DE2141451A1 - Verfahren zur Herstellung anti bakterieller Mittel - Google Patents
Verfahren zur Herstellung anti bakterieller MittelInfo
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Description
PROF. DR. DR. J. REITSTOTTER
DR.-ING. WOLFRAM BÜ.NTE
DR. KARL GEORG LÖSCH
BRISTOL MERS COMPMY
545, Park Avenue, Hew York» H0-Y0 10022
545, Park Avenue, Hew York» H0-Y0 10022
9 den 18 ο August 1971 i
Verfahren zur Herstellung an tibakterieller Mittel'
0 !
Die vorliegend© Erfindung betrifft di© Herstellung kristalliner '
Formen von Mono-, Di-^1 ^b3 -mia fetralifd^oeliloFidsalgtn
Kanamycin und therapautison© Mitt©lp &i® dies® ©nthalt
2098U/1681. _
mzm jwmm owqinal inspected
M/11663
Die vorliegende Erfindung betrifft somit eine antibiotische
Substanz und Verfahren zu deren Herstellung.
Kanamycin ist ein durch Fermentation gewonnenes Antibiotikum,
das bei der Behandlung von Infektionskrankheiten-von anerkanntem
Nutzen ist. ·'
Klinisch und experimentell wurde aufgezeigt,, daß Kanamycin ·
ein wertvolles und wirksames Antibiotikum zu Behandlung von Infektionen, die durch grampositive, graninegative und Mycobakterien
verursacht werden, ist. Kanamycin ist ein hervorragendes therapeutisches Mittel zur Behandlung von Gonorrhoe.
Es wurde festgestellt, daß sogar hartnäckige Fälle auf eine einmalige intramuskuläre Behandlung mit 2 Gramm Kanamycin ansprechen.
Die einzige Form von Kanamycin die zurZeit zur therapeutischen Verv/endung im Handel ist, sind die Sulfatsalze,
die leider begrenzt wasserlöslich sind. Die Löslichkeitsund Viskositätseigenschaften dieser Salze machen es notwendig,
daß die wirksame Dosis in einem relativ großen Volumen verabreicht wird, das dem Patienten erhebliche Unannehmlichkeiten
verursacht, wenn es an einer Stelle verabreicht wird. Das Alternativvorgehen," wonach an mehreren Stellen verabreicht
wird, ist medizinisch ungünstig und nicht ohne jegliche Unannehmlichkeiten, da sogar dann das Volumen des Medikaments be
trächtlich ist und die Viskosität der Lösung die Verabreichung durch Spritze und die Verteilung im Gewebe schwierig macht.
Entsprechend besteht ein wesentliches Bedürfnis für die Entwicklung
einer neuen und löslicheren Form von Kanamycin, die die Formulierung von therapeutisch wirksamen Dosen ohne
die bisherigen Löslicnkeits- und Viskositätsprobleme erlaubt.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, Kanamycinsalze zu schaffen, die bessere Löslichkaits- und Viskositäts-
•2 Oaf ft 7 1681
M/11663 · .
eigenschaften haben. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung
ist es, ein Kanamycinsalz zu schaffen, mit dem Formulierungen mit verschiedenen pH-Werten geschaffen werden können, ohne daß
man zur Einstellung des pH-Wertes getrennt Säure zugeben muß. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren
zur Herstellung von kristallinen Kanamycinhydrochloridsalzen,
die 1 bis 4 Mol Chlorwasserstoffsäure pro Mol Kanamycinbase
enthalten, zu schaffen. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, therapeutische Formulierungen ,
von Kanamycin zu schaffen, die verbesserte Viskosi^ätseigenschaften
haben. . '
Es wurde nun gefunden, daß durch Verwendung von kristallinem Kanamycinhydrochlorid neue Formulierungen von Kanamycin '■
hergestellt werden können und daß diese Formulierungen bessere Löslichkeits- und Viskositätseigenschaften aufweisen,
die sie höchst wünschenswert und nützlich, insbesondere bei der subkutanen und parenteralen Verabreichung, zur Behandlung
von Infektionskrankheiten"machen.' Beispielsweise kann das
therapeutische Äquivalent einer 2 Gramm-Dosis Kanamycin-Base, die, wenn sie als das Sulfat verabreicht wird, etwa 6 ml
Wasser benötigt, als das Tetrahydrochlorid in einem Volumen von etwa 4 ml verabreicht werden, wodurch man eine Volumensverminderung von etwa einem Drittel erreicht.
