlorid von 1'-(I - Butoxypropyl) - 4' - [2 - (\ - methylphenäthylamino)-äthoxy]-bcnzol
vom Schmelzpunkt 177— 180 C erhalten.
1 '-Bulenyl-4'-[2-(\-melhylphenäthylamino)-äthoxy]-benzol
R1 = -CH = CH-CH2-CH.,
Diese Verbindung wird nach einem der Arbeitsweise I oder 2 von Beispiel 9 ähnlichen Verfahren
hergestellt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 190—
192 C.
Nachstehend werden die Ergebnisse von toxikologischen und pharmakologischcn Versuchen genannt,
die die Verträglichkeit und Wirksamkeit der Phcnoxyalkylaminc
gemäß der Erfindung veranschaulichen.
I. Akute Toxizitäl
Die akute Toxizitäl dieser Verbindungen wurde an der Schweizer Maus und der Spraguc-Dawley-Ratte bei
oraler Verabreichung ermittelt. Die Tiere, die 18 Stunden
vor der einmaligen Verabreichung der Testverbindung kein Futter erhielten, wurden 40 Tage
überwacht. In dieser Zeit wurden das Verhalten und die Mortalität ermittelt. Die nach der Methode von
L i 1 c h f i e 1 d und Wikoxon berechnete LD5n
der bei den beiden Tierarten untersuchten Testverbindungen beträgt etwa 500 bis 1500 mg/kg.
II. Erweiternde Wirkung auf die Herzkranzgefäßc
I )Am isolierten Herzen nach der Langendorff-Methode
Die Versuche wurden am Herzen von Kaninchen, Sorte Fauvc de Bourgognc (2 kg) durchgeführt. Das
Herz wurde schnell entnommen und durch Perfusion
i'i einer physiologischen Flüssigkeil (Tyrode-Lösung),
die bei 37" C gehalten und unter einem konstanten Druck von 500 bis 600 mm WS mit Sauerstoff versorgt
wurde, lebend erhalten. Während das Herz im Gegenstrom durchströmt wurde, wurde die Durchflußmenge
.'ο durch die Koronararterien alle 30 Sekunden gemessen.
Nach der Stabilisierung der Grundmenge wurden die in physiologischem Serum gelösten Verbindungen in
einer Menge von 0,05 bis 0,2 ml injiziert.
Die erhaltenen verschiedenen Ergebnisse ermög-
:■> lichten die Aufstellung von Kurven der Wirkung in
Abhängigkeit von der Dosis.
Die Verbindungen bewirken eine deutliche Steigerung der Durchflußmenge der Koronararterien, die
sich bei einer Dosis von 1Oy zeigt. Eine Steigerung um 50% der ursprünglichen Durchflußmenge wird
je nach der Testverbindung bei einer Dosis von 15 bis lOOy erzielt.
2) Am lebenden Tier
j) Als Versuchstiere wurden Hunde beiderlei Geschlechts
mit einem Gewicht zwischen 10 und 15 kg verwendet. Nach Narkose mit Chloralose werden die
Tiere unter künstlicher Beatmung gehallen. Der Blutdruck an der Karotis sowie die Herzfrequenz und
das EKG werden registriert. Der Durchfluß durch die Koronararlerien wird mil Hilfe eines Nycotrons
ermittelt.
Die Verbindungen werden in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und intravenös injiziert. Eine Steigcrung
der Durchflußmenge der Koronararterien wird bei Dosen von 0,5 bis 2 mg/kg beobachtet.
III. Wirkung auf die Kontraktionskrafl
Die Versuche wurden sowohl am lebenden Tier als auch am isolierten Herzen durchgeführt. Hunde
beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 13 bis 15 kg werden mit Chloralose anästhesiert. Der allgemeine
Blutdruck wird an der Karotis mit einem elektrischen Meßgerät registriert. Die Kontraktionskraft
des Herzens wird mit einem Dehnungsmesser gemessen, der an der Wand der rechten Vorkammer
befestigt ist. Die in physiologischer Kochsalzlösung gelösten Testverbindungen werden intravenös injiziert
(äußere Saphenus-Aderam Bein).
bo Die Phenoxyalkylamine gemäß der Erfindung bewirken
eine Steigerung der Kontraktionskraft des Herzens, die sich mit der Zeit sehr deutlich bemerkbar
macht. Diese Wirkung hält im allgemeinen mehr als 100 Minuten an. Die Wirkung auf den Herztonus
e,5 zeigt sich bei Dosen von 0,5 bis 2 mg/kg.
