DE2159678A1 - Verfahren zur Herstellung von Amino-10,11-dihydro-dibenzo eckige Klammer auf b,f eckige Klammer zu azepinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Amino-10,11-dihydro-dibenzo eckige Klammer auf b,f eckige Klammer zu azepinenInfo
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Description
Dr. F Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr.R.Koenigshsrger - Dipl.Fhys. R.ü..i^
Dr. F. Zumstoin jun.
Patentanwälte
8 München 2, Bräuhausstraße 4/III
SC 3807
14/P
14/P
RHOlTE-POULENC S.A., Paris, Prankreich
Verfahren zur Herstellung von Amino-10,11-
dihydro-dibenzo/b,f/azepinen
Die vorliegende Erfindung "betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung
von Amino-iO^I-dihydro-dibenzo/tjf/azepinen der allgemeinen
Formel
-X
(D
NH-R
209826/ 1
in der jeder der Reste X ein Wasserstoffatom bedeutet oder einer
der Reste X ein Chloratom, wobei die anderen Reste X jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
R und R1, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom
oder einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Aus der französischen Patentschrift 1 532 301 und ihrem Zusatz
94 320 ist es bekannt, daß die Produkte der allgemeinen Formel I,
in der jeder der Reste X ein Wasserstoffatom bedeutet, interessante
pharmacodynamische Eigenschaften besitzen. Sie sind als
Antidepressiva, Analgetika und Anticonvulsiva und Tranquilliser sehr wirksam auf das Zentralnervensystem. Die Produkte
der allgemeinen Formel I, in der einer der Reste X ein Chloratom bedeutet, wobei die anderen Reste X jeweils ein Wasserstoffatom
bedeuten, besitzen gleichwertige pharmacodynamische
Eigenschaften.
Bisher wurden die Produkte der allgemeinen Formel I, in der und X die oben genannte Bedeutung besitzen und R ein Wasserstoff
atom bedeutet, durch Reduktion der Oxime der allgemeinen Formel
(II)
UOH
in der R. und X die oben angegebene Bedeutung besitzen und die
aus den entsprechenden Ketonen erhalten wurden, dargestellt. Jedoch erfordert die Herstellung dieser Ketone, die auf verschiede-
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nen Wegen durchgeführt werden kann, eine Vielzahl von Stufen, sodaß
die Synthese der Verbindungen der Formel I auf dem Weg über die Oxime II komplex ist. Zudem muß man, wenn man Verbindungen
der Formel I, in denen der Rest R einen Alkylrest bedeutet, herstellen will, das aus der Reduktion des Oxims resultierende Produkt
einer Alkylierungsbehandlung unterwerfen. Es erschien nun interessant, ein wesentlich einfacheres Verfahren zur Herstellung
dieser Produkte aufzufinden, bei dem, insbesondere indem man auf einfach zugängliche Reagenzien zurückgreift, die Zahl der Stufen
reduziert ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I aus Dibenzo^,fJ7azepinen
der allgemeinen Formel
| X | N | X | -X | |
| X- | rV | . / | -X | |
| X- | ^/\ | |||
(III)
in der R1 und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, bei dem
Verbindungen der Formel III mit einem Hydroborierungsmittel umgesetzt werden und dann das aus dieser Umsetzung hervorgehende
Produkt der Einwirkung eines Aminierungsmitteis ausgesetzt wird.
Sie betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 und R einen niedrigen Alkylrest
bedeuten, durch Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit einem Amin-boran und "anschließende Behandlung des erhaltenen Produktes
mit einem Chloramin der Formel ClNHR, in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt.
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Sie betrifft ebenso als neue Produkte Organoboranverbxndungen der allgemeinen Formel
(IV)
in der X und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, welche
durch. Einwirkung eines Hydroborierungsmittels auf Verbindungen
der allgemeinen Formel III erhalten wurden. *
Durch Behandlung mit einem Aminierungsmittel gelangt man von den Erodukten der allgemeinen Formel IV" zu den Verbindungen der allgemeinen
Formel I.
Dibenzo/b,f_7azepine der allgemeinen Formel III, in der R1 einen
Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, können durch
Alkylierung der Dibenzo/b,f_7azepine der allgemeinen Formel III»
in der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, erhalten werden. Diese
letzteren sind bekannt und können aus den entsprechenden Iminodibenzylen
erhalten werden.