Das Ausgangs-Antibiotikum Kanamycin ist in der USA-Patentschrift 2 931 798 beschrieben. Dieses Patent beschreibt die
Herstellung Bowohl der A- als auch der B-Formen von Kanamycin durch Fermentation.
Es wurde nun gefunden» daß Kanamycin in Form eines kristallinen
Hydrochloridsalzes hergestellt und." gewonnen werden kann, das
einen selektiven Neutralisationsgrad hat. Dlö kristallinen
Formen der Kanamycinhydrochloridealze eind^ dadurch gekenn- ·
209814/1681
214.145]
M/11663 . ·
zeichnet, daß sie bessere physikalische und chemische Eigenschaften, wie Löslichkeit und Reinheit besitzen,
und deshalb zur- Verwendung in der Medizin besonders geeignet sind.
Die verschiedenen Hydrochloridsalze von Kanamycin werden aus .einer Lösung von' Kanamycin-Base hergestellt.
Diese Lösung muß keine reine Lösung sein, sondern kann eine
1 I
Aufschlämmung sein, in welcher die flüssige Phase etwas gelöstes Kanamycin enthält. Der pH der Kanamycin enthaltenden
Lösung wird dann mit Chlorwasserstoffsäure auf den natürlichen pH 4er speziellen Art eingestellt, die ausgefällt werden
soll. , · ι
Kanamycinhydrochloridkann als Mono-* Di-, Tri- oder Tetrahydrochloridsalz
durch Aufschlämmen von Kanamycinbase in Wasser und Zugeben von Chlorwasserstoffsäure bis zu einem
pH-Wert, der der sukzessiven Neutralisierung der Aminogruppen der Kanamycinbase entspricht, hergestellt werden. Bringt man
den pH der Mischung auf etwa 4, so erhält man eine vollständige Neutralisierung der Amin gruppen. Das Trihydröchlorid
wird bei einem pH von etwa 6,4 bis 6,5 «hergestellt, während die Di- und Monohydrochloridsalze bei pH 7,2 bis 7,4
bzw. 8,1 bis 8,3 gebildet werden. Demgemäß werden die entsprechenden Hydrochloride durch Einstellen des pH7Wertes
der Lösung auf den natürlichen pH-Wert der gewünschten Art und dann durch Ausfällen des gewünschten Salzes gebildet.
Das kristalline'Produkt, das in dem wässrigen Medium, in dem
es gebildet wird, löslich ist, kann .durch Ausfällen und Kristallisieren nach üblichen Verfahren gewonnen werden.
Mit Wasser mischbare Lösungsmittel können zu der Lösung gegeben werden, um einen Zustand zu erreichen, der der Übersättigung
nahe kommt. Jedes mit Wasser mischbare Lösungsmittel,
2098 H/16ST
2HH51
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in dem Kanamycinhydrochlorid relativ unlöslich ists kann
verwendet werden. Zu solchen Lösungsmitteln gehören ZoB. Methane^,
Äthanol, Aceton, Dimethylformamid, n-Butanol, Isopropanol,
und dergleichen, einschließlich Mischungen dieser Lösungsmittel.
Das Lösungsmittel wird bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur
bis zu dem Kochpunkt des Lösungsmittels 9 vorzugsweise
bis zu etwa 6O0C, langsam zu der wässrigen Lösung gegeben. Abhängig von den Temperaturbedingungen, der Wahl
des Lösungsmittels, der Geschwindigkeit der Zugabe und dergleichen bildet sich der Miederschlag als kristallines
Material oder als ein ölähnlicher halbfester Stpff, der
spontan in die kristalline Form übergeht, xirenn er mit dem
überstehenden Lösungsmittel in Kontakt gelassen wird. Es wurde gefunden da leicht erhöhte Temperaturen die Kristallbildung erleichtern. Die Temperaturj bei der die Salze gebildet
werden können, kann von etwa 20°C'bis etwa 60 0C reichen,
je nach der Wahl des Lösungsmittels, und vorzugsweise
von 200C bis etwa 500C.
Die Kristallbildung kann erleichtertwerden, wenn, man zu der
Lösung bevor die Ausfällung beginnt Impfkristalle des gewünschten Hydrochloridsalzes gibt.
