DE2142385B2 - 1 - Adamarttyl-4- (3 "-nitrophenyl) -1,2,3,6-t<5trahydropyrimidin-2-on, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist l-Adamantyl-4-(3"-ni- 700 mg/kg beträgt.

trophenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin-2-on der For- Die erfindungsgemäße Verbindung ist daher auf

mel: Grund ihrer niedrigeren Toxizität als anerkannt gutes

Mittel therapeutisch fortschrittlich. Mit der erfin-

^J* \ _/ CH CH₂ 25 dungsgemäßen Verbindung wird auch ein weiterer

/ V _c S \ /~7\ Arzneiwirkstoff zur Verfügung gestellt, für den ein

\ ₌/ \ /N—τς^^/ Bedürfnis besteht, weil die erfindungsgemäße Ver-

NH C bindung sich in ihren» Wirkungsspektrum von bekannten Arzneimitteln unterscheidet und deshalb z. B.

O 30 speziellen Überempfindlichkeiten und individuellen

Unverträglichkeiten vorbeugen hilft.

Durch die Erfindung wird auch ein Verfahren zur Arzneimittel mit dem erfindungsgemäßen Wirkstoff

Herstellung von 1-Adamantyl-4-(3"-nitrophenyl)- werden vorzugsweise oral, rektal oder parenteral

l,2,3,6-tetrahydropyrimidin-2-on zur Verfügung ge- verabreicht.

stellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an 35 Das Arzneimittel liegt vorzugsweise in der Dosissich bekannter Weise Adamantylamino-m-nitropropio- einheitsform vor, die der gewünschten Verabreichungsphenon-hydrochlorid mit einem Cyanat umsetzt. art angepaßt ist. Beispielsweise kann die Dosiseinheit Schließlich ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung eine Tablette, Kapsel, Pille, ein Pulver, Päckchen, ein Arzneimittel, das aus l-Adamantyl~4-(3"-nitro- Körnchen, eine Waffel, ein Elixier, Zäpfchen oder eine phenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin-2-on und pharma- 40 gemessene Menge einer Suspension, Lösung, eines zeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen besteht. Syrups oder eine abgetrennte Mehrzahl der voran-Die erfindungsgemäße Verbindung hat wertvolle stehenden Formen sein. Der in der Beschreibung und biologische Eigenschaften. So zeigt diese Verbindung den Ansprüchen gewählte Ausdruck »Dosiseinheitsbei gewöhnlich verhältnismäßig niedriger Toxizität form» bedeutet physikalisch diskrete Einheiten, die ausgeprägte Wirkungen auf das Zentralnervensystem, 45 sich als einheitliche Dosen für Menschen und Tiere wenn man sie Mäusen und Ratten verabreicht. eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge Verbindungen mit solchen Wirkungen können für Wirkstoff enthält, die so berechnet ist, daß sie im therapeutische Anwendungen als potentielle psycho- Gemisch oder sonstwie zusammen mit einem pharmatrope Arzneimittel von Wert sein. Die Verbindung zeutischen Träger den gewünschten therapeutischen zeigt bei Verabreichung an die Maus mit hoher 50 Effekt erzielt; die Menge des Wirkstoffs ist dabei so, Dosierung (1000 mg/kg) eine das Zentralnervensystem daß eine oder mehrere Einheiten normalerweise für dämpfende Aktivität, während sie bei niedrigen eine einzige therapeutische Verabreichung erforderlich Dosierungen eine stimulierende Aktivität besitzt. So sind oder daß im Fall von trennbaren Einheiten, wie sind z. B. bei Dosierungswerten von 300, 100 und Tabletten mit Bruchkerbe, wenigstens ein Bruchstück, 30 mg/kg i. p. sämtliche Mäuse gegenüber äußeren 55 wie eine Hälfte oder ein Viertel, einer trennbaren Stimulierungen etwas überempfindlich und aggressiv. Einheit für eine einzige therapeutische Verabreichung Werden die Mäuse ungestört gelassen, dann scheinen erforderlich ist.

sie gedämpft bzw. deprimiert zu sein, und sie zeigen Gewöhnlich enthalten die erfindungsgemäßen Arz-

gelegentliche Zuckungsbewegungen des Abdomens. neimittel den Wirkstoff in einer Menge von wenigstens

Bei Dosierungswerten von 10, 3,0 und 1,0 mg/kg i. p. 60 0,5Gewichtsprozent,bezogen auf dasGesamtgewichtdes

sind eine mäßige bis starke ZNS-Stimulierung, eine Arzneimittels, und nicht mehr als 95 Gewichtsprozent.

Aggressivität, eine Vokalisierung und ein spontanes Zweckmäßig enthalten die Arzneimittel der Erfindung,

Hüpfen die dominanten klinischen Merkmale der wenn sie in Dosiseinheitsform vorliegen, 0,5 bis 100 mg,

Arzneimittelwirkung. Bei der Verabreichung per os in insbesondere 5 bis 50 mg, des Wirkstoffs der ange-

einem Dosierungsbereich von 100 bis 1,0 mg/kg der 65 gebenen Formel.

gleichen Art charakterisiert eine mäßige, aber allge- Beispiele für Träger, die in den erfindungsgemäßen

meine ZNS-Stimulierung, eine Rastlosigkeit, ein Arzneimitteln verwendet sein können, sind Lactose,

Hüpfen und eine Hyperempfindlichkeit gegenüber Dextrose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Weizen-,