Die Verbindungen wurden am isolierten Kaninchcnhcrzcn
erprobt, das nach der Langendorff-Methode lebend gehalten wurde. Gemessen wird die Konirak-
tionskrafl mit einem Dehnungsmesser, der an der
rechten Herzkammer befestigt wird. Die Stimulation des Herzens zeigt sich bei Dosen von etwa 200 ;·.
IV. Spasmolytische Wirkung
Die spasmolytische Wirkung wurde in vitro an einem Stück des Duodenums der Ratte untersucht,
das in einer physiologischen, mit Sauerstoff versorgten Flüssigkeit lebend erhallen wurde. Ermittelt wurde
die 50%ige Hemmung der durch Infusion einer gegebenen Dosis von Acctylcholin und Barium hervorgerufenen
Kontraktion. Die ED5,, der untersuchten Verbindungen auf die durch Acctylcholin verursachte
Kontraktion beträgt 20 bis 65 ;■ und auf die mit Barium verursachte Kontraktion 15 bis 80;·.
Die folgenden Vcrgleichsversuchc wurden durchgeführt:
Die Versuche wurden an isolierten Herzen von jungen Kaninchen »Fauvc de Bourgogne« mit einem
Gewicht von 1 bis 1,5 kg durchgeführt.
Das Tier wird getötet und ausbluten gelassen. Das Herz wird sofort entnommen und durch eine physiologische
Perfusionslösung vom Typ Tyrode, die auf eine konstante Temperatur von 37" C gehalten und mit
Sauerstoff versorgt wird, am Leben gehalten.
Die Perfusion der Flüssigkeit wird an die Aorta unter einem Druck von 60 cm Wassersäule angeschlossen.
Das Herz wird dann im Gegenstrom zum normalen Kreislauf perfundiert, was durch das Zusammenspiel
des Schließens von Ventilen nur die Koronarzirkulation erlaubt. Der Koronardurchfluß
wird dann volumetrisch alle 30 Sekunden gemessen.
Nachdem die Durchflußmenge stabilisiert worden ist (20 bis 30 Minuten) wird das zu untersuchende
Produkt in die Perfusionsflüssigkeit nahe der Aorta in einem Volumen von 0,05 bis 0,2 ml injiziert.
Es existiert eine gewisse Abweichung von einem Herz zum anderen, was ihre Sensibilität auf die
Wirkung der Produkte betrifft. Daher wurde das Produkt im Vergleich zu Oxyfedrin, einem im Handel
befindlichen Produkt, am selben Herz durchgeführt.
Oxyfedrin dient als Vergleichs- und Bezugssubstanz. Seine aktive Dosis (DE50) wird willkürlich auf 1 in
jedem Vergleichsversuch festgelegt. Alle Werte über I entsprechen einer stärkeren und alle Werte unter 1
einer geringeren Wirkung als der des Oxyfedrins. Die relative Aktivität der erfindungsgemäßen Produkte
im Vergleich zu Oxyfedrin ist in der folgenden Tabelle dargestellt.
| Beispiel | Relative Aktivität im Vergleich zu Oxyfedrin |
Toxizilät Rallen mg/kg oral |
| 9 | 1,65 | 600 |
| 10 | 1,45 | 400 |
| 16 | 1,25 | >5()0 |
| 18 | 2,50 | 500 |
| 4 | 1,65 | 450 |
| 1 | 1,65 | 450 |
| 20 | 2,50 | >500 |
| Oxyfedrin | 1,00 | 500 |
Die vorstehend beschriebenen Versuche zeigen, daß die Phenoxyalkylaminc gemäß der Erfindung
und ihre ungiftigen Salze in der Humanmedizin wertvoll für die Therapie und Prophylaxe von Herzkrankheilen,
als Mittel zur Erweiterung der Koronararterien, als Mittel zur Steigerung des Herztonus
und als Spasmolytica sind. Bei diesen Indikationen wird das Medikament vorteilhaft oral in einer Dosis
von 150 bis 750 mg Wirkstoff pro 24 Stunden verabreicht.
Alle für diese Verabreichungsart geeigneten pharmazeutischen Zubereitungen können verwendet werden,
in denen der Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Hilfssloff
vorliegt. Als Beispiel ist nachstehend die Zusammensetzung einer solchen Zubereitung genannt:
Tabletten zu
50 mg (mittlere Dosis),
100 mg (starke Dosis).
100 mg (starke Dosis).
Hilfsstoffe:
Talkum,
Lactose,
Magnesiumstcarat, ad 1 Tablette.
Talkum,
Lactose,
Magnesiumstcarat, ad 1 Tablette.
Claims (1)
1. Kernsubstituierte Phenoxyäthylamine der allgemeinen
Formel
0-CH2CH2-NH-CH-CH2^ O
CH,
CH,
r>
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Publications (3)
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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