Beim Ausfällen des Hydrochlorids wird das zum Ausfällen verwendete
Lösungsmittel in einer ausreichenden Menge zugegeben, um im wesentlichen eine vollständige Gewinnung der vorhandenen
Kanamycinbase zu erhalten«. Geeignete Wasser/Lösungsmittel Verhältnisse sind nicht in engen Grenzen kritisch, vorausgesetzt,
daß die Löslichkeit des Salzes in der Lösungsmittelmischung übrrschritten wird. Es wurde gefundens daß Kanamycinhydrochlorid
wirksam aus einer Wasser-Isopropanol-Mischung ausgefällt werden kann, in der das Verhältnis von Wasser zu
Alkohol etwa 1 ί 10 ist, und aus einem Lösungsmittel, das
601 ;
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Wasser, Methanol und Äthanol enthält, worin das Verhältnis Wasser zu Alkohol etwa 1, : 16 ist, und das Verhältnis
Methanol zu Äthanol etwa 1 : 1 beträgt.
Die besseren Löslichkeits- und Viskositätseigenschaften von
Kanamycinhydrochlorid werden durch Vergleichen von Fließgeschwindigkeit und Verabreichb'arkeit durch Spritze von
verschiedenen Formulierungen veranschaulicht. Es werden drei Kanamycinlösungen formulierti um eine Standarddosis ·
von etwa 525 mg pro ml Kanamycinbasenaktivität bei pH 4,0
zu schaffen. Die erste wird durch Aufschlämmen von Kanamycinsulfat
in Wasser und Einstellen des pH mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,0 hergestellt. Die zweite wird
durch einfaches Auflösen von ifcanamycintetrahydrochloridkristallen·
in Wasser hergestellt-.' Der natürliche pH-Wert der sich ergebenden Lösung ist 4,0. Die dritte wird durch
Aufschlämmen von Kanamycinsulfat in Wasser und Einstellen des pH mit Schwefelsäure auf 4,0 hergestellt. Die Viskosität
wird bestimmt durch Messen der Fließzeit von der 0 zu der 4 ml Marke einer 5 ml Pipette. Die Ve.rabreichbarkeit durch
Spritze wird durch Füllen einer Subkutan - Spritze durch eine 5,588 u (22-gauge) Nadel bestimmt. Die Ergebnisse
sind in der untenstehenden Tabelle"I aufgezeigt/
Viskosität (Fließzeit) . Verabreichbarkeit durch Spritze
(1) 6 sek., 6 sek., 6,5 sek. Schwierig die Spritze zu füllen
(2) 4,5 sek., 4,5 sek., 5,0 sek. fließt leicht
(3) 25 sek., 27 sek., 25,0 sek·. fließt nicht, zu viskos
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Nur die zweite Lösung hat eine Viskosität, die niedrig genug
ist, daß sie zur Injektion bei dem gewünschten Wirksamkeitsgrad verwendet werden kann. Versuche zur Bildung ähnlicher Salze
mit Phosphorsäure, Essigsäure und Zitronensäure ergeben negative Ergebnisse aufgrund von ""'niederer'Löslichkeit und/oder
hoher Viskosität.
Die kristallinen Kanamycinsalze sind in Wasser leicht löslich
und ergeben in Wasser 'gelöst Lösungen, d^e einen für den
speziellen gelösten Stoff chrakteristisehen pH-Wert haben«
Wenn' beispielsweise das Tetrahydrochloridsalz bei Verwendungskonzentration, das heißt etwa 500 mg Aktivität»pro ml Lösung5
in Wasser gelöst ist, liegt'derjsH bei etwa 4 bis hs20 Es
wurde gefunden, daß der pH-Wert nicht stark variiert9 ^fenn
die Konzentration im Bereich von etwa 100 bis etwa 500 mg Aktivität pro ml Lösung liegt.
Entsprechend ergeben die Tri- 9 'Di- und Monohydrochloridsalze
Lösungen mit einem pH von etwa 6S6, 793 bzw« 8,3»
Der Einfachheit halber wird nachstehend eine Lösung mit einer Aktivität von etwa 500 mg Kanamycinbasenaktivität pro ml
als Standardlösung bezeichnet.