Die Hydroborierungsmittel, die man für die erste Stufe des Verfahrens
verwenden kann, sind solche, die für die Hydroborierung olefinischer Verbindungen verwendet werden, insbesondere Mischungen
von Alkali-Borhydriden und Komplexen des Bortrifluorids
mit Alkyläthern, Diborane und Amin-borane. Diese letztgenannten Verbindungen sind aufgrund ihrer Wärme- und Hydrolyse-
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Stabilität und ihrer großen Löslichkeit in Wasser und zahlreichen polaren Lösungsmitteln besonders geeignet.
Die Herstellungsweisen und Eigenschaften dieser Amin-borane findet
man in verschiedenen Veröffentlichungen beschrieben /Chemische
Berichte ^3, Seiten 928 ff (1960), US-Patentschrift
2 927 13,27· Die am häufigsten verwendeten sind das Dimethylamin-boran
und das Diäthylamin-boran. Die Umsetzung wird vorzugsweise
in einem Lösungsmittel dieser Amin-borane, wie z.B. Toluol, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Glykoläther und Dichlorbenzol,
ausgeführt. Sie findet unter Erwärmen von im wesentlichen äquimolekularer Mengen der Verbindung der Formel III mit dem
Amin-boran auf Rückflußtemperatur statt. Die Reaktion ist begleitet von der Freisetzung des dem Amin-boran zugrundeliegenden Amins,
das man aus dem Reaktionsmedium durch einfaches Waschen mit Wässer
entfernen kann.
Die zweite Stufe des Verfahrens beruht auf dem Ersatz des Bors der so erhaltenen Organo-boranverbindung der allgemeinen Formel
IV durch die Gruppe eines primären oder sekundären Amins. Diese Behandlung wird als "Aminierung" bezeichnet und wird mit dem
Chloramin EH2Cl oder einem Chlor-alkylamin der Formel RKHCl, in
der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, durchgeführt. Doch sind andere gleichwertige Aminierungsmittel, wie O-Hydroxylaminsulfonsäure
der Formel H2NOSO5H, ebenso geeignet.
Die Mengen des eingesetzten Chloramine entsprechen im wesentlichen
der Stöchiometrie. Man verwendet es vorzugsweise in wässrigen
Lösungen.
Diese zweite Stufe kann unmittelbar unter Verwendung der aus der ersten Stufe hervorgehenden Reaktionsmasse ausgeführt werden,
ohne daß es notwendig ist, das gebildete Organo-boran zu isolie-
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ren. Um Sekundärreaktionen zu vermeiden, führt man die erste
Stufe der Hydroborierung in Gegenwart katalytischer Mengen einer phenolischen Verbindung, wie Hydrochinon oder t-Butyl-pyrocatechol,
aus. Nicht umgewandeltes Dibenzo/b,f7azepin kann anschliessend
zurückgewonnen und rückgeführt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
a) Herstellung von 10-B or an o-5-me thy 1-10,11-dihydro-dibenzo/t),fJ£-
azepin
Man beschickt einen 100 ccm-Kolben, versehen mit einem Tropftrichter
und einem aufsteigenden Kühler, der durch ein Calciumchloridrohr und durch Einleiten von Stickstoff geschützt ist,
mit
1,23 g 5-Methyl-dibenzo/b,f7azepin
0,52 g IT-Diäthylamin-boran
45 ecm wasserfreiem Toluol.
45 ecm wasserfreiem Toluol.
Man hält 22 Stunden bei 1100C unter Rückfluß, läßt dann abkühlen
und fügt 6 mg Hydrochinon hinzu. Nach Eindampfen zur Trockne bei
600C unter reduziertem Druck (1 mm Hg) wird der Rückstand in
einer Benzol-Petroläther-Mischung mit 0,008 # Hydrochinon umkristallisiert.
Man isoliert 360 mg kristallisiertes weißes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 127 C und einem Molekulargewicht von
221, welches durch Mikroanalyse und Infrarotspektroskopie (B-H-Bande bei 2300 cm"1) als lO-Borano^-methyl-IO^I-rdihydro-dibenzo/b,fjZazepin
identifiziert wurde.
