DE1543287A1 - 2-(4'Trifluormethylphenyl)-indan-1,3-dionverbindungen,Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel,mit einem Gehalt an diesen Verbindungen - Google Patents
2-(4'Trifluormethylphenyl)-indan-1,3-dionverbindungen,Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel,mit einem Gehalt an diesen VerbindungenInfo
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Description
u.Z.: B 713 München, den 2 9 JULI 1961
N.V. KONINKLIJKE PHARIIACEUTISCHE PABRIEKEN
v/h BROCADES - STHEEMAN & PHARMACIA Amsterdam, Holland
2- (4 * -Trif luormethylpheny 1)~ indan-1,3-dionverblndUBgfiij
Verfahren zu ihrer Herstellung und Arantlaitttl« alt
Gehalt an diesen Verbindungen
Priorität; 27« August 1964, Großbritannien*
Nr. 35212/64
Die Erfindung betrifft neue 2-(4'-Trifluormethylphenyl)-indan-1,3-dionverbindungen
der allgemeinen Formel
(I)
in der R ein Wasserstoff- oder Halogen&toa, eins Witro- oder
unvereweigte oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygrupp· alt
bis SU 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die neuen Verbindungen
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BAD -OP!O:\'AL
lassen sich, dadurch herstellen, daß men entweder
(a) ein Phthalid der allgemeinen Formel
(II)
in der R die vorstehende Bedeutung hat, mit p-Trifluorraethylbenzaldeh.yd
in Gegenwart eines Alkalinetellalkoholetes und
vorzugsweise in Gegenwart einer wusserbindenden Verbindung,
vorzugsweise einem organischen Ester, wie Propionsäureäthylester,
kondensiert-, oder
(b) ein p-Tri fluorine thylbenssylidenphthalid der allgemeinen
Formel
(Ill)
in der R die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Alkalimetallalkoholat
erhitzt und das erhaltene Rsaktionsprodukt mit ver~
dünnter wässriger Säure behandelt, oder (c) einen Phthalßäurjgdiester der allgemeinen Formel
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?λι der H tUe vcrKtshende Bedeutung liefe und E eine niedrige
molelmlF.ve Alky:u:ruppe ist, mit einem p~Trifluormethylphenylessigeäureeater
der allgemeinen Formel
f -
//ν
O-C-CH Λ~~<' ^V-CF, (V)
O-C-CH Λ~~<' ^V-CF, (V)
0 '
*n der R" ßine nißSrigmolelaalDre /ilkylgruppe ist, an Gegenwart
eines MicelS.-ict.allelkoholf.tea und in einem 5werten
wasserfreien organischen Lösungömittel kondensiert und das
erhaltene Reaktion*-produkt nacli dem Abkühlen mit Wasser zer~
setsfc* die oxm£tminohe Schicht mit Diäthylather extrahiert
und den λthere*trak* mit verdünnter Säure bthandelt.
Di e erf indungsgeiaäfie» 2» '■ 4 · -T:<
i fluorme thy !phenyl} -indan-1»3~dionverbindungen
haben wertvolle pharraakologische Eigenßchaften,
weil sie gerinnungghemmende Stoffe (ilnticoagulantien)
sind» Die Verbindung der allgemeinen Formel ^I'*r in der R
ein Waßserstoffatom j.»t, ist die bevorzugte Verbindung.
Die Gerinnungshemisung kann durch Keseen des Prothrombingehalte
im BlutseiTAa nach Verabreichung der aktiven Verbindungen im
sogenannten Quick-Verfahren bestimmt werden. Wird Ratten
zweimal ο,1 mMol/kg 2-{4f-Chlorphenyl}-inden-1,3-dlon
(Indaliton) oral verabreicht, so wird ein Prothrombingehalt
des Blutserums von 6,25$ gefunden. Nach Verabreichung einer
9 0 9 8 31/15 0 0
BAD
äquimolar en KicngG 2- (4' -Trifluorae thy ^phenyl )-indan-1,3-dion
unter gleichen Bedingungen sinkt der Prothrorabingehalt
weit unter 6,25/' <Λ· und kann daher nicht genau gemessen werden.
Die zweimalige Inöalitongabe bei Kaninchen in einer'Menge
von o,o3 raMol/lq? läßt den Prothrombingehalt auf 17»8£-absinken,
während r.ie äquiraolare Menge der erfindungsgemäßen
Verbindung ein Absinken ruf 14,7# hervorruft. Hieraus ergibt
eich f (X&R- 2" i 4f -irif luoriae thy !phenyl) -indan-1,3-dion. bessere
gerinnungsheramendR Eigenschaften wie das bekannte Mittel aufweist.