Die Tetrahydrochloridkristalle werden durch verschiedene Techniken identifiziert, einschließlich Röntgenstrahlen-"
analyse» und das nachstehende Pulverbeugungsmuster wird
unter Verwendung von C+"1* Strahlung-mit einem Wickelfilter
in einer General Electric Pulverbeugungskamera erhalten,
wobei die Pulverprofoe .in einer O9S am Kapillare enthalten
16 1-
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1/1 . | ||
Linienabstände und relative Intensitäten von Röntgenstrahlen- | 0,30 | |
beugungsmustern bzw. -Diagrammen für Kanamycintetrahydrochlorid | 0,30 | |
Gitterebenenabstand | " 0,90 | |
d Ä | 0,50 ν | |
' 10,0 | 0,30 | |
8,2 | t0,50 | |
7,3 | 0,50 | |
6,75 | 0,25 | |
6,40 | 0,30 | |
5,85 | '0,40 , | |
5,5 | '0,70 | |
5,3 | 0,50 | |
5,0 | 1,00 | |
4,75 | 0,20 | |
4,25 | 0,40 | |
4,0 | 0,40 Band | |
3,75 | 0,30 | |
3,60 | 0,25 | |
3,50 | 0,10 | |
3,2 | 0,30 | |
3,0 | 0,10 | |
2,77 | • 0,10 | |
" 2,70 | 0,30 | |
2,63 | 0,30 ' | |
2,55 | 0,20 Band | |
2,48 | 0,20 Band | |
2,43 | 0,10 Band | |
2,38 | 0,30 , ' | |
2'3, | 0,20 | |
2,24 | 0,20 | |
2,1 | 0,10 | |
2,03 | 0,10 Band | |
1,89 | 0,10 | |
1,87 | 0,10 | |
1,82 | 0,10 | |
1,77 | • '0,10 | |
1,70 | 0,10 | |
1,68 | 0,10 | |
1,64 | ο,ιο· | |
1,61 | ||
1,57 | ||
1,54 | ||
1,52 | ||
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214H51
Μ/11663
Die nachstehende Tabelle zeigt ι charakteristische
physikalische; Eigenschaften von Kanamycintetrahydrochlorid, das erfindungsgemäß' hergestellt ist.
Probe pH bei 250C Schmelzpunkt .Löslichkeit in Farbe
20 mg/ml (Zers.) .· H2O bei 250C
1 4,1 2150C 2 mg/ml cremeweiß
2 4,0 2150C 2 mg/ml cremeweiß
3 4,0 2150C 2 mg/ml cremeweiß
4 4,0 2150C' 2 mg/ml ' cremeweiß
Wirksamkeitstest von Kanamycintetrahydrochlorid Probe Schätzung Testergebnis
1 730 mig/mg 72-5 mig/mg
2 730 mig/mg " 725 mig/mg
3 730 mig/mg 730 mig/mg
4 730 mig/mg 735 mig/?mg
Für diese Kanamycintetrahydrochloridproben sind stäbchenförmige
Kristalle mit einer optischen Rotation von
25
α] = 108,3° und ein theoretisches.Molekulargewicht von
α] = 108,3° und ein theoretisches.Molekulargewicht von
626,5 charakteristisch.
Es wurde gefunden, daß Kanamycintetrahydrochlorid eine Toxicität hat (LD^0 bei Mäusen), die der Toxicität von
Kanamycinsulfat vergleichbar ist.
■ - 9 - . . . _ . -fP 9 o"i 4 /16 8"i ;
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Beispiel 1 - < ■ ......
Kristallines Kanamycintetrahydrochlorid wird durch Lösen von 200 g Kanamycinbase in einer Mischung von 130 ml
konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 100 ml Wasser hergestellt. Zu der sich ergebenden Lösung gibt man etwa
15 g Aktivkohle, und die Mischung wird bei 37°C etwa 30 Minuten lang leicht gerührt.'Dann gibt man zu der *
Mischung 330 ml Methanol und entfernt die Aktivkohle durch Abfiltrieren. Die sich ergebende klare Lösung wird auf
etwa 50 C erhitzt und man gibt 330 ml Isopropanol zu der
»
Lösung. Man läßt die Lösung langsam unter periodischem
Rühren abkühlen, bis die Kristallisation vollständig ist. Der kristalline Niederschlag wird' durch Abfiltrieren entfernt
und bei 400C im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute
beträgt 230 g (93,3 % der Theorie) kristallines Material, das eine Lösung mit einem pH von 4,2 ergibt, wenn es in einer
Konzentration, die ausreicht, etwa 500 mg Kanamycinbasenaktivität pro ml Lösung, das heißt, eine Standardlösung,
zu ergeben, in Wasser gelöst wird.