b) Herstellung von 5-Methyl-10-amino-10,11-dihydro-dibenzo/b\f7-azepin
In einen 100 ccm-Kolben, versehen mit einem aufsteigenden Kühler
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und einem Tropftrichter, bringt man 0,88 g des vorstehenden Borderivates,
15 ecm Toluol und 6,6 ecm einer 2n-Natriumhydroxydlösung
ein. Unter Rühren fügt man eine Lösung des Chloramins,
hergestellt durch Einwirken von 3,2 ecm konzentrierten 1On-Ammoniaks
auf 22 ecm einer Lösung von 1,22 Mol Natriumhypochlorit pro Liter, hinzu. Man setzt das Rühren zwei Stunden lang
etwa 25°C fort und dekantiert dann die wässrige Schicht ab, die man dreimal mit 10 ecm Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolextrakte
werden mit Wasser neutral gewaschen und dann siebenmal mit 10 ecm 2n-Salzsäure gewaschen. Die vereinigten, mit Äther
gewaschenen Salζsäureextrakte werden dann durch Zugabe einer
wässrigen 10n-Batriuiahydroxydlösung unter Kühlung alkalisch gemacht.
Man extrahiert daraufhin diese wässrige Schicht dreimal mit 30 ecm Äther. Die Ätherphase wird daraufhin über Natriumcarbonat
getrocknet, filtriert und konzentriert. Man erhält so einen Niederschlag, der nach dem Trocknen 0,21 g wiegt und bei
980G schmilzt. Dieses Produkt wird als 5-Methyl-IO-amino-IO,11-dihydro-dibenzo/b,f7azepin
identifiziert.
Man beschickt einen mit einem Tropftrichter und einem Kühler versehenen 500 ccm-Dreihalskolben, der durch ein Calciumchloridrohr
gegen Feuchtigkeit geschützt ist, mit:
4,1 g 5-Methyl-dibenzoi/b,f7azepin
1,7 g H-Diäthylamin-boran und
150 ecm frisch destilliertem Toluol.
Man hält 22 Stunden unter Rückfluß (1100C) und kühlt dann die
Lösung unter Stickstoffatmosphäre ab. Man läßt dann 33 ecm einer wässrigen 2n-Natriumhydroxydlösung und anschließend 190 ecm einer
wässrigen 0,3i6n-Methylchloraminlösung innerhalb von 9 Minuten
einfließen. Man rührt eine Stunde lang und dekantiert dann ab. Die organische Schicht wird mit Wasser bis auf einen pH-Wert von
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6 gewaschen und dann fünfmal mit 50 ecm 2n-Salzsäure extrahiert,
über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man isoliert durch Umkristallisation des Rückstandes aus Petroläther
2,17 g nicht umgesetztes 5-Methyl-dibenzo/b,f_7azepin.
Die wässrige saure Lösung wird durch Zugabe von 2n-Natronlauge alkalisch gemacht. Nach dreimaliger Extraktion mit 100 ecm
Äther, Trocknen der Extrakte über Kaliumcarbonat, Behandlung mit Aktivkohle, Filtration und Abdampfen des Äthers erhält man 0,9 g
eines gelblichen Öls, das als 5-Methyl-10-methylamino-10,11-dihydro-dibenzo/b,f_7azepin
identifiziert wird. Ausbeute 37f5 $·
Das Methylchloramin kann durch Hinzufügen einer wässrigen Natriumhypochloritlösung
zu einer wässrigen Methylaminlösung gemäß dem von W.S. METCALP J. Chem. Soc. 1942, 148, beschriebenen Verfahren
hergestellt werden.
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Claims (3)
- Patentansprüche1 Verfahren zur Herstellung von Amino-10,11 -dihydro-dibenzo/b,fj£- azepinen der allgemeinen FormelX- <7X-I-XNH-Rin der die Reste X jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten oder einer der Reste X ein Chloratom, wobei die anderen Reste X jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, Rund R.J, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoff atom oder einen Alky Ires t mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Dibenzo/b,f_7azepin der allgemeinen FormelX--X209826/ 1122- ίο -in der X und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Hydroborierungsmittel umsetzt und dann das durch diese Umsetzung erhaltene Produkt der Einwirkung eines Aminierungsmittels unterwirft.
- 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydroborierungsmittel ein Amin-boran und das Aminierungsmittel ein Chloramin entsprechend der Formel GlNHR, in der R der oben angegebenen Bedeutung entspricht, ist.
- 3. Organo-borane der allgemeinen Formel
X
j^\ X X- X-, LI T I
XI -XBH,in der die Reste X jeweils ein V/asserstoffatom bedeuten oder
einer der Reste X ein Chloratom, wobei die anderen Reste X jeweils ein Wasserstoffatom bedeutenund R1 ein Wasserstoff atom oder ein Alkylrest mit 1-5 Kohlen stoffatomen bedeutet.209826/1122
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