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Mais- oder Kartoffelstärke, Akazin, Calciumphosphat, adamantanhydrochlorid, angesäuert mit einigen Tropflüssiges Paraffin, Kakaobutter, Theobroma-ÖI, Al- fen konzentrierter Salzsäure, wurde 2 Stunden unter ginate, Traganth, Gelatine, Syrup B. P., Methyl- Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RaumceUulose,Polyoxyäthylensorbitmonolaurat und Methyl- temperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Aceton und Propylhydroxybenzoate .Im Fall von Tabletten 5 verdünnt und das gewünschte kristalline/?-Adamantylkann ein Schmiermittel einverleibt werden, um ein πι-nitropropiophenon-hydrochlorid, das ausfiel, wurde Kleben der gepulverten Bestandteile in den Preß- durch Filtration gesammelt. Die Verbindung hatte formen oder am Stempel der Tablettiermaschine zu einen Schmelzpunkt von 182 bis 184°C
verhindern. Für diesen Zweck können beispielsweise
verwendet werden: Talk, Aluminium-, Magnesium- 10

oder Calciumstearate oder Polyäthylenglykole (Karbo- Teil B

wachse) von geeignetem Molekulargewicht. . , . ,,„ . . _n

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung ^f* "W -nitrophenyl)-

erfolgt in der Weise, daß man in an sich bekannter l,2,3,6-tetrah_ydropyrumdin-2-on

Weise Adamantylamino-m-nitropropiDphenon-hydro- 15 4,5 g des nach dem Verfahren des Teils A herge-

chlorid mit einem Cyanat, insbesondere einem Alkali- stellten /J-Adamantylamino-m-nitropropiophenon-hy-

metallcyanat, wie z. B. Kalium- oder Natriumcyanat, drochlorids wurden in 20 ml Essigsäure suspendiert,

umsetzt. Vorzugsweise führt man die Umsetzung und die Suspension wurde unter Rückfluß erhitzt, bis

mit dem Cyanat in ungefähren stöchiometrischen das Hydrochlorid in Lösung gegangen war. 1,5 g

Mengen und unter sauren Bedingungen durch. 20 Kaliumcyanat wurden hinzugegeben, und es fand,

Zweckmäßig führt man die Umsetzung in Gegenwart wie üblich, eine exotherme Reaktion statt. Nach dem

eines sauren Lösungsmittels durch, z. B. in einer Säure, Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 40 ml Wasser

wie Essigsäure oder Ameisensäure. Die Umsetzung hinzugegeben, und das ausgefallene 1-Adamantyl-

führt man gewöhnlich unter verhältnismäßig milden 4-(3"-nitrophenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin-2-on

Bedingungen bei einer Temperatur zwischen Raum- 25 wurde durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag

temperatur und 100⁰C, insbesondere zwischen 40 und wurde mit heißem Methanol extrahiert und die

70⁰C, durch. unlösliche Fraktion aus Ν,Ν-Dimethylformamid um-

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung kristallisiert, wobei man 0,5 g des gewünschten

wird in dem Beispiel erläutert. Alle Schmelzpunkte l-Adamantyl-4-(3"-nitrophenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-

wurden nach der folgenden Kapillarrohrmethode 30 pyrimidin-2-ons mit einem Schmelzpunkt von 225

bestimmt. bis 227°C erhielt. Die Analyse dieses Produktes

Beispiel brachte folgende Ergebnisse:

^{Tdl A} C₂₀H₂₃N₃O₃:

/i-Adamantylamino-m-propiophenon-hydrochlond ₃₅ , , „ ,„,„..,

Ein Gemisch aus 4,5 g m Nitroacetophenon, 4,5 ml ^Berechn* · · · · ^{c 67}·⁹⁷' ^{H 6}·⁵⁶' ^{N Π}'⁸⁹%^:

37°/_oigem wäßrigem Formaldehyd und 5 g 1-Amino- gefunden C 67,42, H 6,62, N 12,00%.

Claims (3)

ι ο 2 ^ äußeren Stimulierungen die Arzneimittelwirkung, wo- Patentansprüche: bei zwischen den einzelnen Dosierungswerten nur geringe Unterschiede vorliegen,

1. l-Adamantyl-4-(3"-iitrophenyl)-l,2,3,6-tetra- Die Verbindung hat daher ein pharmakologisches hydropyrimidin-2-on. ₅ Profil, das Ähnlichkeiten mit sowohl gewissen auf

2. Verfahren zur Herstellung von 1-Adamantyl- das Zentralnervensystem depressiv wirkenden Sub-4-(3" - nitrophenyl) -1,2,3,6 - tetrahydropyrimidin- stanzen als auch mit gewissen das Zentralnervensystem 2-on, dadurch gekennzeichnet, daß man in stimulierenden Substanzen zeigt Die erfindungsgemäße an sich bekannter Weise Adamantylamino- Verbindung besitzt daher eine Doppelaktivität, die m-nitropropiophenon-hydrochlorid mit einem Cy- ₁₀ bei bekannten Verbindungen dieser Art bislang noch anat umsetzt, nicht beobachtet wurde. Somit scheint der Aktivität

3. Arzneimittel, bestehend aus 1-Adamantyl- der erfindungsgemäßen Verbindung ein andere Wir-4 - (3" - nitrophenyl) -1,2,3,6 - tetrahydropyrimidin- kungsmechanismus als bei bekannten Psychopharmaka 2-on und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und zugrunde zu liegen.

Trägerstoffen. _l5 Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindung ist ihre relativ geringe Toxizität im Vergleich

zu bekannten Mitteln ähnlicher Wirkungsrichtung.

So hat die erfindungsgemäße Verbindung einen Wert für die LD₅₀ (Maus, i. p.) von mehr ah 1000 mg/ 2o kg, während der entsprechende Wert bei Meprobamat