Kristallines KanamycindihydrοChlorid wird durch Lösen von
30 g Kanamycinbase in 20 ml Wasser hergestellt. Zu«der sich
ergebenden Lösung gibt man langsam und unter Rühren 9,76 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure. Man gibt 50 ml Methanol
zu der Lösung, die dann filtriert wird. Die filtrierte Lösung wird auf 500C erhitzt. Man erhitzt 50 ml Isopropanol auf 5Q0C
und gibt sie langsam unter Rühren zu der filtrierten Lösung. Es wird 10 Minuten weitergerührt. Die sich ergebende Lösung
wird zwei Stunden in einen Eis raum gegeben, wonach die Kristallisation nahezu vollständig ist. Nachdem man es über Nach
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bei etwa 40C gehalten hat, wird das kristalline Produkt durch
Abfiltrieren entfernt und bei 400C im Vakuum getrocknet.
Dieses Material ergibt eine Lösung mit einem pH 7,3, wenn es in einer Konzentration, die ausreicht, eine Standardlösung
zu schaffen, in Wasser gelöst wird. Chloridanalyse ergibt 11,89 % bis 12,07 % (Theorie 12,6 %).
■· ■ ι
Beispiel 3 v '
Kanamycintrihydrochlorid wird durch Aufschlämmen von etwa 30 g Kanamycinbase in 15 ml Wasser und langsames Zugeben
von etwa 14,65 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure dazu
hergestellt. Nachdem das ganze Kanamycin gelöst ist, werden 50 ml Methanol zu der Lösung gegeben und die Lösung wird
filtriertj um etwaige Verunreinigungen zu entfernen. Nach dem
Filtrieren beginnt das Kanamycinhydrochlorid Kristalle zu bilden. Die Kristalle werden abgetrennt, mit etwa 30 ml Methanol
gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 31,2 g stabähnlicher Kristalle. Wenn sie in einer Standardlösungskonzentration
in Wasser gelöst werden, ergeben die Kristalle einen pH-Wert von 6,6. Die Analyse der^Kristalle
ergibt 9,12 % Stickstoff und 15*45 % Chlorid. Theoretische Werte
für Stickstoff und Chlorid bei Kanamycintrihydrochlorid (als Monohydrat) sind 9,20 % und 17,49 %,
Man erhält das Kanamycinmonohydrochloridsalz durch Aufschlämmen
von etwa 30 g Kanamycinbase in 30 ml Wasser und Zugeben von 4,88 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure dazu, wobei man
die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen 200C und 300C
hält. Zu der sich ergebenden Lösung v/erden dann etwa 50 ml Methanol gegeben« Die Mischung wird 5 Minuten gerührt und
dann filtriert.
-■ 11 -
• 2 0 9 8 η 7TiTT ~""":
M/11663
Man gibt eine Mischung von 50 ml Methylenchlorid und 80 ml Isopropanol zu der filtrierten Lösung, und die sich ergebende
Mischung wird auf einem Dampfbad unter Rühren auf eine Temperatur von etwa 6O0C erhitzt, wobei an diesem Punkt die
Kristallisation beginnt. Die Mischung wird von der Wärmequelle entfernt und man läßt sie abkühlen und kristallisieren.
Man erhitzt die Lösung erneut auf 50 0C bis 60 0C und
gibt langsam 20 ml Isopropanol zu. Die Lösung wird vdann bei
Raumtemperatur etwa 15 Stunden stehen gelassen. Dann wird sie filtriert, und die Kristalle werden mit Methanol gewaschen
und ,im Vakuum getrocknet, wobei sich 24,8 g eines Produkts
aus kleinen nadelähnlichen Kristallen ergeben.»Ein Biotest ergibt, daß das Produkt eine Wirksamkeit von 890 γ/mg hat.
In Wasser gelöst ergibt das kristalline Produkt einen pH von 8,3·
Chemische Analyse des Produkts ergibt 10,74 % Stickstoff und
7,20 % Chlorid verglichen mit den theoretischen Werten von 10,65 % und 6
Kanamycintetrahydrochlorid wird auch durch Aufschlämmen von
Kanamycinbase in Wasser und Einstellen des pH-Wertes der Aufschlemmung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 4,0
hergestellt. 2 ml aliquote Teile der sich ergebenden Lösung werden entnommen* und in eine Reihe von Reagenzgläsern gegeben.