Außerdem liegt die Toris:..tat mit eineii LDco~Wert per
os bei Musen mit 355 mg/kg niedriger als bei Indaliton mit
282
Im vorstehend geschilderten Verfahren» Methode (a) wird die
Umsetzung vorsugsweise mit überschüssigem Älkalimetallalkoholat
durchgeführt. Bei der Verfahrensweise (b) wird die Verbindung
der-allgemeinen Formel (III) vorzugsweise in einem niedrigmolekularen Alkohol mit einer äquivalenten Menge des Älkalime
tallalkoholat es unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird der Alkohol abdestilliert und nach
dem Abkühlen wird der Rückstand in kaltem Wasser gelöst und mit einer verdünnten wässrigen anorganischen, nicht oxydierenden
Säure, wie Salzsäure, oder einer organischen Carbonsäure, wie Essigsäure angesäuert. Vorzugsweise wird ein pH-Wert von 2
nicht unterschritten»
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Sei der Verfahrensweise ic) wird die Uiu?stzur*g vorzugsweise
durch Mindestens 1.2 ständiges Kochen, der Reaktionstailnehmer
unter Kückfluß in einem inerten wasserfreien organischen
Lösungsmittel, w?.c Toluol, und in Gegenwart des Alkalimetallalkcholaten
durchgeführt. Haeh beendeter Umsetzung
und clem Abkühlen wird das Peakti onsgemisch mit Wasser versetzt
und die organische lösung mit Diäthyläthar extrahiert.
Nach dem Aldestillioron des Äthers wird der Rückstand mit
verdünnter wässriger Säure, js.B, verdünnter Salzsäure
auegefällt.
Vorzugsweise wird in den vorstehend geschilderten Umsetzungen als Alkalimetallalkoholat Nabriunuaethylat verwandet«
Die im Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen der
allgemeinen Formel II, III, IV und V sowie der p-Trifluormethy!benzaldehyd
können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Das nachstehende Beispiel erläutert die Erfindung.
In 3o ml wasserfreiem Propionsäureäthylester werden unter
gelindem Erwärmen 6,4 g p-Trifluormethy!benzaldehyd und 5,0 g
Phthalid gelöst. Bann wird die Lösung mit einer Lösung von
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E Λ ΓΝ
Natriurmnethylat in Methylalkohol versetzt, die durch Auflösen
von 2,6 g Hatrium im 4o ml Methylalkohol hergestellt;
worden war. Bas Heaktionsgßiniacb wird 6 Stunden untsr Rückfluß
und unter Stickstoff erhitzt, Ώζτ Methylalkohol wird
abdes'tilliert und nach dea Abkühlen wird der Rückstand in
kaltem Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird 3 mal mit
loo ml Portionen Diäthyltither extrahiert, dann mit 4 η
Schwefelsäure angas&.usrfc. Ea fällt eine dunkel violette
Verbindung aus, die durch Uiakriatallisation aua Methanol
gereinigt wird. Es wurden 9,2 g -865' der Theorie)
2~U'-Trifluormethylihenyl)~indan-1,3-dion vom Smp. 177 bis
184° C erhalten.
C16H9O2P3; ber.: C 66,21£ H 3,12Ji P 19,64?ί
gef.: G 66,1 i H 3,1 £ P 19,5 $
Patentansprüche
-CMM-JiMtJKr- ■—■iT -;ft|W-'*.t—■■
909831/1500
Claims (4)
1. ?.-· 4' -Trif Xuoraie thy !phenyl }-indan-1,3-dionverbindungen
el sr allgemeinen formel
R-P- \\ >· ^ V-CP, ίΐ)
j.ii dor R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hitroodex*
linverzweigte oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe
rait bis zu 6 E.olilenij1;of:fatomen bedeutet.
2. 2- {4- *· -Trif luorme thy !phenyl )-indan-1,3-dion.
3. Verfßhreii sur Herstellung der 2-t 4'-Trifluormethylphenyl}-indan-1,3-dionverbindungen
nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man entweder
Ca) ein Hithalid äer allgemeinen Formel
(II)
in der R die vorstehende Bedeutung hat„ mit p-Trifluormethy1-benzaldehyd
in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates und
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Neue Untertagen (Art. ? S l Abs. I Nr. I Sate S dM XiKtonlAe«^. V.
vorzugsweise in Gegenwart einer vmsserbindenden Verbindung
kondensiert, oder
fb) ein p.~Trifluorraethylb6naylidenphthalid der allgemeinen
Formel
(III)
in eier R die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Alknlimetall
alkoholat erhitst und das erhaltene Reaktionsprodukt mit verdünnter
wässriger Säure behandelt, oder {c} einen Ihthalsäuredierstsr der allgemeinen Formel
(IV)
in der R die vorstehende Bedeutung hat und R eine niedrigmolekulare
Alky!gruppe ist, mit einem p-Trifluormethylphenyl~
essigsäureester der allgemeinen Formel
O-C-CHg-^ /-
in der R eine niedrigmolekuläre Alkylgruppe ist, in Gegenwart
eines Alkalimetallalkoholates und in einem inerten wasserfreien organischen lösungsmittel kondensiert und das erhaltene Reaktio
produkt nach dem Abkühlen mit Wasser zersetzt, die organische Schicht mit Diethylether extrahiert und den Ätherextrakt mit
909831/ 1S00
1643287
vsroiinnfeer v/ässriger Säure behandelt.
4. Ars-ineiraittcl mit einem Gehalt en mincLeatens einer
2- {4' -Trif liiorras fchy Iplienyl)-indan» 1,3»dionverb 5,nd-ung
nach Anspruch 1 als Wirkstoff.
909831/1500 "bad ofusxal
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