Man verwendet mit Wasser mischbare Lösungsmittel um ein Endvolumen von 12 ml bis 14 ml zu ergeben. Kanamycintetrahydrochloridkristalle
werden mit den folgenden Lösungsmitteln gebildet: Äthanol, Aceton, Dimethylformamid, n-Butanol
und Isopropanol. IR-Analyse der Kristalle ergibt, daß sie in
Einklang mit dem gewünschten Produkt stehen.
- 12 2 0 98 1 Λ / 1
2HU51
■M/11663 ^
Man stellt eine* therapeutisches Mittel durch Mischen von
70 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure mit 30 ml Wasser her. Die sich ergebende Mischung wird auf etwa 25°C gekühlt
und mit 0,20 g wasserfreier Zitronensäure, 0,1^5 g
p-Hydroxybenzoesäuremethvlester und 0,015 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester
mischt. Die Temperatur der Lösung wird zwischen 200C und 3O0C gehalten während man Kanamyoinbase
zugibt. Wenn etwa 90 g Kanamycinbase zugegeben sind, gibt man 0,99 g Natriummetabisulfit und dann den Rest von insgesamt
115 ,g Kanamycinbase zu. Der pH der sich ergebenden Lösung wird auf 4,5 eingestellt und, das Volumen; wird auf 200 ml
aufgefüllt. Die Lösung wird'dann filtriert und in 4 ml Portionen verpackt.
Die verwendete Menge an Kanamycinbase enthält einen Überschuß^
von etwa 5 %, basierend auf einer Aktivität von 910 γ/mg.
Man stellt ein therapeutisches Mittel durch Lösen von 0,102 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester, 0,0113 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester,
0,15 g wasserfreier Zitronensäure und 1,5 g XyIocainhydrochlorid in 55 ml Wasser her. Zu der sich ergebenden
Lösung gibt man 0,75 g Natriumnetabisulfit und 108 g
kristallines Kanamycintetrahydröchlorid. Der pH der Lösung
wird mit 1 η Natriumhydroxyd auf 4,5 eingeteilt und das
Volumen wird mit entionisiertem Wasser auf 150 ml aufgefüllt.
- 13 -
2098U/1681
Claims (5)
- 2UH51Μ/11663Patentansprüchel.\ Verfahren zur Herstellung von kristallinen Kanamycin-""nydrochloridsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Kanamycin in Wasser löst, Chlorwasserstoffsäure zu der Lösung gibt, um den pH der Lösung auf den natürlichen pH des gewählten Hydrochloridsalzes einzustellen, das gewählte Salz ausfällt und ' gewinnt.
- 2. · Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das gewählte Salz dadurch, ausgefällt wird, daß man zu der eingestellten Lösung bei einer1 Temperatur zwischen 200C und 500C eine mit Wasser mischbare Flüssigkeit gibt, in der das gewählte Salz unlöslich ist.
- 3· Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das gewählte Hydrochloridsalz dadurch ausgefällt wird, daß man zu der Lösung ein ausfällendes Lösungsmittel, ausgewählt unter Methanol^ Äthanol, Aceton, Dimethylformamid, n-Butanol, Isopropanol und Mischungen davon, gibt.
- 4. Kristalline Kanamycinhydrochloridsälze
- 5. Kristallines Kanamyciritetrahydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, daß es in Wasser eine Löslichkeit von etwa 2 g pro ml und das folgende Röntgenstrahlenbeugungsmuster besitzt:- 14 -car:'.>.ü x;4i ^'7zä*¥f 2 01ΠΠΤΤΤΕΠΓΤ2UU51M/11663GitterebenenabstanddlRelative Intensitäten1/1 "10,o 8,2 7,3 6,75 6,40 5,85 5,5 5,3 5,04,754,254,03,753,603,503,23,02,772,702,632,552,482,432,382,32,242,12,031,891,871,821,77 1,70 1,68 1,64 1,61 1,57 1,54 1,52 0,30 ,0*30,0,900,500,300,500,50 ,0,25 '0,300,400,70 ,0,50 . 1,00 ·0,200,400,40 Band0,300,250,100,300,100,100,300,300,20 Band0,20 Band0,10 Band0,300,200,200,10 »0,10 Band0,100,100,100,100,100,100,10- 15 -2 0 98 TT ΓΠΠΤ~ ORIGINAL INSPECTED
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